缓控释制剂的开发共75页文档
口服缓控释制剂研发概述
口服固体缓控释制剂的开发概述缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。
对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。
据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。
其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。
目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。
我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。
一、基本概念及特点中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。
而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。
因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。
另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。
缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。
《缓控释制剂》课件
药物浓度是指药物在体内某一时刻的 含量。
药物浓度的变化趋势又会影响药物的 疗效和安全性，因此，合理控制药物 的释放速率是缓控释制剂设计的重要 环节。
药物在体内的分布与代谢
01
药物在体内的分布是指药物进入体内后在不同组织器官中的分布情况 。
通过缓控释制剂，实现药物的稳定释 放，提高精神疾病的治疗效果。
05 缓控释制剂的研 发与展望
缓控释制剂的研发进展
1 2 3
缓控释制剂的研发历程
从早期的药物缓释技术到现代的智能药物传递系 统，缓控释制剂的研发经历了漫长的发展过程。
关键技术突破
在制备工艺、材料科学、药物释放机制等方面取 得了一系列突破，为缓控释制剂的进一步发展奠 定了基础。
包衣技术简单易行，适用于不同形状的药物颗粒，但包衣层厚度和均匀性对药物释 放性能影响较大。
骨架技术
骨架技术是通过将药物与高分 子材料混合，制成骨架片剂， 以达到控制药物释放的目的。
骨架片剂中药物均匀分散在骨 架材料中，药物释放速度受骨 架材料的性质和片剂的物理性 能影响。
常用的骨架材料包括蜡类、脂 肪类、纤维素衍生物等，可根 据药物性质和释药要求选择合 适的骨架材料。
01
02
03
高血压治疗
缓控释制剂能够平稳控制 血压，减少血压波动对心 血管的损害。
心绞痛治疗
通过持续释放药物，改善 心肌缺血，缓解心绞痛症 状。
心力衰竭治疗
优化药物释放，改善心功 能，延缓心力衰竭进展。
肿瘤治疗
化疗药物缓释
缓控释制剂能够降低化疗药物的毒副作用，提高肿瘤局部药 物浓度。
生物反应调节剂的缓释
缓控释制剂(已打印,药剂学)
蜡质骨架片
不溶性骨架片 骨架型小丸等
膜控小片
膜控小丸等
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四、国内外发展
1. 蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：50年代→60年代→ 70年代→ 80年代
3. 我国：80年代→90年代
国内部分上市品种： 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）
蜡质类骨架小丸
不溶性骨架小丸
离心-流化制丸法
喷雾冻凝法 喷雾干燥法 液中制丸法
CPU
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二、膜控型缓控释制剂
一般工艺：普通片、小片、小丸制备→包衣 （微孔、肠溶、半透膜等） 影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、 强度等。
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）
膜控释小片和小丸→灌胶囊 肠溶膜控释片
止治疗；
基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病 状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药 方案； 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题 （特别是膜控型）
CPU
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三、分类
亲水凝胶骨架片 骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 其它：渗透泵控释制剂 植入型缓、控释制剂 微孔包衣片 肠溶膜控释片
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（二）扩散原理
透膜扩散——膜材料控制型 膜孔扩散——多孔膜控制型
骨架材料扩散——孔道控制
CPU
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1. 结构
EC
Fick’s第一定律
缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)
一、基本概念
缓释制剂的概念 定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素 制成乳剂 制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 生物溶蚀型骨架系统 化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用 树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－ 树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。 一般 一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二） 缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片 释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片 释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散
缓控释制剂的开发课件
要点三
竞争格局
目前缓控释制剂市场主要由国际知名 制药企业占据，但随着国内制药企业 的不断发展壮大，国内企业在此领域 的竞争力也在逐步提升。未来，市场 竞争将更加激烈，国内企业需要加强 技术创新和产品研发。
政策法规与标准规范
01
政策支持
02
法规要求
政府对制药行业的支持力度不断加大 ，未来政策将更加注重创新和规范化 发展。制药企业需关注政策动向，加 强与政府部门的沟通合作，争取政策 支持。
微囊与微球制备技术
囊壁材料
选择适当的囊壁材料，如明胶、聚乳酸等。
制备方法
采用乳化法、喷雾干燥法等方法制备微囊与微球。
药物包裹与释放控制
通过调节囊壁厚度、孔径等参数控制药物释放速度。
04 缓控释制剂的质量评价
释放度试验
释放度试验是评价缓控释制剂质量的 重要手段，通过模拟药物在体内的释 放行为，对制剂的释放特性进行评估 。
市场前景与趋势分析
要点一
市场需求
随着人们对药物治疗的需求不断增加 ，缓控释制剂的市场需求也在不断增 长。未来，随着人口老龄化和慢性疾 病的增加，缓控释制剂的市场需求还 将继续扩大。
要点二
技术创新
随着材料科学、药物释放技术等领域 的不断发展，缓控释制剂的技术创新 也在不断涌现。未来，新技术和新材 料的出现将为缓控释制剂的发展带来 更多机遇和挑战。
03 缓控释制剂的制备技术
包衣技术
包衣材料
选择适当的包衣材料，如不同聚合度的丙烯酸树脂、乙基纤维素 等，以满足缓控释制剂的释放要求。
包衣厚度与均匀性
控制包衣厚度和均匀性，以调节药物释放速度。
包衣工艺
采用流化床、喷雾干燥等工艺进行包衣，确保包衣过程药物不损 失。
缓控释制剂 ppt课件
Diagram
含量测定
体内外试验相关性
ห้องสมุดไป่ตู้
体外溶出度测定
人体生物利用度
血药浓度测定
含量测定：
❖取胶囊内容物研细，精密称取适量置50ml 量瓶中，加甲醇35ml,微温使IM溶解，冷却， 加甲醇至刻度，滤过，精密量取续滤液5ml 置100ml量瓶中，加甲醇-pH7.2磷酸盐缓 冲液（1：1）稀释定容，在320±2nm波 长处测定吸光度，按IM的吸光系数为193计 算，即得。
缓、控释胶囊
剂型发展的四个阶段：
第一代：普通制剂 第二代：缓释制剂 第三代：控释制剂 第四代：基于体内反馈情报靶向与细
胞水平的给药系统
缓释制剂（sustainedrelease preparation):系指 用药后能在机体内缓慢释 放药物，使药物在较长时 间内维持有效血药浓度的 制剂。
控释制剂（controlledrelease preparation):系指 药物按预先设定好的程序缓
血清中提取的IM及内标物的色谱图如下
❖2、标准曲线：取空白人血清1ml，共6份， 分别加入相当于IM0.1,0.5,1,2,3,5μg的 标准液，各加入内标液1μg，加pH柠檬酸缓 冲液1ml，混匀后，加乙醚8ml，漩涡混匀 提取5min。离心，分取乙醚层，置45℃水 浴将乙醚挥干，残渣用无水乙醇200μl测定。
慢地恒速活接近恒速释放的 制剂。
优点：
1：对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少服药 次数，大大提高病人的顺应性；
2：是血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药 物的毒副作用；
3：可发挥药物的最佳治疗效果，减少用药的总剂量 ，故可用最小剂量达到最大药效
缓释控释制剂课件
案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
总结词
采用高分子材料作为药物载体
详细描述
骨架型缓释控释制剂通常采用高分子材料作为药物载体，如纤维素衍生物、聚乙烯醇等。这些高分子 材料具有较好的生物相容性和可降解性，能够保证药物在体内缓慢释放，同时减少副作用和药物相互 作用的风险。
案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
渗透泵型缓释控释制剂的优点是药物释放速度稳定，受外 界环境影响较小，但制备工艺较为复杂，需要精确控制各 组分的比例和粒径。
生物降解型缓释控释制剂的制备工艺
生物降解型缓释控释制剂是指能够在 体内降解的高分子材料作为药物的载 体，通过材料的降解控制药物的释放 速度。
制备方法包括溶液法、乳化法和喷雾 干燥法等，其中溶液法是将药物与高 分子材料溶解在有机溶剂中，然后进 行干燥；乳化法是将药物与高分子材 料混合后进行乳化，形成稳定的乳剂 ；喷雾干燥法则是将药物与高分子材 料的溶液或悬浮液喷洒在热空气中， 进行干燥。
总结词
制备工艺简单，易于工业化生产
详细描述
骨架型缓释控释制剂的制备工艺相对简单，通常采用湿法制粒或直接压片的方式制备。 这些工艺在制药工业中已经非常成熟，易于实现工业化生产，从而降低生产成本，提高
药品的可及性。
案例二：某膜控型缓释控释制剂的应用与评价
总结词
通过控制药物的释放速率实现长效作用
详细描述
03
膜控型缓释控释制剂的优点是控制药 物释放效果较好，但制备工艺较为复 杂，需要使用较多的有机溶剂。
渗透泵型缓释控释制剂的制备工艺
01
渗透泵型缓释控释制剂是通过渗透压差控制药物的释放速 度，通常由药物储库、渗透压驱动孔和释放孔组成。
02 03
缓控释制剂的开发案例
HLSG-10 (浙江，中国) Rotary Tablet Presser-8 (上海天祥)
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药物的释放表现与NM 30 D 用量
% 100 90 80 70 60
50 40 30 20 10
0
02
4 6 8 10 12
8% polymer 10% polymer 12% polymer 15% polymer 18% polymer 20% polymer
双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H20066984)
双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H20066213)
双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H20033220)
差异性 产 品？
双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H20023856) 双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H20000717) 双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H19991137)
双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H19980039)
双氯肠溶缓释胶囊
双氯芬酸钠缓释胶囊 (国药准字H10960217)
解热镇痛抗炎 1 双氯芬酸肠溶缓释胶囊 (国药准字H20000656)
EUDRAGIT® Polymers Shanghai lab,China
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双氯芬酸钠缓释骨架片的研发
Diclofenac Na
40
DCP
51.5-39.5
EUDRAGIT® NM 30 D
(dry polymer)
8-20
Mg stearate
0.5
Total:
100 (%)
Weight 100
128.75-98.75
20-50 1.25 250 (mg)
** EUDRAGIT® NM 30 D dry polymer (6 levels):
缓控释药物制剂的研究和开发
缓控释药物制剂的研究和开发中国药科大学平其能一、缓控释制剂的现状与进展口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。
由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。
国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。
2002年，全球口服缓控释制剂的市场规模为216亿美元，年增长率为9%。
国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。
近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，还有一些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。
但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。
缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。
根据这一目标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并非恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位。
从剂型而言，近几年研发较多的是根据疾病治疗时辰药理学的定时脉冲缓释系统和一天一次用药的缓控释系统。
从药物而言，则有更多不同类型的药物进入了口服缓释及控释选择的范围，如一些抗菌素药物开发了缓控释制剂。
二、缓控释药物制剂的设计原则1、设计目的（1）适应症及治疗需要主要适用于长期性及慢性疾病如高血压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、高胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。
（2）方便用药方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一。
缓控释制剂提高病人用药顺应性，减少用药次数。
液体口服缓控释制剂方便儿童、老人和吞咽困难病人用药。
复方缓控释制剂可以减少漏药率、提高效果、减少花费等。
．（3）缓控释制剂的经济学缓控释制剂延长药物专利的保护时间、开辟新的有效专利。
缓控释制剂中以片剂生产成本低、生产效率高。
口服缓控释制剂设计与应用演示文稿
硬脂酸镁
压片
干燥
( 润滑剂 )
第四十二页，总共八十九页。
EuuddrraaggititRRLL101000 EuuddrraaggititRRSS101000
2:1
乙
基
纤 维
无水茶碱细粉
5%SCMC浆 制颗粒
素
( 主药 )
( 稀释剂 )
水 溶 性 聚 合 物
直径3mm,片重 20mg,每片含茶
• 成瘾性药物：吗啡、那可汀、可待因 • 长半衰期药物：非洛地平、卡马西平、氟西汀
• 复方药物：
第二十一页，总共八十九页。
开发缓/控释制剂的目的
提高药效,减少副作用,平稳血药浓度,提高依
从性。
依从性与药物疗效和不良反应有密切关系。
WHO将用药依从性列入合理用药条件之一
每天服药1次依从性67%～73% 每天服药2次依从性50%～70% 每天服药4次依从性22%～40%
抗帕金森病药物阿扑吗啡速溶制剂。
第七页，总共八十九页。
速溶冻干制剂 氯雷他定 (Claritin RediTabs 昂丹司琼（Zofran ODT） 奥沙两泮速溶制剂(Expidet） 法莫替丁（ Pepcidin Rapitab） 吡罗昔康（Feldene Fast） 司来吉兰（Zelapar） 洛哌丁胺（Imodium Lingual）
分类：胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统 等。
第四十八页，总共八十九页。
胃内漂浮给药系统
指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃 液中呈漂浮状态的制剂。
硝苯地平控释片（拜心通）、盐酸维拉帕米缓释片（缓 释异博定）、格列吡嗪控释片（瑞怡宁）等。
第三十六页，总共八十九页。
缓控释制剂工艺和质量研究PPT课件
第15页/共80页
渗透压激活型给药系统
• 药物的贮库是将药物溶液或固体装 入可控制水分渗透的半渗室内
• 初始的药物释放速率（Q/t）为恒量
• 在受控制的渗透压梯度下，药物溶 液恒速从用特殊的激光致孔的渗透 室内释放
Q＝ Pw Am t hm
• 释放速度符合Fick’s 扩散定 律
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I.聚合物膜控型给药系统
• 药物分子完全或部分包裹在药物贮库室内，其释放表面覆盖着一层控释聚合 膜。
• 贮库可以是固体药物微粒、固体药物微粒的分散体或是液体或固体分散介质 中的药物浓缩液
• 聚合膜可用均匀或不均匀的无孔聚合材料制备，或微孔性或半透性的膜 • 贮库中的药物处方可以通过压模、装胶囊、微囊化等技术进行封装。
Q (2ACR DP )1/2t1/2
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聚合骨架型扩散控释给药系统
第13页/共80页
• 改善Q与t 1/2的药物释放模式中， 聚合物骨架型扩散控释给药系统可 进行改进
• 在聚合物骨架内逆着扩散路径，药 物贮库浓度呈梯度增加
• 药物可实现恒速释放，其从梯度控 释贮库中的释放速率可用以下公式 描述
( s
e )Sd
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膜控型缓控释制剂技术
采用高分材料的成膜技术包裹药物颗粒或片剂， 以控释药物的释放速度 渗透泵和微渗透泵均属于此列。
特
膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度
点
药物释放受周围环境的影响较小
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渗透泵型控释技术
利用片剂ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ衣膜内外的渗透压差控制药物释放 的技术，是典型的恒速释放制剂
缓释 控释制剂共75页文档
Hale Waihona Puke 66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
缓释 控释制剂
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿