卵巢低反应辅助治疗的研究进展_吴慧慧

Homburg等[6]首次尝试在促排卵过程中添加GH， 并且证明人绝经期促性腺激素（HMG）促排卵反应 低下的妇女，在使用GH后（促排卵的第1天开始，4 IU， 皮下注射，1次/d）对HMG的反应有所提高。张平等[7] 将80例POR患者随机分为2组，实验组（促排卵过程 中 添 加 GH）和 对 照 组（不 添 加 GH）各 40 例 ，结 果 显 示，实验组促排卵时间、用Gn时间和总剂量均显著 少于对照组（P＜0.05），人绒毛膜促性腺激素（hCG） 日子宫内膜厚度、E2水平及妊娠率均显著高于对照 组（P＜0.05）。然而，de Ziegler等[8]通过总结3项ART 中应用GH提高周期结局的研究做了一项荟萃分析， 得出结果是：在控制性超促排卵（COH）过程中添加
2010 年 5 月 ， 欧 洲 人 类 生 殖 与 胚 胎 学 组 织 （ESHRE）特别兴趣小组（ESHRE SIG）的多方共识 会议提出了POR的最新定义[2]，符合以下3条诊断标 准中的任意2条就可以诊断：①年龄大（≥40岁）或 存在其他的导致POR的危险因素。②曾有卵巢刺激反 应不良史（常规刺激获卵数＜3）。③卵巢储备功能检 查异常，如窦卵泡计数＜5～7或抗苗勒管激素（AMH）＜ 0.5～1.1 μg/L。
2 改善POR患者超促排卵结局的方法 自20世纪80年代以来，许多生殖医学学者为改
善POR患者的超促排卵周期结局一直进行着不懈的 努力，从超促排卵方案的改变（如大剂量Gn冲击、自 然周期、促性腺激素拮抗剂方案以及微刺激方案） 到辅助治疗[如小剂量GH皮下注射、皮下注射睾酮、 补充脱氢表雄酮（DHEA）、LH、口服避孕药及E2等]。 2.1 补充GH 卵巢内存在一系列复杂的调节系 统，包括胰岛素样生长因子1（IGF-1）及其配体、受 体及结合蛋白。GH能通过上调IGF-1的局部合成调 节FSH对颗粒细胞和卵泡膜细胞的作用，IGF-1放大 了FSH对颗粒细胞和卵泡膜细胞的作用，从而增加 了颗粒细胞的合成，使得卵子质量提高[4]。动物实验 表明，在卵细胞的体外培养中添加GH可以促进颗粒 细胞合成，并促进卵子的成熟[5]。
在促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（GnRH 激动剂或拮抗剂）降调节中，某些患者可能因垂体 抑制作用过强，内源性LH和FSH分泌受到过度抑 制，导致COH周期LH水平过低，卵泡对外源性Gn不 敏感。2010年，Pezzuto等[9]的一项随机对照试验，比 较了COH周期低LH水平患者2种超促排卵方案，即 单用重组人卵泡刺激素（r-hFSH）和r-hFSH联用重 组人黄体生成激素（r-hLH）的长方案，虽然2组的获 卵数差别无统计学意义，但是在成熟卵子数、受精 率 和 临 床 妊 娠 率 方 面 ，r -hLH 组 显 著 高 于 单 用 r hFSH组（均P＜0.05）。最近，Musters等[10]进行了一项随 机对照研究将年龄在35～41岁的POR患者244例随机 分为联用r-FSH与r-LH（比例为2∶1，n=116）和单用 r-FSH（n=128）控制性促排卵组，2组均采用长方案 降调节，结果发现2组患者在优胚率、胚胎移植日至 少1个优质胚胎率及持续妊娠率方面差异均无统计 学意义（P＞0.05）。Wong等[11]却主张，对于年龄＞35岁， COH第6～8天卵泡过小 （直径＜10 mm），E2水平低 （＜180 ng/L）或卵泡生长速度减慢（从每天增加1～ 2 mm减少至3 d内增长不足2 mm）的患者可在COH 过程中适量反向添加LH。
GH，不会提高POR患者COH的反应性，获卵数也无 增加，但是妊娠率及活产率得到了提高，因此推测 GH的作用可能在于提高卵子质量。但是，迄今为止， 国内对于GH改善POR患者的IVF周期结局的研究均 为小样 本，此结论仍 需 大 样 本 、前 瞻 性 研 究 加 以 证 实。 2.2 适量补充LH 在卵子成熟的过程中，多种激 素均发生变化，尤其是在卵泡成熟阶段，LH和FSH 在保证卵泡生长和排卵中各自发挥作用同时又互 为补充。尽管LH受体也存在于性腺外器官，如子宫， 但卵巢的壁细胞和颗粒细胞是LH生物活性的主要 作用部位，女性只有卵巢颗粒细胞上存在FSH受体。 根据双细胞和双Gn理论，只有FSH在触发窦卵泡形 成和卵泡生成中发挥关键的作用，适量的LH在窦前 卵泡阶段（直径＜10 mm）可以刺激壁细胞产生雄激 素，而颗粒细胞中芳香化酶系统通过FSH将其转化 为雌激素，因此LH和FSH这种配合作用在类固醇激 素生成中是必要的，此外这也在月经中期LH峰出现 后为排卵和黄素化提供了可能。
然而，在卵巢刺激过程中，如果卵泡过早暴露 于相对高水平的LH中，可使小卵泡过早黄素化或闭 锁，以致因卵泡成熟停止或卵子质量差而取消周期。 所以，应用LH应严格掌握适应证，权衡利弊后应用。
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国际生殖健康 / 计划生育杂志 2012 年 11 月第 31 卷第 6 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan，November 2012, Vol. 31, No. 6
【关键词】 排卵诱导；卵巢低反应；受精，体外；妊娠结局
Adjunctive Therapy for the Poor Ovarian Response WU Hui －hui，WU Long －qi，SHAO Xiao －guang． Reproductive Medicine Center，Dalian Obstetric and Gynecology Hospital，Dalian 116027，China Corresponding author：SHAO Xiao－guang，E－mail：shaoxiaoguang03＠sina．com
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国际生殖健康 / 计划生育杂志 2012 年 11 月第 31 卷第 6 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan，November 2012, Vol. 31, No. 6
卵巢低反应辅助治疗的研究进展
·综 述·
吴慧慧 吴隆琦综述 邵小光△审校
【摘 要】 改善卵巢低反应患者体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的妊娠结局对生殖医生来说是巨大的 挑战。虽然随着辅助生殖技术（ART）水平的不断提高，人们对卵巢低反应的认识不断增加，但到目前为止， 其发病的具体机制仍未明了，且缺乏统一的诊断标准。同时，在改善卵巢低反应患者的IVF-ET周期结局的 策略方面存在很大的争议。阐述了改善卵巢低反应者的周期结局的辅助治疗及其新观点，即在不改变控制 性促排卵方案的前提下，在促排卵周期或前期添加辅助治疗药物，以改善卵巢低反应患者的IVF-ET的周期 结局，如添加生长激素、睾酮、脱氢表雄酮、黄体生成激素、口服避孕药或雌二醇。
【Abstract】 It is a big challenge to improve the outcome of in vitro fertilization -embryo transplantation （IVF－ET）of poor ovarian responders for reproductive physicians． With the development of assisted reproduction technology （ART），the knowledge of poor ovarian response was accumulated． However，the etiology was poorly understood． There is no consensus on the diagnosis． Moreover，there is much controversy on the treatment strategy of poor responders． This review provided the current evidence and opinion on adjunctive therapy for the poor ovarian responders． Adjunctive medicine included growth hormone，testosterone，dehydroisoandrosterone， luteinizing hormone，oral contraceptive pills and estradiol during the controlled ovarian hyperstimulation or the previous cycle with the same ovarian stimulation protocol，by which to improve the poor responders′ outcomes．
作者单位：116027 大连市妇产医院生殖中心 △通信作者：邵小光，E-mail：shaoxiaoguang03@
1 POR的定义及流行病学和病因学 1.1 定义 POR是卵巢对Gn的刺激超促排卵反应 不良的病理状态。Garcia 等[1]最早提出了“卵巢低反 应者”的定义，即标准的卵巢刺激后，雌二醇（E2）水 平的峰值＜300 ng/L。后来其他学者又陆续引入了 POR患者其他的临床特点：基础卵泡刺激素（FSH） 升高、因卵泡募集差有IVF周期取消史、需大量Gn促 排卵、卵泡数减少和获卵数减少等。迄今为止尚没 有统一的POR诊断标准。
但是这一诊断标准的不足之处在于，该定义并 未将卵子数量（严格地来说为对卵巢刺激的低反应）
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Байду номын сангаас
和通过辅助生殖技术（ART）结局反映的卵子质量区 别开来，后者由妊娠率和活产率反映。然而，卵子数 量减少和卵子质量下降之间是否存在联系？始终是 困惑生殖医生的问题之一。此共识支持卵巢储备功 能的检查可预测患者对卵巢刺激的反应性（卵子数 量），然而也暗示卵巢储备功能检查并不能预测妊 娠率。因此，若想改善POR患者的妊娠率应从两方面 着手，其一为卵子数量，其二为卵子质量。 1.2 流行病学 POR的发生率占Gn刺激或IVF治疗 妇女的9%～24%[3]。POR患者卵巢刺激的周期取消率 高达76%，而其妊娠率则低至3.2%～14%[3]。POR的具 体发病机制不清，可能由于以下几种原因，如年龄、 卵巢手术史、重度子宫内膜异位症、子宫内膜癌、盆 腔感染史或粘连史，除此之外还有其他的理化因 素，如吸烟、酗酒、化学药品或射线等，也可能与心 理因素有关。