高钙血症基础与临床

要点∙高钙血症是一种常见的可治疗疾病。

如果不加以治疗这种病会导致严重疾病和死亡∙高钙血症的最常见原因为恶性肿瘤和原发性甲状旁腺功能亢进∙双磷酸盐类药物是恶性肿瘤所致高钙血症的主要治疗方法，甲状旁腺手术是原发性甲状旁腺功能亢进的最有效疗法临床提示∙即使患者患有恶性肿瘤，也要检查患者的甲状旁腺激素水平，因为恶性肿瘤患者原可能存在发性甲状旁腺功能亢进∙急性重度高钙血症 (>3.5 mmol/l) 患者需要紧急住院治疗简介钙是生命所必需的。

它是骨代谢和神经肌肉控制中的一个重要因素。

钙水平的严格调节可以控制神经肌肉功能。

钙的分布很广，但是大部分存在于骨骼中 (99%)。

只有很少一部分钙储存于软组织和细胞外液中。

细胞外液中的钙交换发生于整个骨骼、肠道和肾脏。

体液中的钙大部分由甲状旁腺激素、降钙素和维生素 D 调节。

血清总钙的标准实验室参考范围为 2.20-2.60 mmol/l。

使用下方公式作为离子钙的间接测定方法通常可得到经血清白蛋白校正后的钙水平。

1通过此公式您可以排除脱水或白蛋白水平异常所致假高钙血症。

校正后的钙 = 血清钙±0.02 mmol/l，以40g/l为标准，血清白蛋白每高于1 g/l 则减去0.02 mmol/l，每低于1 g/l则加上0.02 mmol/l。

示例一名患者其未校正的血清钙为 2.75 mmol/l，血清白蛋白为 48 g/l 的：校正后的血清钙 = 2.75 - (8 x 0.02) = 2.59 mmol/l。

病理生理学人体内的钙和磷自稳平衡由三种主要激素调节：∙甲状旁腺激素∙降钙素骨化三醇（1,25 二羟基维生素D）。

甲状旁腺激素甲状旁腺激素主要通过设定远端肾小管的钙重吸收水平来调节细胞外钙浓度。

它还可增加骨骼中钙的释放并将维生素 D 转化为其活性代谢产物骨化三醇（1,25 二羟基维生素 D）。

钙离子浓度降低可刺激甲状旁腺激素的产生，高水平的钙离子和降钙素则抑制其产生。

降钙素降血钙素可降低细胞外钙浓度。

它的作用与甲状旁腺激素相拮抗，尽管确切机制尚不明了。

降钙素储存于甲状腺滤泡旁 C 细胞中。

维生素 D维生素 D 可增加细胞外液中的钙浓度。

它调节小肠对钙的主动吸收。

维生素 D 主要通过紫外线辐射在皮肤内合成。

一小部分来自饮食摄入（奶制品、蛋类、油性鱼、强化食品和人造黄油）。

骨化三醇（1,25 二羟基维生素 D）是人体内维生素 D 的一种活性代谢产物。

它由 25 羟基维生素 D2和 D3生成，但是也可能由胎盘和肉芽肿性组织产生。

2肉芽肿性组织产生该物质可解释结节病和其它肉芽肿病中出现的高钙血症。

3磷酸盐和钙在体内似乎相互跟随。

磷酸盐吸收受维生素 D 的调节。

甲状旁腺激素可减少肾脏磷酸盐重吸收（在近端小管内）并增加远端小管内的钙重吸收。

什么是高钙血症？高钙血症被定义为（校正后的）血清总钙高于标准实验室参考范围 2.20-2.60 mmol/l。

在妊娠期间，该参考范围略低，具体取决于孕期（表 1）。

这是因为血浆容量增加，从而导致钙相对稀释。

表 1. 妊娠期间校正后的血清钙正常孕早期孕中期孕晚期2.20-2.60 mmol/l 2.25-2.57 mmol/l 2.30-2.50 mmol/l 2.30-2.59 mmol/l症状如何？高钙血症的症状取决于它的慢性程度和严重程度（表 2）。

表 2. 高钙血症分类严重程度血清钙轻度<2.88 mmol/l中度 2.88-3.50 mmol/l重度>3.50 mmol/l慢性轻度至中度高钙血症通常由原发性甲状旁腺功能亢进造成，易表现为亚急性，有时具有"结石、骨化、呻吟及心理抱怨"这些典型症状。

可以检测血清钙的自动多通道分析仪的大量使用，意味着现在轻度高钙血症更经常在无症状期辨别出来。

同样地，您可以在高钙血症引起并发症时作出高钙血症诊断，例如：∙肾绞痛∙骨质疏松性骨折∙胰腺炎。

4亚急性症状较模糊且不具特异性，包括：∙恶心和呕吐∙轻微的认知或心理变化（包括抑郁症）∙便秘∙嗜睡∙不明确的肌痛或关节痛∙多尿症∙头痛。

急性重度高钙血症患者可能出现：∙休克∙昏迷∙肾衰竭。

这是一种医疗急症。

指征是什么？体格检查对于辨别高钙血症本身没有帮助，但是可以确定潜在病因或并发症，例如脱水。

长期高钙血症可导致带状角膜病，尽管这种疾病难以辨别且不具特异性。

病因是什么？高钙血症的两个最常见病因是：∙ 恶性肿瘤所致高钙血症 ∙原发性甲状旁腺功能亢进。

另一个重要病因是肾病。

其它病因很少见（表 3），不在本单元中详述。

表 3. 高钙血症的其它病因 病因 频率 机制结节病、肺结核 常见疾病，不是高钙血症的常见病因 结节病样肉芽肿病中 25-羟基胆骨化醇发生 1-a 羟基化甲状腺功能亢进 常见疾病，不是高钙血症的常见病因破骨细胞活性增加噻嗪类利尿剂 常见 减少肾小管的钙排出量 锂疗法 不常见 甲状旁腺激素分泌量增加维生素 D 过量服用 剂量 <3000 IU /天时不常见 为了预防或治疗骨质疏松症增加钙补充剂的用量可能导致高钙血症乳碱综合症 罕见。

与肾衰竭有关5过度摄入钙和碱不运动（Paget 病） 不是高钙血症的常见病因 骨形成和继续重吸收的刺激物减少 家族性低尿钙，高钙血症 罕见（常染色体显性遗传） 肾小管的钙排出量减少 原发性血小板增多症罕见 人为因素；体外血小板内钙的释放6 高钙血症的一般检查您首先应使用前文所述公式排除脱水所致假高钙血症。

骨髓瘤、免疫球蛋白治疗和肝硬化也可通过干扰蛋白质结合人为提高血清钙。

钙与蛋白质结合依赖于 pH ，碱中毒会降低血清中钙的电离比例。

这解释了过度通气患者出现的感觉异常。

对绑袖带的手臂行静脉切开术治疗可人为提高血钙，这些钙是通过细胞溶解产生的。

如果您对从禁食患者未绑袖带的手臂重复检查的血清钙浓度有任何疑问，您应该检查可能成为病因的药物，例如利尿剂、锂和维生素 D 。

图中显示了建议的检查流程图。

高钙血症的建议检查ATN = 急性肾小管坏死；HCM = 恶性肿瘤所致高钙血症；PTH = 甲状旁腺激素；PHPT = 原发性甲状旁腺功能亢进恶性肿瘤所致高钙血症百分之三十的癌症患者会出现高钙血症。

7这种疾病最常由下列癌症造成：∙肺癌∙乳腺癌∙肾癌∙头颈部癌。

前列腺癌频繁累及骨骼，但是病变易发生于成骨细胞，而高钙血症不太常见。

除了由于骨转移所致钙直接释放，还存在一种体液机制。

一些肿瘤释放甲状旁腺激素相关性肽或其它生长因子，因而导致高钙血症。

事实上这两种机制可能共存（体液机制和骨转移），但是对于不同患者贡献程度有所不同。

8恶性肿瘤所致高钙血症通常为多种因素引起的，合并骨质破坏（体液性的或转移性的）和肾脏钙排出量减少。

恶心和呕吐及随之发生的脱水是重要因素。

特异性检查患者稳定后（见急性高钙血症的治疗部分）对疑似癌症患者进行的最重要的检查为：∙测定甲状旁腺激素水平∙实施骨扫描。

始终测试甲状旁腺激素，除非治疗可能无效。

原发性甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤可共存。

对于恶性肿瘤所致真性高钙血症，甲状旁腺激素受抑制且不可测定（甲状旁腺激素分析不与甲状旁腺激素相关性肽发生交叉反应），因此甲状旁腺激素水平正常或适度升高提示存在原发性甲状旁腺功能亢进。

对于恶性肿瘤所致高钙血症，骨扫描对于证明骨转移瘤可能有帮助，骨转移瘤可能需要特异性治疗，例如稳定治疗。

如果原发性机制为体液性的，骨扫描结果可能正常。

其它检查取决于个体情况。

治疗使用生理盐水进行静脉内液体复苏是一线治疗方法（见急性高钙血症部分）。

患者的体液得到充分补充后，可使用双磷酸盐类药物，但是它们在口服后起效较慢，因此您可能需要给予静脉输注。

帕米膦酸盐（90 mg 静脉输注）通常可在四天后减轻高钙血症且平均作用期间为 28 天。

9静脉输注唑来膦酸盐 15 分钟以上（对于复发性高钙血症输注 4 mg 或 8 mg）比帕米膦酸盐的效果略好。

10有证据表明，预防性使用静脉输注双磷酸盐可以减轻已证实患骨转移瘤（特别是在乳腺癌中）患者的高钙血症。

11-14普卡霉素和硝酸镓是化疗药物，已成功用于抵抗双磷酸盐的高钙血症患者。

这两种药剂均具有各自的局限性，即肾脏毒性，仅专科医生可以使用它们。

类固醇类药物对于类固醇敏感性恶性肿瘤可能有效。

15 10 天后缺乏反应提示类固醇类药物无效并且应停止使用。

预后恶性肿瘤所致高钙血症是预后不良的标志，一年存活率为 10% 至 30%，很少有人的存活期超过六个月。

16并非所有见于癌症患者的高钙血症均直接与恶性肿瘤相关。

原发性甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤并存得到公认。

17随着癌症治疗变得更有效，这可能成为一种更常见的情况。

原发性甲状旁腺功能亢进原发性甲状旁腺功能亢进是高钙血症的另一种常见病因，绝经后女性的预计患病率高达 2.1%。

18这主要是一种散发病症，但是多达 10% 的发病与明显的遗传性综合症有关，包括：∙ 1 型和2a 型多发性内分泌肿瘤∙甲状旁腺功能亢进- 颌骨肿瘤综合症∙家族性孤立性甲状旁腺功能亢进。

越来越多的证据表明电离辐射是原发性甲状旁腺功能亢进的一种潜在病因。

19-20约 80% 的患者的非家族性原发性甲状旁腺功能亢进是由良性单腺瘤引发的。

多结节性甲状旁腺增生占发病的 15-20%。

在极少数情况下，甲状旁腺癌是病因。

原发性甲状旁腺功能亢进通常偶然或亚急性出现，或者具有诸如骨折或肾结石之类的并发症。

它可能伴发心血管疾病（左心室肥厚、冠状动脉粥样硬化和脂代谢紊乱）。

21特异性检查原发性甲状旁腺功能亢进的诊断依赖于在高钙血症存在的同时发现甲状旁腺激素水平升高。

血钙正常的甲状旁腺功能亢进作为原发性甲状旁腺功能亢进系列疾病的一个亚类（血清钙处于正常实验室参考范围内，甲状旁腺激素水平升高，不存在维生素 D 缺乏）已被日益接受。

22血浆磷酸盐水平可能正常或升高，特别是存在肾损害的情况下。

约三分之一患者的血浆碱性磷酸酯酶水平约升高。

23您应该监测骨密度、24 小时尿钙和肾脏功能。

经骨密度测定（通常为双能 X 光吸收测定法）发现渐进性骨丢失、持续性高钙血症和其它病因不明的肾功能不全均是无症状原发性甲状旁腺功能亢进进行手术治疗的指征。

24对于 95% 以上初次接受颈部手术的患者，有经验的甲状旁腺外科医生将辨别并清除异常甲状旁腺组织。

25定位研究几乎从未获得成功定位的数据，没有证据表明明这些定位研究可以缩短手术时间或防止手术失败。

因此，如果第一次手术治疗由有经验的外科医生进行，则不一定要进行异常甲状旁腺组织的术前定位，并且这种定位可安全地限定于以前接受过颈部手术的患者。

如有必要，最广泛使用的定位技术为 99 m Tc-Sestamibi 扫描。

选择性静脉采样通常用于以前接受过颈部手术的患者，这类患者的正常解剖关系可能已经破坏。