上海交通大学教授发表《Nature》子刊文章：Hippo信号通路研究新进展
Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展
Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展
Hippo信号通路是一种重要的细胞信号通路，它在细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移和组织发育中发挥着重要作用。
近年来，Hippo信号通路在皮肤组织细胞修复研究中备受关注，成为了许多科研人员的研究热点。
本文将对Hippo信号通路在皮肤组织细胞修复领域的研究进展进行详细介绍。
Hippo信号通路的基本原理是指在细胞内外环境发生变化时，通过一系列信号传导分子来调控细胞的增殖与存活。
Hippo信号通路的核心成员是由MST1/2（mammalian
STE20-like kinase 1/2）和LATS1/2（large tumor suppressor 1/2）组成的蛋白激酶复合物。
在正常情况下，MST1/2激活LATS1/2，LATS1/2进而激活YAP/TAZ蛋白的磷酸化，使其维持在细胞质中，从而抑制了其下游靶基因的表达，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。
而在一些病理情况下，如组织损伤和恶性肿瘤发生时，Hippo信号通路会被抑制，导致
YAP/TAZ蛋白进入细胞核，在那里激活一系列靶基因，促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。
在皮肤组织细胞修复研究中，Hippo信号通路的研究内容主要包括两个方面，一是探究Hippo信号通路在皮肤细胞增殖和凋亡中的作用机制，二是探究Hippo信号通路在皮肤组织再生和修复中的作用机制。
在细胞水平上，Hippo信号通路通过调控YAP/TAZ蛋白的活性，进而调控细胞增殖和凋亡。
在皮肤组织再生和修复过程中，Hippo信号通路通过调控干细胞的增殖和分化，参与皮肤组织的愈合和修复过程。
Hippo信号通路与肿瘤、炎症关系的研究进展
在肝癌 的发生 发展 中，Ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ信 号通 路 还和其 它 一些 参与调控细胞增殖 与凋亡 的信号 通路存 在相互 作用 。Ｒ ａ ｓ ／ Ｒ ａ Ｆ ／ ＭＥ Ｋ ／ Ｅ Ｒ Ｋ信 号 级 联 通 路 为 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （ ｍｉ ｔ ｏ ｇ ｅ ｎ — ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ，ＭＡ Ｐ Ｋ）通 路 ，参 与 细胞
度及血清 甲胎蛋 白 （ Ａ Ｆ Ｐ）水平 相关 ，通 过对 以上病例 的 多变量 Ｃ ｏ ｘ比例风险 回归模型分析 ，证 实 Ｙ Ａ Ｐ为肝癌 患者 总生存 率及无病生存率的独立预后指标 。美 国学者 发现
胆 汁酸可 以诱导 Ｙ Ａ Ｐ过 度 表 达 。 胆 汁 酸 是 胆 汁 的 主 要 成
酸化 隔 离 于 细 胞 质 中。 当 Ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ信 号 通 路 调 控 紊 乱 时 ， Ｙ Ａ Ｐ过度表 达 并 聚集 在 核 中 ，其 促 细胞 增 殖 的能 力被 激
活 。 目前 ，越来越多 的文献 报道 已经证 实 Ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ 信 号通 路的突变或异常表达 与人体 内多个 器官 的恶性 肿瘤有 着密
Ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ信号 通路是 １ ９ ９ ５年在对果 蝇研究 中发现 的高度 保 守的生长控制信号 通路 ，具 有调控 器官 体积 大小与 平衡
细胞增 殖凋亡 的作用 １ － ２ ］ 。 目前 ，Ｈｉ ｐ ｐ ｏ 信 号通 路 已被证 实 参 与多个器官肿瘤 的发生 。炎 症是机 体 内一 种复 杂 的防御
的发生 １ ３ ］ 。Ａ ｎ ａ ｋ ｋ等 通过小 鼠实验研究发现 ，正 常浓 度
的胆 汁酸不 能激 活 Ｙ Ａ Ｐ ，但是 当胆汁 酸浓度过 高时 ，可 以
浅谈Hippo信号通路在心血管中细胞代谢的研究进展
一旦激活 Ｓｔｅ２０ 样蛋白激酶 １ ／ ２（ ＭＳＴ１ ／ ２） ，Ｈｉｐｐｏ 信号
通路的开关就被打开。 活化的 ＭＳＴ１ ／ ２ 可与支架蛋白 ＳＡＶ１
相互作用，形成 ＭＳＴ１ ／ ２ －ＳＡＶ１ 复合体。 该复合体可增强
大初期时，糖酵解对心肌细胞所需 ＡＴＰ 的贡献率增加，糖酵
Ｃａ２＋稳态。 心肌代偿性肥大是一种适应性反应，通过减少壁
ＧＬＵＴ１ 介 导。 之 后 研 究 发 现 在 心 衰 老 鼠 心 脏 中 观 察 到
激酶激活剂 １Ａ 和 １Ｂ（ ＭＯＢ１Ａ ／ Ｂ） 、Ｙｅｓ 相关蛋白（ ＹＡＰ） 和
运，并保护心脏免受压力超负荷引起的心肌肥大和功能障
２） 、支架蛋白萨尔瓦多同源物 １（ ＳＡＶ１） 、支架蛋白 ＭＯＢ 域
ＧＬＵＴ１ 的上调，ＧＬＵＴ１ 的过度表达可增加心脏中葡萄糖转
可导致 ＹＡＰ ／ ＴＡＺ 去磷酸化，去磷酸化的 ＹＡＰ ／ ＴＡＺ 能够转位
到细胞核内，ＹＡＰ 与转录因子（ ＴＥＡＤ） 相互结合，形成 ＹＡＰ －
ＴＥＡＤ 复合体。 该复合体的形成启动了基因转录，参与调控
细胞的增殖、分化及代谢。
三、 Ｈｉｐｐｏ 信号通路与细胞代谢
（ 一） Ｈｉｐｐｏ 信号通路与心肌细胞糖代谢
体内外实验研究发现 Ｈｉｐｐｏ 信号通路在心肌细胞糖代
谢中发挥作用，增强心肌细胞糖代谢效率，可以促进 Ｈｉｐｐｏ
信号通路中 ＹＡＰ 的活化和心肌细胞增殖。 在健康成人和老
鼠心脏中，葡萄糖转运到心肌细胞是通过葡萄糖转运蛋白
样蛋白激酶 １ ／ ２（ ＭＳＴ１ ／ ２） 、大型肿瘤抑制激酶 １ ／ ２（ ＬＡＴＳ１ ／
内皮细胞、脂肪细胞中的 Ｈｉｐｐｏ 信号通路发挥着重要作用。 文章主要针对 Ｈｉｐｐｏ 信号通路在心血管这一系列细胞代谢中的作用
Hippo信号通路在肺纤维化过程中调控机制的研究进展
Ｈｉｐｐｏ信号通路在肺纤维化过程中调控机制的研究进展高 歌 金钰莹 延光海 崔 弘△（延边大学医学院机能学实验教学中心，吉林省过敏性常见疾病免疫与靶向研究重点实验室，延吉１３３００２）摘要 Ｈｉｐｐｏ信号通路是一条存在于从低等动物到高等动物，高度保守且由蛋白激酶和转录辅助激活因子组成的级联激酶反应链，整合来自细胞微环境的物理和化学信号，调节多种细胞的形态和功能。
生理条件下，Ｈｉｐｐｏ通过磷酸化核心信号轴负性调控ＹＡＰ／ＴＡＺ的转录活性，进而调控下游靶基因转录，参与多细胞生物的增殖、凋亡、分化等生理过程。
近年来研究表明，Ｈｉｐｐｏ通路的激活与失活，参与肺纤维化病理过程。
本文对Ｈｉｐｐｏ信号通路与肺纤维化的最新研究进展进行综述，为研究肺纤维化的治疗提供参考。
关键词 肺纤维化；Ｈｉｐｐｏ信号通路；Ｙｅｓ相关蛋白（ＹＡＰ）／含ＰＤＺ结合基序的转录共激活因子（ＴＡＺ）；细胞外基质；上皮 间充质转化中图分类号 Ｒ５６３；Ｒ３２９；Ｒ３４ Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｗａｒｔｓ／Ｈｉｐｐｏ（ＳＷＨ）通路，也被称为Ｈｉｐｐｏ信号通路。
上世纪末，研究发现敲除果蝇体内Ｈｉｐｐｏ同源基因导致其体表过度生长出翅膀、肢体和眼睛样的上皮结构，因表型像河马而由此得名［１］。
研究发现Ｈｉｐｐｏ信号通路广泛参与调控哺乳动物的干细胞分化，器官发育，组织再生，肿瘤发生等生物学过程［２，３］。
肺纤维化（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是一种机制不明的慢性进行性，且不可逆的间质性疾病，患者平均生存周期仅为２．８年［４］。
近年来研究表明Ｈｉｐｐｏ信号通路与ＰＦ密切相关，本文就Ｈｉｐｐｏ信号通路在肺纤维化病程中作用进行简单综述。
一、Ｈｉｐｐｏ信号通路的组成１９９５年，在对果蝇基因嵌合体筛查时首次发现了Ｈｉｐｐｏ信号通路［５］。
哺乳动物中经典的Ｈｉｐｐｏ信号通路主要由哺乳动物不育系２０样激酶１／２（ｍａｍ ｍａｌｉａｎｓｔｅｒｉｌｅ２０ ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅｓ１／２，ＭＳＴ１／２）、萨尔瓦多家族含ＷＷ结构域蛋白１（ＳａｌｖａｄｏｒｆａｍｉｌｙＷＷｄｏｍａ ｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１，ＳＡＶ１）、大型肿瘤抑制因子１／２（ｌａｒｇｅｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｋｉｎａｓｅｓ１／２，ＬＡＴＳ１／２）、ＭＯＢ激酶激活因子１（ＭｐｓＯｎｅＢｉｎｄｅｒｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｏｒ ｌｉｋｅ１，ＭＯＢ１）、Ｙｅｓ相关蛋白（Ｙｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＹＡＰ）／含ＰＤＺ结合基序的转录共激活因子（ｔｒａｎ ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｗｉｔｈＰＤＺ ｂｉｎｄｉｎｇｍｏｔｉｆ，ＴＡＺ）、ＴＥＡ结构域１ ４（ＴＥＡｄｏｍａｉｎ１ ４，ＴＥＡＤ１ ４）等组成（Ｙｕ等．２０１３）。
Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展
Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展引言皮肤是人体最大的器官，具有保护和调节体温的重要功能。
皮肤组织的细胞修复与再生能力一直备受关注，对于外伤愈合、烧伤修复、皮肤疾病治疗等具有重要意义。
Hippo信号通路作为细胞增殖、再生以及肿瘤发展的重要调控通路，近年来在皮肤组织细胞修复领域的研究取得了重要进展。
本文将对Hippo信号通路在皮肤组织细胞修复方面的研究进展进行综述。
Hippo信号通路概述Hippo信号通路最初是在果蝇中发现的，后来被证实在哺乳动物中也广泛存在。
该通路主要包括Hippo、Salvador和Warts等核心成员，还包括一系列的上游调控器和下游靶标基因。
Hippo通路主要通过调控其核心成员在细胞生长、增殖、凋亡和细胞极性等方面的活性来影响细胞的生物学行为。
Hippo信号通路活化会导致核心成员的活性上调，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡和抑制组织增殖，从而发挥抑制作用。
相反，Hippo信号通路的抑制则会促进细胞增殖和组织再生。
Hippo信号通路在皮肤组织的形成、修复和再生过程中发挥重要作用。
在胚胎期，Hippo信号通路通过调控皮肤上皮干细胞的增殖和分化来影响皮肤组织的形成。
在成体皮肤中，Hippo信号通路参与调控皮肤表皮细胞增殖、角质形成以及发育。
Hippo信号通路还影响皮肤衰老和修复过程。
以烧伤修复为例，研究人员发现Hippo信号通路在烧伤创伤愈合过程中发挥着重要作用。
烧伤会导致皮肤组织的严重损伤，进而引起炎症反应、纤维化和瘢痕形成。
研究发现，Hippo信号通路的抑制可以促进烧伤后皮肤组织的修复，减轻炎症反应和瘢痕形成，提高皮肤的再生能力。
这为开发新的烧伤修复治疗策略提供了重要思路。
Hippo信号通路在慢性创面愈合和皮肤疾病治疗方面也具有潜在的应用前景。
一些研究发现在玫瑰痤疮等炎症性皮肤疾病中，Hippo信号通路的激活与皮肤病变的发生和发展密切相关。
通过调控Hippo信号通路可以有望治疗这类皮肤疾病。
Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展
Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展李楠;沙丽【摘要】Hippo signaling pathway is a signaling pathway that regulates cell division and proliferation, differentiation and apoptosis, and YAP is an effector of this pathway, which has the ability to initiate transcription translation of Hippo pathway genes. A large number of experiments confirmed that Hippo signaling pathway and YAP have important effects on many diseases, especially cancer and chronic cardiovascular diseases. The research progress of Hippo-YAP signaling pathway and various diseases is reviewed in this paper.%Hippo 信号通路是一个能够调控细胞分裂增殖分化和凋亡的信号通路，YAP 是该通路的一个效应因子，有着启动 Hippo 通路基因转录翻译的能力。
实验证实 Hippo 信号通路和 YAP 对多种疾病都具有重要影响，特别是癌症和慢性心血管疾病。
本研究主要对 Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展作如下综述。
【期刊名称】《中国继续医学教育》【年(卷),期】2016(008)020【总页数】2页(P50-51)【关键词】Hippo 信号通路;YAP;神经胶质瘤;肿瘤;心血管;肝炎【作者】李楠;沙丽【作者单位】大连医科大学临床医学七年制，辽宁大连 116000;大连医科大学临床医学七年制，辽宁大连 116000【正文语种】中文【中图分类】R73Hippo信号转导通路是1995年在果蝇体内首次发现的一个信号转导通路，受到GPCR（G蛋白耦联受体）信号和甲羟戊酸途径的调节。
Hippo信号通路调控免疫细胞稳态维持的研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.15.001㊃国家自然科学基金述评㊃Hippo 信号通路调控免疫细胞稳态维持的研究进展①李俊宏 令狐月月 陈兰芬 (厦门大学生命科学学院,厦门361102) 中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2019)15⁃1793⁃09①本文受国家重点基础研究发展规划(973计划)项目(No.2017YFA0504502)和国家自然科学基金项目(No.81830046)资助㊂[摘 要] 免疫系统是机体为了抵御外界病原入侵所形成的一套由多种免疫器官和细胞组成的防御系统㊂免疫系统的稳态平衡对于机体维持自身结构和功能尤为重要㊂近年来,多篇文章报道,具有调控器官大小和肿瘤抑制功能的信号通路 Hippo 信号通路在免疫系统中也发挥着重要的调控功能㊂Hippo 信号通路核心激酶Mst1功能缺失的患者临床表现为免疫功能缺陷综合征,易发多种病原感染和自身免疫性疾病,与Mst1敲除小鼠的表型非常相似㊂研究表明非经典Hippo 信号通路在先天性免疫系统和获得性免疫系统中分别通过不同的机制来行使其独特的调节功能㊂本文将重点阐述Hippo 信号通路在天然免疫细胞抗感染㊁氧化还原稳态调控㊁DC 细胞代谢稳态调控㊁T 细胞分化发育及B 细胞功能等方面的研究进展㊂[关键词] Hippo 信号通路;抗感染;氧化还原稳态;免疫代谢调控Function of Hippo signaling on regulation of immune homeostasisLI Jun⁃Hong ,LINGHU Yue⁃Yue ,CHEN Lan⁃Fen .School of Life Sciences ,Xiamen University ,Xiamen 361102,China[Abstract ] The immune system is a defense system comprised of many types of organs and cells for protecting against theinvasion of pathogens or other non⁃self substances.The immune homeostasis is crucial for maintaining the structures and functions of the organism.Recently,numerous studies have shown that Hippo signaling acts as an important modulator in the immune system.Humanpatients bearing the loss⁃of⁃function mutation of Mst1,the core kinase of the Hippo pathway,or Mst1knock out mice develop primary immune deficiency syndrome.More and more studies have revealed that the non⁃canonical Hippo signaling pathway modulates either innate or adaptive immunity with distinctive mechanisms.In this review,we will focus on the recent research progress of Hippo signalingin modulating anti⁃pathogenic activity,redox homeostasis regulation and metabolic modulation mechanism of innate immune cells,as well as T cell differentiation and B cell maturation of the adaptive immune system.[Key words ] Hippo signaling;Anti⁃infection;Redox homeostasis;Immune metabolicregulation 李俊宏,厦门大学生命科学学院博士生,主要从事免疫与炎症及代谢方面研究,致力于建立和运用各种基因敲除和转基因小鼠为模型或工具,以及CRISPR /Cas9基因编辑等高通量筛选体系,并借用高通量测序等方法来发现和研究在细菌㊁真菌和病毒感染的过程中参与天然免疫细胞活化的重要基因,并借助生物化学和细胞生物学的方法深入研究相关蛋白参与免疫调控的具体分子机制㊂ 陈兰芬,厦门大学生命科学学院教授,获国家自然科学基金委优秀青年基金㊁重点项目和科技部重点研究计划等项目的资助㊂课题组主要从事Hippo 信号通路在免疫调节及疾病发生中的功能机制研究㊂揭示该通路失活导致的炎症㊁感染㊁自身免疫性疾病和肿瘤的致病机理,为临床治疗提供潜在的分子靶标㊂近五年内以通讯作者在Nat Immunol ㊁Nat Commun ㊁Cancer Cell ㊁Cell Rep 等杂志发表多篇论文,被Nature Reviews 的多个综述刊物进行专题评论㊂ 免疫系统是机体为了抵抗外界病原入侵所构建的复杂防御网络,其主要功能是识别和排除异己㊂在典型的脊椎动物中,免疫系统一方面来源于从古老祖先继承而来的固有防御机制,另一方面机体在其整个生命进程中,不断地应对外在侵染以及其内在发生的变化,从而更新发展了已有的防御机制以针对特定的异己物质,因而可划分为先天性免疫系统和适应性免疫系统㊂免疫系统的紊乱会导致多种疾病的发生,例如,免疫缺陷使得机体对抗病原和识别自身突变细胞的能力下降,进而导致多种病原体的感染或肿瘤的发生;而免疫过度活化则会导致免疫系统对机体自身进行攻击,引发自身免疫性疾病㊂因此,维持免疫系统的稳态平衡对于机体的健康至关重要㊂Hippo 信号通路,最初被认为是经典的肿瘤抑制通路,在组织器官发育稳态中发挥着重要的调控作用,随着对Hippo 信号通路研究的深入,越来越多的研究发现该通路在维持免疫系统稳态中也起着至关重要的作用㊂本文将主要介绍Hippo 成员蛋白在先天性免疫和适应性免疫的功能及其调节机制的相关研究,特别是近几年来报道的非经典Hippo 信号通路在控制抗感染㊁氧化还原稳态㊁免疫细胞代谢调控和自身免疫疾病过程中的功能和作用机制㊂1 经典与非经典Hippo 信号通路Hippo 信号通路是最早在果蝇中发现的一条调控器官大小和维持组织稳态的信号通路,在调控细胞接触抑制㊁细胞增殖㊁凋亡和肿瘤发生发展中都起着重要的作用[1⁃5]㊂1995年,两个研究团队发现在果蝇中敲除Warts(wts)后会导致多个组织的过度增殖[6,7]㊂随后几年陆续有研究发现Salvador(sav)[8,9]㊁Hippo (hpo)[1⁃5]以及Mob(mats)[10]等缺失也会产生类似Warts 缺失的组织增生现象㊂除了在遗传学上有类似的组织增生表型以外,这些蛋白在分子和生化水平上还能够相互作用并通过磷酸化的形式传递信号,因此这些相关蛋白被认为是一个以Hippo 激酶为核心的系统调控单元,被命名为Hippo 信号通路㊂随着研究的深入,Warts 激酶的底物,Hippo 信号通路的效应分子转录共激活因子Yorkie 也被发现报道[11]㊂Yorkie 在细胞核内直接与转录因子Scalloped(Sd)结合,调控下游一系列靶基因表达来促进细胞的增殖和存活,抑制细胞死亡[12⁃15]㊂Hippo 信号通路在进化上高度保守,哺乳动物中经典Hippo 通路的核心成员包括激酶Mst1/2[16](Mammalian Ste20⁃like kinases 1/2,与果蝇Hippo 同源)及其构架蛋白WW45(Sav family WW domain containing protein 1,与果蝇Salvador 同源),Lats1/2[17](Large tumor suppressor 1/2,与果蝇Warts 同源)及其构架蛋白Mob1A /B (Mps one binder 1A and B,与果蝇Mob 同源),以及两个Yorkie 同源蛋白,Yap [18](Yes⁃associated protein)和Taz [19](Tran⁃scriptional co⁃activator with PDZ⁃binding motif)㊂经典Hippo 信号通路主要是通过Mst1/2⁃WW45复合体磷酸化并激活Lats1/2⁃Mob1A /B 复合体,而活化的Lats1/2激酶进而磷酸化下游的Yap /Taz 使其与14⁃3⁃3蛋白结合而滞留在细胞浆中,从而抑制Yap /Taz 入核与TEAD 家族转录因子TEAD1⁃4(与果蝇Sd 同源)结合,最终抑制细胞增殖和促进细胞的凋亡[20,21](图1A)㊂在小鼠中,全身敲除Mst1/2基因导致胚胎死亡[22],在小鼠的肝脏㊁小肠㊁心脏以及胰腺中特异敲除Mst1/2会导致不同程度的器官增大和/或肿瘤的发生发展[22⁃27],其中Yap 活化是造成这一现象的关键原因,因此,如果在Mst1/2或者其他上游基因的条件性敲除小鼠中进图1 经典与非经典Hippo 信号通路Fig.1 Canonical and Non⁃canonical Hippo signaling pathwaysNote:A.Canonical Hippo signaling regulates cell proliferation,survival and growth;B.Non⁃canonical Hippo signaling regulates anti⁃infection,inflammationand redox homeostasis in innate immune cells;C.Non⁃canonical Hippo signaling regulates migration,activation and differentiation of T /B cells.一步敲除一个Yap等位基因,则可以缓解或完全解救由Hippo通路上游基因失活而造成的器官增生和肿瘤发生[23,28,29]㊂近年来,一系列的Hippo信号通路家族成员逐渐增多,例如,Rasff5(Ras association domain family member5,也叫RAPL或者Nore1B)[30],Ndr1/2(Nuclear Dbf2⁃related1/2,也叫STK38/STK38L)[31,32]以及MAP4Ks(Mitogen⁃activated protein kinase kinase kinase kinases)[33,34]等都被认为是组成Hippo信号通路的成员㊂Hippo通路发现以来,对其功能的研究主要集中在组织器官发育㊁细胞增殖和肿瘤形成调控过程中的经典Yap依赖型的信号通路机制研究㊂最近,大量的研究也表明Hippo信号通路的主要成员可以通过磷酸化非Hippo通路分子或与其他信号通路互作调控来实现多种非经典的生物学调控功能(图1B 和C)㊂例如,Mst1/2激酶可以通过磷酸化Foxo1/ 3,促进Foxo1/3入核来影响细胞存活和胞内氧化还原稳态[35⁃37]㊂Mst1/2激酶也可通过调控小G蛋白Rho和Rac的活性进而调控细胞骨架,在免疫细胞的迁移㊁吞噬和杀菌方面起重要作用[38,39]㊂2008年,Zhou等[30]报道了Mst1/2和Nore1B等Hippo通路关键分子在小鼠免疫组织中高表达;Mst1基因全身敲除的小鼠有着严重的免疫功能缺陷,易发生多种病原感染和自发产生一些如干燥综合征㊁大肠炎等自身免疫性疾病㊂2012年,德国的Klein教授和法国的Basile教授课题组通过家族遗传疾病的谱系分析和基因测序,在同一期的Blood杂志上报道了MST1基因失活突变会导致患者发生严重的免疫缺陷综合征[40,41]㊂与Mst1单基因敲除小鼠的表型非常相似,这些Mst1功能缺失的患者经常发生细菌㊁病毒或真菌感染,易得肺炎㊁皮肤黏膜念珠菌病及皮肤疣等疾病,部分患者还有自身反应性抗体增多等自身免疫性疾病㊂此后,多种Hippo通路成员在免疫系统中特异敲除的小鼠模型被建立,大部分研究表明非经典Hippo通路在先天性免疫系统和适应性免疫系统的稳态调节中起着非常重要的作用㊂2 Hippo信号通路调控天然免疫细胞抗感染免疫应答:最近研究发现,天然免疫细胞如巨噬细胞和中性粒细胞中,Mst1/2激酶通过激活小G蛋白Rac1调控细胞骨架重塑来调控其对病原微生物的吞噬和杀伤作用㊂吞噬细胞在吞噬病原体之后,主要是通过呼吸爆发激活细胞膜上的NADPH 氧化酶复合物以及招募线粒体靠近吞噬体产生大量超氧阴离子㊁过氧化氢㊁单态氧等活性氧簇(ROS)组成杀菌系统,直接毒杀和清除病原微生物㊂研究表明Toll样受体4(Toll⁃like receptor4,TLR4)通过MyD88依赖的信号通路激活Mst1/2激酶,活化的Mst1/2激酶能够进一步激活小G蛋白Rac1来促进TRAF6⁃ECSIT复合体的组装,而该复合体是吞噬小体招募线粒体所必需的,因此Mst1/2通过其下游信号促进线粒体被招募到含有细菌的吞噬小体周边,并释放大量的ROS杀灭细菌㊂另一方面,由于Rac1是NADPH氧化酶复合物的重要组成成分,因此Mst1/2介导的Rac1活化同时也促进NADPH氧化酶复合物活化产生ROS,最终在合适的时空条件下实现吞噬型细胞的高效杀菌功能[39]㊂在抗病毒反应中,干扰素调节因子3(IRF3)能够快速感应胞浆中的DNA/RNA而引发下游抗病毒效应㊂最近研究表明Hippo信号通路下游的Yap通过阻断IRF3的二聚化和入核转运来负性调控细胞的抗病毒免疫应答㊂因此敲除Yap可以增强固有免疫应答和减少病毒的载量㊂有意思的是,由病毒引发的天然免疫应答信号并通过非经典的Mst1/2和Lats1/2激酶来调控Yap的活化,而是通过活化IKKε来磷酸化Yap的403位丝氨酸,从而促进由溶酶体介导的Yap蛋白降解以增强细胞的抗病毒反应[42]㊂另一课题组也报道了Yap/Taz可以直接与TBK1相互作用,抑制了TBK1的63位泛素化及其与底物的结合,从而阻断TBK1功能来抑制细胞的抗病毒反应,因而在Yap/Taz缺失或上游Lats1/2激酶介导的Yap/Taz失活的条件下,TBK1可重获功能以加强抗病毒免疫应答[43]㊂在Hippo信号通路中, Mst1/2激酶抑制转录共激活因子Yap的活性㊂然而与上述抑制Yap活性可增强细胞的抗病毒反应不同,Meng等[44]却报道了Mst1激酶通过直接磷酸化IRF3的75位和253位丝氨酸位点,减少IRF3二聚体的产生及降低其DNA结合能力,同时Mst1抑制TBK1激酶活化从而进一步减弱IRF3的激活等方面来抑制细胞的抗病毒反应㊂该结果也与Mst1功能缺失患者易发病毒感染的临床症状不一致,当然在这些患者同样存在着获得性免疫功能的缺陷,可能导致了对多种病原的易感性,总之,Hippo通路关键分子在抗病毒免疫中的作用还有待进一步深入研究㊂病原体造成的肝脏慢性炎症是肝癌的重要诱因之一,Li等[45]发现在细菌感染条件下,肝脏浸润巨噬细胞中,Mst1抑制了TLR4/9诱导的促炎细胞因子分泌,而同时Mst1激酶通过结合并磷酸化IL⁃1受体相关激酶1(IRAK1)导致其降解,从而增强了TLR3/4触发的IFN⁃β生成,减少了肝脏慢性炎症的发生和抑制肝癌的发生㊂而在肝癌患者体内分离的巨噬细胞中Mst1的表达显著降低,并且伴随着IRAK1和IL⁃6的上升㊂类似的,在炎症引发的结直肠癌中,外周血浆的Mst1也有下调的现象,这些研究都表明Mst1可能应用于炎症引发肿瘤的诊断标志物[46]㊂此外,也有研究指出在结核杆菌(M.tuberculosis)感染过程中,TLR2受体可通过IRAK1/4信号通路激活Mst1/2激酶来调控下游趋化因子的表达㊂其中激活的IRAK1/4激酶能够直接和Mst1/2相互作用,以不依赖于Lats1/2激酶的活性方式,通过IRF3来调控下游趋化因子CXCL1和CXCL2的表达[47]㊂最近研究还发现Hippo通路在果蝇的抗感染免疫中也发挥着重要作用,Hippo 缺失的果蝇免疫器官脂肪体中,下游Yki蛋白的活化导致大量的Cactus(IκB同源蛋白)转录水平上升,最终减弱了抵抗革兰氏阳性菌感染的能力[48]㊂这些结果都表明了Mst1可通过调控独特的非经典下游效应蛋白,参与各种抗病原微生物的免疫应答过程中㊂3 巨噬细胞的氧化还原稳态与衰老在机体抗感染过程中,巨噬细胞中产生大量ROS来杀灭和清除吞噬小体中的病原体[49]㊂由于活性氧ROS会对细胞造成损伤,最终导致细胞的衰老和死亡,因此巨噬细胞在清除病原体的过程中,如何维持ROS产生和消除之间的平衡以防止大量ROS损伤宿主细胞,就显得至关重要[50⁃53]㊂最新的研究发现Mst1/2激酶在巨噬细胞氧化还原稳态维持和抗衰老中发挥重要作用㊂与野生型巨噬细胞相比,Mst1/2敲除的巨噬细胞的基础ROS水平升高,存在更多的DNA损伤和细胞凋亡现象,而抗氧化剂N⁃乙酰半胱氨酸(NAC)处理可以显著缓解由Mst1/ 2敲除导致的巨噬细胞氧化应激表型;此外,Mst1/2敲除的老年小鼠体内的巨噬细胞胞内脂褐素的积累更为显著,端粒长度更短,指示了早衰现象,并且伴随着更早出现免疫应答功能以及抗感染能力下降的表型[54]㊂目前报道较多的与氧化应激相关的几个转录因子有Foxo1㊁Foxo3和Nrf2等,研究发现Nrf2在巨噬细胞中高表达,Foxo1/3则在T细胞或B细胞中高表达,而在巨噬细胞中表达量很低㊂在Mst1/2敲除的巨噬细胞中,与氧化应激水平升高相一致的是,该细胞中多个Nrf2下游靶基因表达显著降低㊂研究发现Mst1/2激酶可以感应ROS,从而被募集到ROS 的产生部位,如吞噬体和线粒体,同时被它们所释放的ROS激活㊂活化的Mst1/2调节抗氧化转录因子Nrf2来维持胞内氧化还原稳态,以在病原体清除期间保护细胞免受大量杀伤性ROS诱导的氧化损伤㊂Nrf2受到负性调节蛋白Keap1的精确调控,多聚化的Keap1能通过C端Kelch结构域锚定Nrf2并促使其走向蛋白酶体依赖性降解,从而抑制其转录活性㊂Keap1也能够响应大肠杆菌侵染与Mst1/2在大肠杆菌侵染部位形成三者共定位,而这一现象在使用NAC预处理后明显减少㊂研究还发现Mst1/2激酶可直接结合Keap1,并对Keap1的四个位点(T51㊁S53㊁T55和T80)进行磷酸化修饰,Mst1/2介导的Keap1磷酸化阻止了Keap1分子的多聚化,从而阻断了Nrf2的泛素化和蛋白降解㊂而当Keap1分子中的四个位点突变(T51A㊁S53A㊁T55A和T80A)为Mst1/2激酶持续失活形态的Keap14A时,更易形成多聚化Keap1,增加了Nrf2的泛素化水平和蛋白不稳定性,从而造成细胞氧化损伤㊂因此,在巨噬细胞抗感染过程中,Mst1/2激酶通过调控抗氧化因子Nrf2蛋白水平促进其下游的抗氧化酶靶基因表达来降低胞内ROS水平,维持巨噬细胞的氧化应激稳态㊂Yuan等[37]之前报道了,在应激条件下,Hippo 激酶Mst1可以直接磷酸化和活化Foxo蛋白,从而激活细胞凋亡通路促进神经元细胞的死亡,在免疫系统中,Mst1缺失的外周T细胞中,Foxo1/3的表达水平和功能也存在缺陷,暗示了Mst1⁃Foxo信号通路在维持T细胞的氧化还原稳态中可能也发挥着一定的作用㊂4 树突状细胞活化和代谢稳态调控树突状细胞(DC)是一类具有抗原呈递功能的天然免疫细胞,在天然免疫和适应性免疫之间起重要的桥梁作用,近年的研究表明Mst1在DC细胞中也扮演着重要的角色㊂趋化因子受体CCR7对于成熟DC细胞进入淋巴结中启动免疫反应至关重要,研究发现刺激人mDC细胞的CCR7受体可以激活Gαi受体依赖的Mst1活化,因此在人的DC细胞中敲低Mst1激酶会抑制依赖于CCR7信号的RhoA下游靶蛋白的磷酸化,从而影响了DC细胞骨架重塑和迁移[55]㊂小鼠DC细胞缺失Mst1激酶会增强依赖于MAPK p38调控的IL⁃6表达量,活化T细胞中IL⁃6R/p⁃STAT3通路,促进Th17细胞分化,导致了该小鼠在肝脏和大肠等处发生严重炎症从而增加小鼠死亡率[56]㊂最新的研究则揭示了Mst1/2激酶在CD8α+DC细胞的发育和活化中的重要作用[57]㊂DC细胞按照其在体内的谱系分化可划分为浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid DC,pDC)和常规树突状细胞(conventional DC,cDC),而cDC又可被划分为CD8+DC和CD8-CD11b+DC[58]㊂在病毒或细菌感染以及肿瘤发生发展的过程中,CD8+T淋巴细胞需要CD8α+DC细胞呈递抗原而活化,进而发挥其细胞杀伤作用㊂迟洪波教授课题组通过NetBID的系统生物学分析方法研究发现,相比于CD8α-DC 细胞,CD8α+DC细胞中Hippo信号通路激酶的表达量及其活性都显著提高㊂在DC细胞中特异性敲除Mst1/2,会扰乱CD8+T细胞的稳态及其肿瘤杀伤功能,而敲除经典Hippo信号通路中的其他关键分子,如Lats1/2或者Yap/Taz,则对CD8+T细胞的功能无显著的影响[57]㊂其中最主要的是Mst1/2缺失削弱了CD8α+DC细胞向CD8+T细胞呈递胞外蛋白以及自身多肽的功能,而对于CD8α-DC细胞的相应功能没有显著影响㊂进一步机制研究发现,相较于CD8-DC细胞而言,CD8α+DC细胞具有更强的氧化代谢水平,暗示了Mst1/2激酶可能通过维持线粒体动态和能量代谢稳态,来保证CD8+DC细胞对T细胞的诱导活化功能㊂此外,他们还发现在Mst1/2缺失的CD8α+DC细胞中,非经典NF⁃κB信号通路被抑制,导致了IL⁃12表达量显著下降,也影响其对T 细胞的活化作用㊂因此,Mst1/2激酶可以通过整合代谢活性和相关免疫功能信号通路的活化,来促进CD8α+DC细胞的抗原呈递功能,也暗示了Hippo信号通路在DC细胞中可介导免疫相关信号通路和代谢重编程之间的互作来发挥其独特功能㊂5 Hippo信号调控获得性免疫功能Hippo信号通路在免疫系统中的功能早期研究多集中于Mst1激酶在T细胞迁移㊁归巢和活化过程中的调控作用㊂在Mst1全身性敲除小鼠中,胸腺单阳性T细胞的比例和数量增加,次级淋巴组织中CD62L hi CD44lo的初始T细胞明显降低,而在肝脏或肺中的CD62L lo CD44hi效应/记忆T细胞数量升高[30],而在Mst1和Mst2造血系统条件性双敲除小鼠中,这种T细胞迁移缺陷和过度活化的情况更为严重㊂多项研究都表明Mst1可能通过影响细胞黏附因子来调节T细胞的迁移能力,在Mst1缺失或者阻断细胞黏附分子LFA⁃1和ICAM⁃1的小鼠骨髓中,CD4+单阳性胸腺细胞的迁移能力下降以及抗原识别效率明显降低[59]㊂此外,Mst1/2激酶还可以通过响应磷酸鞘氨醇1(S1P)和CCL21的刺激,磷酸化Mob1来促进Rac1和RhoA的活化,调控T细胞骨架重塑和细胞迁移[38]㊂Hippo通路中,与Lats1/2同一激酶家族的NDR激酶也能够调控T细胞迁移,也有研究指出NDR激酶可抑制T细胞淋巴瘤的发生发展并起着调控T细胞内稳态的作用[60]㊂相关免疫细胞的条件性Ndr1/2双敲除小鼠与Mst1/2双敲除小鼠具有类似的T细胞表型,即次级淋巴器官中初始T细胞显著减少,而单阳性胸腺细胞在胸腺中累积,暗示了NDR激酶可能是Mst1在调节免疫系统功能的重要下游效应蛋白[31]㊂Hippo通路相关分子在T细胞的迁移和归巢中的重要作用,已有多篇综述予以总结,本文将主要介绍Hippo通路如何调控T细胞的分化,特别是Treg和Th17的发育分化以及其在B细胞功能中的一些作用㊂6 Treg和Th17的发育分化辅助性CD4+T淋巴细胞17(Th17)和CD4+调节性T淋巴细胞(Treg)的数目和功能失衡与一些自身免疫疾病的发生密切相关㊂Th17细胞是导致一些自身免疫性疾病,如胶原诱导性关节炎(Collagen induced arthritis,CIA)㊁炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)㊁人多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)及实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)等的关键效应细胞;反之,Treg细胞则是机体对自身成分的免疫耐受,是机体保持免疫稳态所必需的㊂目前,多个课题组的研究结果都表明了激活Hippo 信号通路一方面可以促进和增强Treg细胞的分化和免疫调节功能,另一方面则抑制了Th17细胞的发育分化,因此Hippo信号通路对于机体免疫耐受和抑制炎症发生的稳态维持至关重要㊂Mst1缺失或Mst1/2在造血细胞系中敲除的小鼠更容易发生自身免疫疾病,如炎症性肠病㊁眼周和口唇腺体病变干燥综合征(Sjögren syndrome,SS)等[30,61]㊂这些小鼠中,调节性Treg细胞的分化和功能受损,而Th17细胞相关的细胞因子在炎症组织中的表达量增高㊂在Rag1敲除背景的小鼠中移植Mst1敲除的骨髓同样会造成干燥综合征和肠炎,而回补野生型Treg细胞可以抑制这类自身免疫疾病的发生发展㊂Mst1缺失使得Treg细胞的核心转录因子Foxp3的表达下降,同时抑制了TGF⁃β诱导naïve T细胞体外分化为Treg细胞的能力㊂过去的研究表明Foxo1/3这两个转录因子正向调控Foxp3的表达,而持续激活Akt可以抑制Foxp3的表达以及Treg的发育㊂Mst1一方面通过直接磷酸化Foxo1 (S212)和Foxo3(S207)增强其稳定性,另一方面Mst1抑制了TCR激活引发的Akt活化,从而抑制了Akt对Foxo1的T42位磷酸化,进一步增强了Foxo1/3的稳定性[61]㊂通过上述两个途径,Mst1稳定Foxo1/3进而促进Treg的发育㊂相比于其他的T 细胞,Treg只需要少量的IL⁃2即可保持其活性[62],这也是机体控制自身免疫疾病的重要方式㊂最近的研究还发现,胞外IL⁃2刺激会激活Treg细胞中的Mst1激酶,而Mst1可以增强Treg细胞的功能,因此在小鼠的Treg细胞中特异性敲除Mst1和Mst2,将导致严重的自身免疫疾病,小鼠无法存活㊂相关的分子机制研究表明,在Treg细胞中,Mst1/2介导了IL⁃2诱导的STAT5的激活,进而在Treg细胞的存活和增殖中起到了重要的促进作用㊂其次,Mst1/2还可以通过稳定IL⁃2诱导Foxp3表达,进而增强其相应的Treg细胞谱系的稳定性㊂Mst1/2在促进Treg 细胞接受IL⁃2信号活化的过程中是不依赖于经典Hippo信号通路的下游蛋白,如Taz和Yap,而主要是通过激活小G蛋白Rac和DOCK8分子来促进IL⁃2⁃STAT5信号通路的活化而增强其生物学功能[63]㊂本课题组最近的研究发现,在Rag1-/-敲除小鼠中过继转移缺失Mst1的初始(naïve)T细胞,与转移野生型初始T细胞的小鼠相比,发生更为严重的大肠炎,而如果过继转移的是同时敲除Mst1和其下游的Taz分子的初始T细胞则会减轻这种疾病的发生发展[64]㊂因此,Hippo通路中Mst1/2激酶可能是通过其下游转录共激活因子Taz来调控效应T细胞功能而影响疾病的发生发展㊂进一步研究发现Taz与Th17细胞所介导的一些自身免疫疾病的发生发展密切相关㊂在一些自身免疫性疾病(如风湿性关节炎和干燥综合征)患者的外周血T细胞中Taz的表达量与Th17细胞的核心转录因子RORγt的表达量呈正相关;而在小鼠T细胞中特异敲除Taz后可缓解EAE和IBD的发展[64]㊂研究发现Taz是通过促进了Th17的发育分化和抑制Treg的分化和功能来影响这些疾病的进程㊂在Th17细胞体外诱导分化条件下,即初始T细胞同时受到T细胞受体(TCR)㊁TGF⁃β和IL⁃6的刺激下,活化的转录因子Smad3和STAT3可以协同促进Taz的大量表达㊂高表达的转录共激活因子Taz与Th17核心转录因子RORγt结合,促进了RORγ的转录活性;同时,Taz 通过竞争结合Tip60,来抑制Treg核心转录因子Foxp3的乙酰化,促进Foxp3的泛素化和降解,解除Foxp3对RORγt的抑制作用,因此促进Th17细胞分化和抑制Treg细胞分化㊂研究还发现,在Treg细胞体外诱导分化条件下,即初始T细胞在TCR信号和TGF⁃β的共同刺激下,Taz的转录水平也有一定程度的升高,而同时Hippo信号通路下游的转录因子TEAD1的表达量也增加㊂由于TEAD1与TAZ的结合能力更强,因此竞争性阻止了Taz与上述几个相关分子的相互作用,解除了Taz对于Foxp3分子稳定性和功能的影响,初始T细胞进一步发育分化为Treg细胞㊂该研究同时也检测了Hippo信号通路下游的另一转录共激活因子Yap1在多种T细胞亚型中的表达情况,发现与Taz基因不同,Yap基因在这些T细胞亚型(Th1㊁Th2㊁Th17和Treg)中表达量都很低[64]㊂然而,最近也有研究报道,Yap可能在特定条件下对Treg细胞的发育和分化也发挥着一定作用㊂Ni等[65]发现,在体外诱导的Treg细胞中,激活TCR信号通路可以上调Yap表达量,而Yap通过上调TGFβ/SMAD和Activin信号通路相关基因的表达来促进Treg细胞的分化;在小鼠的Treg细胞中敲除Yap,导致Treg细胞功能缺陷无法行使其抑制抗肿瘤免疫或促进肿瘤生长的能力,因此与野生型小鼠相比较,黑色素瘤细胞不易在Treg细胞条件性敲除Yap的小鼠中成瘤㊂7 B细胞从最初Mst1敲除小鼠中发现的外周B细胞数目减少㊁脾边缘区B细胞的缺失[30,66],以及Mst1功能缺失突变的一些患者体内的自身抗体水平升高[40,41],都表明Hippo信号通路在B细胞的发育和功能中也发挥着作用㊂研究发现,Mst1缺失小鼠易发高丙种球蛋白血症(Hypergammaglobulinemia)并伴随着IgG㊁IgA和IgE水平升高,一种可能的机制是该小鼠Treg细胞减少,由此导致的免疫耐受崩溃会造成Th2细胞的过度活化,导致CD4+T细胞产生大量的IL⁃4而促使小鼠体内抗体水平升高[67]㊂Mst1和Mst2激酶在T细胞的迁移和归巢中发挥重要的作用,然而,Mst1缺失只是轻微影响了B细胞归巢到淋巴结,在造血系统中敲除Mst1和Mst2并不影响B细胞在骨髓中的发育及成熟B细胞迁移到脾脏的能力㊂Mst1/2双敲除的滤泡B细胞虽然可以在脾脏内的白髓中成熟却无法重新回流到淋巴结或骨髓中,而且这些B细胞也无法有效地迁移到脾脏内的红髓中,这可能是Mst1/2敲除导致脾边缘区B细胞缺失的原因之一[68]㊂也有研究表明,在Mst1缺失小鼠中,B细胞受体(BCR)在刺激性脂双分子层上的聚集和分散都有明显缺陷,导致了BCR 信号减弱㊂Mst1通过调控CD19的转录水平来正向。
Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展
Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复研究进展Hippo信号通路是一种重要的细胞信号转导通路，已被证实在多种生理和病理过程中起着关键作用。
近年来，越来越多的研究表明，Hippo信号通路对皮肤组织细胞修复及再生具有重要的调节作用。
本文就Hippo信号通路与皮肤组织细胞修复的研究进展进行综述，旨在为深入探究皮肤损伤修复机制提供新思路。
Hippo信号通路最初被发现与调节组织器官大小相关，在哺乳动物中，该通路主要由核心蛋白是Hippo激酶和它的下游调节因子组成，其调控作用是通过抑制转录因子Yes-associated protein (YAP) 和transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ)来实现的。
YAP和TAZ是两个重要的共激活因子，广泛参与各种生理和病理过程中的信号调节，其中包括皮肤组织细胞修复及再生等过程。
皮肤组织细胞主要由三种类型的细胞组成：表皮细胞、真皮细胞和皮下组织细胞。
表皮细胞具有自我更新的能力，在皮肤损伤修复过程中发挥重要作用；真皮细胞则包括成纤维细胞、平滑肌细胞、神经元和血管内皮细胞等，它们主要负责皮肤结构的支持和补充。
皮下组织细胞则主要模拟和维持皮肤对机械、化学和生物刺激的应对反应，是皮肤中的一个重要组成部分。
在这三种类型的细胞中，Hippo信号通路具有不同的调节作用。
首先，Hippo信号通路对表皮细胞并不起主要的调节作用，但它可以通过YAP/TAZ等调节因子的调控，影响表皮细胞的增殖、分化和迁移等过程。
研究表明，YAP在表皮细胞中的表达量较低，当它的表达上调时，会刺激表皮细胞增殖和分化，从而促进表皮细胞的更新和修复。
而TAZ则是另一个能够调节表皮细胞增殖和迁移的转录因子，一些研究证明，TAZ的表达量在表皮癌中明显上调，它的过度表达会导致表皮细胞非正常增殖和分化，从而促进皮肤损伤的发生和恶化。
其次，Hippo信号通路对真皮细胞具有重要的调节作用，特别是对于成纤维细胞的调节。
Hippo信号通路在肝癌中的研究进展
Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｔ ｒ ｏ ｐ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ １ ． １ ５ ， Ｎ ｏ ． ０ ２
・２ ５ １ ・
Ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ 信号 通路在肝癌 中的研究进展
系， 并提示有 目的的调控 Ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ 信号通路对肝癌治疗及预 防具有重要作 用。
关键词 ： Ｈ ｉ ｐ ｐ ｏ 信号通路 ； Ｙ Ａ Ｐ 基因 ； 肝癌
中图分类号 ： １ １ ７ ３ ５ ． ７ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ９ — ９ ７ ２ ７ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ２ — ２ ５ １ — ０ ３
Ｊ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｈ ｅ ｎ ｇ ｙ ａ ｎ ｇ ４ ２ １ ０ ０ ０， Ｈ ｕ ｎ ａ ｎ ， Ｐ ． Ｒ ． ｈｉ Ｃ ａ ｎ ２ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｅｎ ｍ ｔ ｏ ｆ Ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， Ｈ ａ ｉ ｎ ａ ｎＰ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｉ ａ ｌ Ｐ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ ’ ｓ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｈ ａ ｉ ｋ ｏ ｕ ５ ７ ０ ３ １ １ ， Ｈ ａ ｉ ａｎ ｎ ， Ｐ ． Ｒ ． Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ： Ｚ Ｈ Ｅ Ｎ Ｇｆ ｉ ｎ － ｆ ａ ｎ ｇ ， Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ ｆ ２ ０ ０ ０ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｎ
植物Hippo信号通路研究进展
遗传Hereditas (Beijing) 2017年7月, 39(7): 568―575 综 述收稿日期: 2017-02-28; 修回日期: 2017-04-28基金项目:国家自然科学基金项目(编号：31671419)和南开大学中央高校基本科研业务费(编号：63161201)资助[Supported by the National NaturalScience Foundation of China (No.31671419) and the Fundamental Research Funds of the Central Universities(No.63161201)] 作者简介: 张平平，硕士研究生，专业方向：植物生理与分子生物学。
E-mail: zhangppsmile@ 通讯作者:龚清秋，博士，副教授，研究方向：胞内运输与植物发育。
E-mail: gongq@DOI: 10.16288/j.yczz.17-067 网络出版时间: 2017/5/31 9:42:28URI: /kcms/detail/11.1913.R.20170531.0942.002.html植物Hippo 信号通路研究进展张平平，佟鑫，张天乐，黎子琛，龚清秋南开大学生命科学学院，天津市蛋白质科学重点实验室，天津 300071摘要: 植物器官大小如何决定是发育生物学的基本问题之一。
Hippo 信号通路是动物中最重要的负调控器官大小的信号通路。
近期研究表明，植物中可能也存在Hippo 信号通路。
本文回顾了植物中已经发现的两个Hippo 信号通路的核心蛋白——Ste20/Hippo 同源蛋白SIK1与MOB1/Mats 同源蛋白MOB1，着重论述了SIK1和MOB1在调控植物生长发育中的作用，并对未来建立一条完整的植物Hippo 信号通路进行了展望。
关键词: Hippo 信号通路；SIK1；MOB1；器官大小；细胞分裂；细胞延展The emerging Hippo signaling pathway in plantsPingping Zhang, Xin Tong, Tianle Zhang, Zichen Li, Qingqiu GongTianjin Key Laboratory of Protein Sciences, College of Life Sciences, Nankai University, Tianjin 300071, ChinaAbstract: How the organ size is determined is a fundamental question in developmental biology. The metazoanHippo signaling pathway is well established to negatively regulate organ sizes. Recent studies in plants have started to shape an emerging Hippo signaling pathway. In this review, we summarize the studies in the past decade on the two known components of plant Hippo signaling pathway, the Ste20/Hippo homolog SIK1, and the MOB1/Mats homolog MOB1, with a focus on their developmental functions. Then we envision future discoveries that may shape a complete Hippo signaling pathway in plants.Keywords: Hippo signaling pathway; serine/threonine kinase 1 (SIK1); MOB1; organ size; cell division; cellexpansion植物物种间器官大小差异巨大，但同一种植物成熟叶片大小基本一致。
生物博士论文Hippo通路效应蛋白YAP调控基因转录的机制与功能研究
生物博士论文Hippo通路效应蛋白YAP调控基因转录的机制与功能研究生物博士论文：Hippo通路效应蛋白YAP调控基因转录的机制与功能研究引言：生物体内的细胞数量和组织大小的调节是一个复杂而精确的过程，它涉及到多种信号通路的调控。
其中，Hippo通路被发现在调控细胞增殖、凋亡和组织生长中起着重要作用。
Hippo通路的核心效应蛋白YAP（Yes-associated protein）在这一过程中扮演着关键角色，其调控机制和功能一直是生物学领域的研究热点。
1. YAP的结构和功能YAP是一种核质分布的蛋白，由WW结构域、TEAD结合域和转录激活结构域组成。
YAP在细胞核中与转录因子TEAD结合，促进目标基因的转录。
YAP通过与其他蛋白相互作用，参与细胞增殖、凋亡、迁移以及干细胞的自我更新等生物学过程。
2. Hippo通路的调控机制Hippo通路通过一系列信号传导分子的相互作用来调控YAP的活性。
在正常情况下，Hippo通路激活后，MST1/2激酶磷酸化并激活LATS1/2激酶，进而磷酸化YAP，使其被细胞核外蛋白14-3-3结合，导致YAP的核转位和降解。
而在Hippo 通路失活时，未磷酸化的YAP进入细胞核，与TEAD结合，促进基因转录。
3. YAP调控基因转录的机制YAP通过与TEAD结合来调控目标基因的转录。
YAP的结构域与TEAD的DNA结合域相互作用，形成复合物，结合到目标基因的启动子区域。
YAP-TEAD复合物激活了一系列基因，包括促细胞增殖的基因、抑制凋亡的基因等。
此外，YAP还可以与其他转录因子如RUNX、p73等相互作用，进一步调控基因的转录。
4. YAP的功能研究YAP在生物体内的功能研究表明，它在胚胎发育、器官生成和再生中起着重要作用。
YAP的过度激活会导致组织过度生长和肿瘤的发生。
研究还发现YAP在肝脏再生、心肌再生和肾脏发育中发挥着关键作用。
YAP还参与干细胞的自我更新和分化过程。
hippo信号通路在骨肉瘤中的研究进展
ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
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质膜和细胞质的信号传递到细胞核中，在核内调 节多 组不同靶基因的 表 达，从 而 控 制 细 胞 增 殖、分 化 和 凋 亡。典 型 的 Ｈｉｐｐｏ信 号 转 导 通 路 包 括 哺 乳 动 物 ＳＴＥ２０样蛋白激酶 １／２（ｍａｍｍａｌｉａｎＳＴＥ２０－ｌｉｋｅｐｒｏ ｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１／２，ＭＳＴ１／２，为 果 蝇 Ｈｉｐｐｏ同 源 物 ）、大 肿瘤抑制基因 １／２（ｌａｒｇｅｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ１／２，Ｌａｔｓ１／ ２），接头蛋白 Ｓａｌｖａｄｏｒ同 源 物 １（Ｓａｌｖａｄｏｒｈｏｍｏｌｏｇ１， ＳＡＶ１）、Ｍｏｂ激 酶 活 化 剂 １（Ｍｏｂｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｏｒ１， ＭＯＢ１）、Ｙｅｓ－相关蛋白 １（Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１， ＹＡＰ，为 Ｙｏｒｋｉｅ同源物）和具有 ＰＤＺ结 合基 序 的 转 录 共 激 活 因 子 （ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｏｒｗｉｔｈ ＰＤＺ ｂｉｎｄｉｎｇｍｏｔｉｆ，ＴＡＺ，也称为含 ＷＷ 结构域的转录调节 因子 １，ＷＷ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ １，ＷＷＴＲ１）［７，８］。 Ｈｉｐｐｏ信 号 通 路 打 开 时，ＭＳＴ１／２ 激酶发生磷酸化以激活 Ｌａｔｓ１／２激酶，活化的 Ｌａｔｓ１／２ 在 Ｓａｖ１的 辅 助 下 激 活 ＭＯＢ１，继 而 Ｌａｔｓ１／２的 ＰＰｘＹ （ＰＹ）基序与 ＹＡＰ／ＴＡＺ的 ＷＷ 结 构 域 之 间 相 互 作 用 使 ＹＡＰ／ＴＡＺ磷 酸 化，磷 酸 化 的 ＹＡＰ ／ＴＡＺ与 １４－ ３－３结合后滞留在细胞质 中，被 β－含 有 Ｅ３ 泛 素 转 导 重 复 蛋 白 连 接 酶 （β－ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎｒｅｐｅａｔｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｅ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｓｅ，β－ＴＲＣＰ）依 赖 性 蛋 白 酶 体降解，失去转录共激活作用。当 Ｈｉｐｐｏ信号通 路 关 闭时，ＹＡＰ／ＴＡＺ转移至细胞核，与 ＴＥＡ－含有特 异 性 序列 转 录 因 子 （ＴＥＡ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅ－ ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ＴＥＡＤｓ）以 及 其 他 转 录 因 子形成复合物，激活下游靶基因，促进肿瘤形成 。 ［８，９］
Hippo信号通路调控机制及生理学作用的研究进展
Hippo信号通路调控机制及生理学作用的研究进展董良;林帆;吴万军;黄卫人【摘要】The molecular mechanism of organ size control is a mystery of developmental biology.Somehow,the disco-very of the highly conserved Hippo signaling pathway has clarified the puzzling problem to a certain degree.The Hippo signaling pathway restricts organ size via regulating cell proliferation and apoptosis.The abnormal activity of this signaling pathway will lead to tumor occurrence.Till now,the core members of Hippo signaling pathway have been investigated more clearly,but its upstream signal and downstream transcriptional regulation is still unknown.And the regulation mechanism of Hippo signaling pathway,the interaction between it and other signaling pathways and its physiology function in organ size,tumor development and stem cell proliferation and self-renewal is important basis for the development of the field.In the future,the research of Hippo signaling pathway will develop in the direction of identifying new regulatory factors,and discovering new physiological functions.%器官大小调控的分子机制是一个重要的发育生物学未解之谜.高度保守的Hippo信号通路的发现,在一定程度上阐明了这个令人困惑的问题.Hippo信号通路通过调控细胞增殖和细胞凋亡控制器官大小,其活性异常会导致肿瘤的发生.目前,Hippo信号通路的核心成员研究比较清楚,而其上游信号和下游转录调控仍不为人熟知.且Hippo信号通路的调控机制,它与其他信号通路之间的相互作用及其在器官大小、肿瘤发生和发展、干细胞增殖和自我更新等过程中的生理学作用,是该领域发展的重要基础.未来,有关Hippo信号通路的研究将向鉴定新的调控因子、发现新的生理学功能方向发展.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)008【总页数】6页(P1490-1495)【关键词】Hippo信号通路;调控机制;生理学作用;干细胞【作者】董良;林帆;吴万军;黄卫人【作者单位】中山大学肿瘤防治中心实验研究部,广州 510060;深圳市第二人民医院中心实验室,广东深圳 518039;中山大学肿瘤防治中心实验研究部,广州 510060;深圳市第二人民医院中心实验室,广东深圳 518039;深圳市第二人民医院中心实验室,广东深圳 518039;深圳市第二人民医院中心实验室,广东深圳 518039【正文语种】中文【中图分类】R730.3器官的大小调节是高度协调，应对生理信号的复杂生物学过程，它受细胞大小、细胞数目、细胞外基质和体液等因素的影响。
分子信号通路和基因调控的研究进展
分子信号通路和基因调控的研究进展分子信号通路和基因调控的研究已经成为生命科学的重要研究领域。
它们在调控生物发育、细胞增值和维持组织功能等方面起着至关重要的作用。
在这个领域，近年来取得了很多进展。
下面我们将简要介绍这些进展。
一、分子信号通路的研究进展分子信号通路是细胞内信息传递的重要部分。
它们调节许多基本的生物学过程，如细胞增殖、分化、细胞移动和细胞死亡等。
在近年来的研究中，发现了许多新的分子信号通路。
1. Hippo信号通路Hippo信号通路是最近被发现的一种信号通路。
它可以调控细胞生长和分化，以及组织大小和维持细胞的稳定性。
该信号通路由几种蛋白质组成，包括Hippo和Warts。
研究表明，Hippo蛋白质是一种活性酪氨酸蛋白酶，可以抑制Warts，从而影响细胞的生长。
2. Wnt信号通路Wnt信号通路是一种在许多生物过程中起作用的信号通路。
该信号通路调控胚胎发育、细胞分化和细胞增殖等生物过程。
在细胞表面有许多Wnt受体，它们通过与Wnt配体结合来调控细胞生长和分化。
二、基因调控的研究进展基因调控是细胞分化和发育的重要过程。
它涉及到基因的转录、转译和修饰等因素，以及外部信号的作用。
在研究基因调控的过程中，许多新的技术被应用到了这个领域。
1. CRISPR技术CRISPR技术是一种新的基因编辑技术，在基因调控研究中发挥了重要的作用。
该技术可以准确地删除和添加基因，从而研究这些基因的功能和作用。
2. 神经元转录组学神经元转录组学是一种新兴的技术，它可以用于研究大量的神经元基因的表达。
此外，对于一些罕见的神经元类型，神经元转录组学技术可以分析它们的运作方式和功能。
综上所述，分子信号通路和基因调控的研究已经成为生命科学领域必不可少的研究领域。
随着新技术的出现，这一领域也正在得到日益深入的研究和理解。
Hippo信号通路调节卵巢物质代谢对卵巢功能影响的研究进展
1536V ol.40 No.11 Nov. 2020上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE )综述Hippo 信号通路最初由果蝇的遗传筛选证明其在调节细胞生长方面起重要作用，之后进一步研究证明该通路也存在于哺乳动物中，通过调节细胞增殖、凋亡之间的平衡来控制器官大小和组织稳态等生理过程；其机制可能与该通路调节葡萄糖、脂质与氨基酸代谢有关。
代谢平衡被打破会使细胞和组织过度生长，进而导致多种疾病的发生，如癌症、心肌病等[1-2]。
Hippo 信号通路与卵巢物质代谢的关系是近几年兴起的研究热点[3]。
有研究[4]表明，Hippo 信号通路与组织代谢途径密切相关，两者协作共同调控细胞的增殖、分化及凋亡。
本文就Hippo 信号通路调节卵巢物质代谢对卵巢功能影响的研究进展进行综述。
Hippo 信号通路调节卵巢物质代谢对卵巢功能影响的研究进展李 佳1, 2，袁树晟3，曹秀萍4，王心男5，黄 健1, 6，郑月慧2, 61. 南昌大学医学实验教学中心，南昌 330006；2. 江西省生殖生理与病理重点实验室，南昌 330006；3. 南昌大学第四临床医学院，南昌 330006；4. 南昌大学基础医学院生物系，南昌 330006；5. 南昌大学第二临床医学院，南昌 330006；6. 深圳市中医院生殖健康科，深圳 518000[摘要] Hippo 信号通路存在于果蝇和哺乳动物中，主要由上游调节分子、核心成分及下游调节分子组成，具有调控细胞增殖、分化及细胞周期等生理作用。
近年来已有研究表明，Hippo 信号通路单独或协同AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase ，AMPK ）信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）信号通路参与三大物质代谢，包括葡萄糖代谢、甲羟戊酸代谢和谷氨酰胺代谢。
Hippo信号通路与肾脏损伤修复的研究进展
复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2021Mar.，48（2）Hippo信号通路与肾脏损伤修复的研究进展周蔚然（综述）赵栓丁小强△（审校）（复旦大学附属中山医院肾内科上海200032）【摘要】Hippo信号通路在进化上高度保守，参与多种人类疾病的发生发展。
近年研究发现，在肾脏损伤修复过程中Hippo信号通路具有重要作用。
在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的早期，Hippo信号通路的失活有助于幸存肾小管上皮细胞增殖，促进肾小管的再生。
而在AKI中后期，Hippo通路的持续失活则可能诱导AKI向慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）转化。
因此，对肾脏内Hippo信号通路的全面了解将有助于发现新的AKI治疗靶标和治疗策略。
本文总结了AKI后Hippo通路促进肾脏适应性修复的潜在机制，并讨论了Hippo通路的持续失活可能对肾脏不良修复和向CKD演化的影响。
【关键词】Hippo通路；细胞增殖；急性肾损伤（AKI）；慢性肾脏病（CKD）；纤维化【中图分类号】R365，R692.9【文献标志码】B doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2021.02.016 Research progress of Hippo pathway in renal injury and repairZHOU Wei-ran，ZHAO Shuan，DING Xiao-qiang△（Department of Nephrology，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai200032，China）【Abstract】Hippo pathway is highly evolutionarily conserved and is associated with the development and advances of various human diseases.In recent years，studies have shed light on the significant role of Hippo pathway in kidney injury and repair.Some data point out the Hippo pathway loss promotes proliferation and regeneration of tubular epithelial cells after acute kidney injury（AKI）.However，other evidence shows that the persistent inactivation of Hippo pathway in the post-acute phase of AKI may induce the transition of AKI to chronic kidney disease（CKD）.Therefore，a comprehensive understanding of the functional contribution of Hippo pathway in the repair of AKI and the development of CKD will help to discover new therapeutic targets and strategies for AKI.In this review，we summarize how Hippo pathway regulates adaptive repair after AKI and discuss how sustained inactivation of Hippo pathway triggers maladaptive responses and causes CKD progression.【Key words】Hippo pathway；cell proliferation；acute kidney injury（AKI）；chronic kidney disease （CKD）；fibrosis*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(81800596).Hippo信号通路在各物种之间高度保守，通过调控细胞增殖-凋亡平衡在维持组织稳态和器官形态方面具有重要作用［1-5］。
Hippo通路及Wwtr1基因的研究进展
Hippo通路及Wwtr1基因的研究进展易晓贵【摘要】Hippo信号通路是在果蝇中发现的,能够调控器官大小,其功能异常会导致肿瘤发生.对Hippo通路及其上游调控因子进行了综述,并对其与其他信号途径之间的关联也进行了介绍.最后,重点阐述了Wwtr1基因的一些生物学功能和研究进展.【期刊名称】《安徽农业科学》【年(卷),期】2013(041)008【总页数】2页(P3418-3419)【关键词】Hippo通路;器官大小;肿瘤发生;Wwtr1【作者】易晓贵【作者单位】西南大学淡水鱼类资源与生殖发育教育部重点实验室,重庆400715【正文语种】中文【中图分类】S857.4在动物体的发育和肿瘤发生过程中，细胞数量是十分重要的，细胞数量的失调可能会导致肿瘤的形成或器官的退化，而细胞数量与器官大小直接相关。
Hippo通路最早是从果蝇中发现并在哺乳动物中能找到，通过调控细胞分裂、细胞死亡和细胞分化进而调控器官大小的一个新兴信号通路。
该通路在哺乳动物和果蝇中的分子组成为:Mst1/2(Hpo)、Sav1(Sav)、Lats1/2(Wts)、Mob(Mats)、Yap/Taz(Yki)，通过逐级磷酸化Hippo通路效应分子YAP/TAZ，进而调节其核质分布和蛋白稳定性，调控下游基因(如CTGF、Birc5、AREG)来抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡［1－2］。
最近研究表明，Wwtr1(Taz)基因在器官发育［3－4］、机械力传导［5］以及肿瘤发生和形成过程［6］中有重要作用。
笔者对Hippo通路及其上游调控因子进行了综述，并对其与其他信号之间的关联进行了介绍，最后阐述了Wwtr1基因的一些生物学功能和研究进展。
Hippo信号通路首先在果蝇中通过遗传筛选被鉴定，近年来，研究发现该通路通过调控细胞增殖和凋亡进而控制组织和器官的大小。
信号通路中最早发现的分子为:NDR家族蛋白激酶Warts(Wts)、WW结构域包含蛋白Salvador(Sav)、Ste20样蛋白激酶Hippo(Hpo)和转接蛋白Mob肿瘤抑制因子(Mats)［6］。
肿瘤干细胞中的Hippo信号通路研究进展
肿瘤干细胞中的Hippo信号通路研究进展
赵维坚;徐弘庭;肖向茜;盛望
【期刊名称】《生物技术进展》
【年(卷),期】2024(14)2
【摘要】如何抑制肿瘤细胞的增殖和干性基因的表达已经成为近年来科学家在癌症治疗领域关注的重点之一。
肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)是肿瘤中一类具有自我更新能力的细胞类群,被认为是肿瘤发生过程中的驱动因素之一。
Hippo信号通路在生物进化过程中高度保守,且对细胞增殖、组织发育和器官大小具有重要作用。
简述了Hippo信号通路及其在肿瘤干细胞中的作用机制,并对肿瘤的治疗提出了展望,以期为肿瘤干细胞的发展和未来治疗提供参考。
【总页数】10页(P211-220)
【作者】赵维坚;徐弘庭;肖向茜;盛望
【作者单位】北京工业大学环境与生命学部
【正文语种】中文
【中图分类】Q291;R730.2
【相关文献】
1.HIPPO-YAP/TAZ信号通路与干细胞分化相关信号通路交叉作用的研究进展
2.食管鳞癌肿瘤干细胞与HIPPO/YAP信号通路的研究进展
3.Hippo信号通路在皮肤恶性肿瘤中的研究进展
4.Hippo信号通路在肝脏肿瘤中的作用研究进展
5.Hippo-YAP/TAZ信号通路在干细胞增殖、分化及器官再生中的研究进展
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Hippo 信号通路与肝癌、肝脏缺血﹣再灌注损伤相互关系的研究进展
Hippo 信号通路与肝癌、肝脏缺血﹣再灌注损伤相互关系的
研究进展
周熠(综述);李华(审校)
【期刊名称】《器官移植》
【年(卷),期】2016(007)004
【摘要】Hippo 信号通路是在对果蝇的研究中被发现，在哺乳动物中高度保守，调节细胞生长、增殖和凋亡，进而控制器官大小的信号通路。
近年来随着 Hippo 信号通路研究的快速进展，其与肝癌、肝脏缺血﹣再灌注损伤的相互关系逐步得到揭示，为防治肝癌发生、发展和肝脏缺血﹣再灌注损伤提供新的思路。
但它们间的相互关系并未阐述清楚，本文就 Hippo 信号通路与肝癌、肝脏缺血﹣再灌注损伤相互关系的研究进展作一综述。
【总页数】4页(P320-323)
【作者】周熠(综述);李华(审校)
【作者单位】510630 广州，中山大学附属第三医院肝胆外科;510630 广州，中山大学附属第三医院肝胆外科
【正文语种】中文
【中图分类】R617
【相关文献】
1.PI3K/Akt信号通路在肝脏缺血再灌注损伤中的研究进展 [J], 陈勇;付贞;范林;熊艳;叶啟发;秦伟
2.P38信号通路在肝脏缺血再灌注损伤中作用的研究进展 [J], 张海燕;黄汉飞;曾仲
3.P38信号通路在肝脏缺血再灌注损伤中作用的研究进展 [J], 张海燕;黄汉飞;曾仲;
4.Nrf2/ARE信号通路在肢体缺血后处理减轻大鼠肝脏缺血再灌注损伤中的作用[J], 王建珍;张斌;王哲;王艳玲;马远远
5.Hippo信号通路与原发性肝癌发生发展及治疗研究进展 [J], 唐惠仙;易富珍;黄赞松;黄桂柳
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上海交通大学教授发表《Nature》子刊文章：Hippo信号通
路研究新进展
上海交通大学生命科学技术学院，英国伦敦大学的研究人员通过解析人MOB1-NDR2蛋白复合物的晶体结构，指出MOB1与LATS1/2的结合对组织生长和器官发育是必不可少的，而MOB1与MST1/2的结合对组织生长和器官发育则不是必需的。
这一研究成果公布在Nature Communications杂志上，文章的通讯作者分别为上海交通大学吴更教授，以及英国伦敦大学的Alexander Hergovich，文章的第一作者包括林葵等。
Hippo信号通路是一种在动物发育过程中起重要作用的细胞信号传导通路，负责调节细胞增殖与器官生长。
该通路中关键基因如mob1、lats1的突变与多种癌症密切相关。
哺乳动物Hippo信号通路的核心包括：激酶LATS1/LATS2、激酶MST1/MST2、肿瘤抑制蛋白MOB1和转录活化蛋白YAP（它们在果蝇中的同源蛋白分别为Wts、Hippo、Mats和Yki）。
MST1/2会把LATS1/2和MOB1磷酸化，形成LATS-MOB1复合物。
被MOB1激活的LATS1/2把YAP磷酸化，抑制其功能。
细胞中还有NDR1/NDR2激酶，是LATS的同源蛋白。
研究人员通过解析人MOB1-NDR2蛋白复合物的晶体结构，并与已报道的MOB1-LATS1复合物结构进行比较，找到了MOB1上分别介导与NDR1/2、LATS1/2、MST1/2结合的关键残基。
对这些MOB1的关键残基进行点突变，可以选择性地破坏MOB1与LATS1/2或MST1/2的结合，而与其他蛋白的结合则不受影响。
研究人员对突变体的进一步研究发现，选择性破坏与LATS1/2结合的MOB1突变体不能在anchorage independent cell growth assay实验中抑制乳腺癌细胞生长，在果蝇复眼中的异源表达也不能抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。
相反地，选择性破坏与MST1/2结合的MOB1突变体与野生型MOB1一样，可以抑制乳腺癌细胞生长，在果蝇复眼中的异源表达也可以抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。
这些结果表明：MOB1与LATS1/2的结合对组织生长和器官发育是必不可少的，而MOB1与MST1/2的结合对组织生长和器官发育则不是必需的。
该研究为我们深入理解动物发育和人类癌症发生的机理奠定了基础，为研发针对Hippo信号通路异常的抗癌药物提供了结构上的依据。
原文标题
Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control。