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肠道菌群
中国药科大学 黄益海
前言
我们已知的口服药物起效方式一般都默认 为经胃肠道吸收进入体内从而影响新成代 谢发挥药效，但近年来发现很多药物通过 影响肠道菌群也可以发挥疗效。
目录
肠道菌群简介 肠道菌群与糖尿病
肠道菌群与肥胖 肠道菌群与NAFLD 微生物新的测定方法
肠道菌群定义
肠道微生物群：肠道微生物群包括肠道中存在 的所有微生物，包括细菌，病毒，噬菌体，寄 生虫和真菌。这些肠道微生物能主要通过代谢 产物的产生和生物活性成分的释放来调节宿主 的新陈代谢和免疫力，进而影响健康状况和疾
已知的肠道菌群的代谢产物和生理功能主要
为：胆汁酸（影响糖和脂质稳态和能量消耗， 对代谢紊乱的发展有巨大的影响）、短链脂肪 酸（储存能量、降低渗透压，维持大肠的正常 功能和结肠上皮细胞的形态和功能）、某些脂 类产物（调节宿主G蛋白偶联受体）和二肽醛 （选择性抑制一些人类蛋白酶的活性），其余 的大部分不为人所知，
由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的 Kristina Schoonjans带领的一个研究小组发现， 位于巨噬细胞上的一个受体，能抑制2型糖 尿病的炎症。受体是结合化合物并启动细
胞中级联事件的蛋白质。这项研究中的巨 噬细胞受体被称为TGR5,可被胆汁酸激活
瑞金医院宁光院士通过建立了降糖药疗效 和肠道共生菌群特征的关系，发现了拜糖 平（阿卡波糖）的起效机制:
无菌
Biblioteka Baidu
出生5天 以大肠杆菌、肠球菌、
梭菌为主
双歧杆菌占优势
中老年
双歧杆菌 成人型菌群
双歧杆菌进一步 有害菌进一步
肠道菌群基本生理功能
生物屏障:肠道正常菌群与肠黏膜紧密结合构 成肠道的生物屏障。
营养作用：帮助分解上消化道未被充分水解吸 收的营养物质 ,有利于宿主进一步吸收利用各 种营养物质。增加人体必需的维生素(如维生 素B,维生素K)、氨基酸、微量元素、某些无机 盐类(如钙、磷、铁、等)的吸收和利用。
胆汁酸
胆汁酸是由肝脏中胆固醇合成的内源性类 固醇分子。这些两性分子通过激活肝脏、 肠道和外周组织的胆汁酸受体，影响糖和 脂质稳态和能量消耗。
Arnesoid X receptor (FXR)和 Takeda G protein-coupled receptor (TGR)5是两个主要 胆汁酸受体，他们对代谢紊乱的发展有巨 大的影响, 胆汁酸在体内的合成、代谢,分布 是通过胆汁酸,FXR、TGR5和肠道微生物群之 间的互动
起效机制:
病的发生和/或进展。
其中肠道菌群是肠道微生物群中最具代表性的 成分。
肠道菌群：人体肠道内寄居着大量细菌， 是肠道微生态系统的重要组成部分。
肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相 制约，互相依存，在质和量上形成一种生 态平衡
肠道菌群构成
人类肠道菌群约有100余种菌属，400余菌 种，其中以厌氧和兼性厌氧菌为主，需氧 菌比较少。形态上有杆菌、拟杆菌、球菌、 拟球菌和梭菌等等。这些细菌产生各种酶， 起着对人体有益、无关和有害的作用.
调节肠道菌群
改变血浆和粪便中胆汁 酸（BA）组成
作用于TGR5受体，来改善2型糖尿病
研究还发现：
在未治疗的2型糖尿病患者中，用阿卡波糖 治疗（而非格列吡嗪）增加了初级BA/次级 BA的比例及血浆中非结合BA的水平；
③ 阿卡波糖增加肠道中乳杆菌属及双歧杆 菌属，减少拟杆菌属，从而改变参与BA代 谢的菌群基因的相对丰度；
将单个益生菌A. muciniphila移植时，能够带来 有益的代谢和免疫信号作用，降低糖尿病发病 率。
肠道菌群与2型糖尿病
2型糖尿病的一个主要问题是，它往往与身 体脂肪组织中的慢性炎症相一致。这种炎 症是由脂肪组织内称为巨噬细胞的免疫细 胞活性引起的，脂肪组织会通过化学信号 招募更多的巨噬细胞。巨噬细胞的积累会 影响脂肪细胞对胰岛素做出适当响应的能 力；这种情况称为“胰岛素抵抗”
肠道菌群可分为三大部分: (1)与宿主共生的生理性细菌, 为专性厌氧菌,
是肠道的优势菌群, 占到 99% ～ 99.9% , 如双歧 杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等; (2)与宿主共栖的条件致病菌, 以兼性需氧菌 为主, 为肠道非优势菌群, 如肠球菌、肠杆菌; (3)病原菌, 大多为过路菌, 长期定植的机会少, 生态平衡时, 这些菌数量少, 不会致病,如果数量 超出正常水平, 则可引起人体发病, 如变形杆菌、 假单胞菌和韦氏梭菌等。
肠道菌群与1型糖尿病
研究发现患1型糖尿病(T1D)的人体内的肠道菌 群与健康个体存在差异。
Akkermansia muciniphila支持粘液的产生，增加 抗微生物肽Reg3γ的表达，并从微生物群中淘 汰了扭链瘤胃球菌，降低了血清内毒素水平和 胰岛Toll样受体表达，促进了免疫调节，延缓 了糖尿病的发展。健康的微生物中有大量该细 菌，但在T1D中却没有。
肠道菌群与糖尿病
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作 用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。 分成两组类型：
1型糖尿病（T1D）（多饮、多尿、多食和消瘦） 2型糖尿病（T2D）（疲乏无力，肥胖） 目前，肠道研究成为治疗糖尿病的热点，一是
改变肠道激素，GLP-1;二是改变肠道生理结构， 胃流转手术;三是改变肠道内容物，肠道细菌
④ 治疗结果取决于治疗前的肠道菌群组成， 与普氏菌属主导的肠道菌群相比，拟杆菌 丰度较高者在阿卡波糖治疗后血浆BA变化 更大，代谢参数改善更明显。
肠道菌群与肥胖
在过去的几十年中，肥胖症的流行已经显 着增加。 肥胖是与许多合并症有关，特别 是2型糖尿病和心血管疾病。研究发现胆汁 酸作用TGR5以及FXR受体后可以影响能量消 耗的调节以及肥胖的发展
免疫功能：存在于肠道粘膜表面的益生菌作为 一种活的有机体对你肠道黏膜具有多重保护作 用，它们在肠道内定殖，维护肠道微生物菌群 的平衡，或者活化肠黏膜内的相关淋巴组织， 提高消化道黏膜免疫功能。
除了以上三种基本生理功能外，肠道菌群还能 参与到糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）、癌症等等疾病的代谢过程
中国药科大学 黄益海
前言
我们已知的口服药物起效方式一般都默认 为经胃肠道吸收进入体内从而影响新成代 谢发挥药效，但近年来发现很多药物通过 影响肠道菌群也可以发挥疗效。
目录
肠道菌群简介 肠道菌群与糖尿病
肠道菌群与肥胖 肠道菌群与NAFLD 微生物新的测定方法
肠道菌群定义
肠道微生物群：肠道微生物群包括肠道中存在 的所有微生物，包括细菌，病毒，噬菌体，寄 生虫和真菌。这些肠道微生物能主要通过代谢 产物的产生和生物活性成分的释放来调节宿主 的新陈代谢和免疫力，进而影响健康状况和疾
已知的肠道菌群的代谢产物和生理功能主要
为：胆汁酸（影响糖和脂质稳态和能量消耗， 对代谢紊乱的发展有巨大的影响）、短链脂肪 酸（储存能量、降低渗透压，维持大肠的正常 功能和结肠上皮细胞的形态和功能）、某些脂 类产物（调节宿主G蛋白偶联受体）和二肽醛 （选择性抑制一些人类蛋白酶的活性），其余 的大部分不为人所知，
由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的 Kristina Schoonjans带领的一个研究小组发现， 位于巨噬细胞上的一个受体，能抑制2型糖 尿病的炎症。受体是结合化合物并启动细
胞中级联事件的蛋白质。这项研究中的巨 噬细胞受体被称为TGR5,可被胆汁酸激活
瑞金医院宁光院士通过建立了降糖药疗效 和肠道共生菌群特征的关系，发现了拜糖 平（阿卡波糖）的起效机制:
无菌
Biblioteka Baidu
出生5天 以大肠杆菌、肠球菌、
梭菌为主
双歧杆菌占优势
中老年
双歧杆菌 成人型菌群
双歧杆菌进一步 有害菌进一步
肠道菌群基本生理功能
生物屏障:肠道正常菌群与肠黏膜紧密结合构 成肠道的生物屏障。
营养作用：帮助分解上消化道未被充分水解吸 收的营养物质 ,有利于宿主进一步吸收利用各 种营养物质。增加人体必需的维生素(如维生 素B,维生素K)、氨基酸、微量元素、某些无机 盐类(如钙、磷、铁、等)的吸收和利用。
胆汁酸
胆汁酸是由肝脏中胆固醇合成的内源性类 固醇分子。这些两性分子通过激活肝脏、 肠道和外周组织的胆汁酸受体，影响糖和 脂质稳态和能量消耗。
Arnesoid X receptor (FXR)和 Takeda G protein-coupled receptor (TGR)5是两个主要 胆汁酸受体，他们对代谢紊乱的发展有巨 大的影响, 胆汁酸在体内的合成、代谢,分布 是通过胆汁酸,FXR、TGR5和肠道微生物群之 间的互动
起效机制:
病的发生和/或进展。
其中肠道菌群是肠道微生物群中最具代表性的 成分。
肠道菌群：人体肠道内寄居着大量细菌， 是肠道微生态系统的重要组成部分。
肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相 制约，互相依存，在质和量上形成一种生 态平衡
肠道菌群构成
人类肠道菌群约有100余种菌属，400余菌 种，其中以厌氧和兼性厌氧菌为主，需氧 菌比较少。形态上有杆菌、拟杆菌、球菌、 拟球菌和梭菌等等。这些细菌产生各种酶， 起着对人体有益、无关和有害的作用.
调节肠道菌群
改变血浆和粪便中胆汁 酸（BA）组成
作用于TGR5受体，来改善2型糖尿病
研究还发现：
在未治疗的2型糖尿病患者中，用阿卡波糖 治疗（而非格列吡嗪）增加了初级BA/次级 BA的比例及血浆中非结合BA的水平；
③ 阿卡波糖增加肠道中乳杆菌属及双歧杆 菌属，减少拟杆菌属，从而改变参与BA代 谢的菌群基因的相对丰度；
将单个益生菌A. muciniphila移植时，能够带来 有益的代谢和免疫信号作用，降低糖尿病发病 率。
肠道菌群与2型糖尿病
2型糖尿病的一个主要问题是，它往往与身 体脂肪组织中的慢性炎症相一致。这种炎 症是由脂肪组织内称为巨噬细胞的免疫细 胞活性引起的，脂肪组织会通过化学信号 招募更多的巨噬细胞。巨噬细胞的积累会 影响脂肪细胞对胰岛素做出适当响应的能 力；这种情况称为“胰岛素抵抗”
肠道菌群可分为三大部分: (1)与宿主共生的生理性细菌, 为专性厌氧菌,
是肠道的优势菌群, 占到 99% ～ 99.9% , 如双歧 杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等; (2)与宿主共栖的条件致病菌, 以兼性需氧菌 为主, 为肠道非优势菌群, 如肠球菌、肠杆菌; (3)病原菌, 大多为过路菌, 长期定植的机会少, 生态平衡时, 这些菌数量少, 不会致病,如果数量 超出正常水平, 则可引起人体发病, 如变形杆菌、 假单胞菌和韦氏梭菌等。
肠道菌群与1型糖尿病
研究发现患1型糖尿病(T1D)的人体内的肠道菌 群与健康个体存在差异。
Akkermansia muciniphila支持粘液的产生，增加 抗微生物肽Reg3γ的表达，并从微生物群中淘 汰了扭链瘤胃球菌，降低了血清内毒素水平和 胰岛Toll样受体表达，促进了免疫调节，延缓 了糖尿病的发展。健康的微生物中有大量该细 菌，但在T1D中却没有。
肠道菌群与糖尿病
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作 用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。 分成两组类型：
1型糖尿病（T1D）（多饮、多尿、多食和消瘦） 2型糖尿病（T2D）（疲乏无力，肥胖） 目前，肠道研究成为治疗糖尿病的热点，一是
改变肠道激素，GLP-1;二是改变肠道生理结构， 胃流转手术;三是改变肠道内容物，肠道细菌
④ 治疗结果取决于治疗前的肠道菌群组成， 与普氏菌属主导的肠道菌群相比，拟杆菌 丰度较高者在阿卡波糖治疗后血浆BA变化 更大，代谢参数改善更明显。
肠道菌群与肥胖
在过去的几十年中，肥胖症的流行已经显 着增加。 肥胖是与许多合并症有关，特别 是2型糖尿病和心血管疾病。研究发现胆汁 酸作用TGR5以及FXR受体后可以影响能量消 耗的调节以及肥胖的发展
免疫功能：存在于肠道粘膜表面的益生菌作为 一种活的有机体对你肠道黏膜具有多重保护作 用，它们在肠道内定殖，维护肠道微生物菌群 的平衡，或者活化肠黏膜内的相关淋巴组织， 提高消化道黏膜免疫功能。
除了以上三种基本生理功能外，肠道菌群还能 参与到糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）、癌症等等疾病的代谢过程