神经内分泌肿瘤诊断共识2014

一、现状和困难 二、定义和概念的演变 三、流行病学概况 四、GEPNET分类和诊断共识(2011) 五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研
究证据 六、2013共识
一. GEP-NET的分类：
根据肿瘤是否分泌（胺类和/或肽类）并引起相关症状 • 有功能性 • 无功能性
基于胚胎发生和肿瘤部位分类 • 前肠肿瘤 • 中肠肿瘤
消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变
1980 I 类癌
2000 1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a
2010 G1（类癌）b
II 粘液类癌
2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a G2
a
3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌
（PDEC） 4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）
3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,c 4.混合性腺神经内分泌癌（MANEC）
消化道是NEN最常见的原发部位 (美国 SEER 数据)
肺 其它/ 未知
27% 15%
消化系统
58%
分布情况百分比 (%)
17.2 直肠 13.4 空肠/回肠 6.40 胰腺 6.00 胃 4.00 结肠 3.80 十二指肠 3.20 盲肠 3.00 阑尾 0.80 肝脏
Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063–3072 .
不同部位NEN的发病趋势
发病率（每十万人）
1.40 NEN发生部位
肺
1.20
结肠
小肠
1.00
直肠
胰腺
0.80
0.60
0.40
0.20
0
年
*1975年至2004年间，发病率大约增加5倍 挪威癌症登记系统中，发病率也是大约增加7倍 SEER =监测、流行病学和最终结果（恶性NEN）
Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.
c. “NET G3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。
2010年WHO组织学分类：
神经内分泌瘤 (neuroendocrine tumor, NET) NET 1级(类癌,carcinoid) NET 2级
神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinoma, NEC) 大细胞NEC 小细胞NEC
1929年，amended classification (possibility of malignant and metastasis)。
2. 弥散型内分泌系统： 1914 Pierre Masson——发现其内分泌功能，提出其内分泌细胞起源。
1938年，Friedrich Feyrter和Anthony Pearse——提出弥散型内分泌 系统(diffuse endocrine system)的概念；
• 可选择项目： 1. 胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胰 多肽(PP)、 VIP、组胺、5-羟色胺等，
Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89c
突触素
突触小泡
嗜铬粒蛋白 A
神经分泌颗粒的膜蛋白
肽类激素
在神经内分泌颗粒内
分泌至血浆
生物标记物
一、现状和困难 二、定义和概念的演变 三、流行病学概况 四、GEPNET分类和诊断共识(2011) 五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研
究证据 六、2013共识
1.认识的提高 2.检查技术的提高 3.实际发病率升高
——总体发病率明显升高
每十万人中NEN的发病人数 每十万人中恶性肿瘤的发病人数
NEN
Klöppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.
CgCAG
Syn MIB1 8% - G2
CgA
Syn
CgA 在NET免疫组化染色中的作用
优点:
3.混合性腺神经内分泌癌(mixed neuroendocrine carcinoma,MANEC):
形态特点——可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分，且均为恶性
比例要求——任何一种成分至少占30%;
1. NEN的组织学形态：
▪ 岛状(结节状实质性巢状， 伴有周围索状侵入)
▪ 小梁状(交织状的骨小梁 或带状)
60%的NEN诊断时已是晚期，晚期NEN患者的中 位生存时间是33个月；
肿瘤的异质性明显：（部位、形态、恶性度、产物），组织学诊断往往比
较困难；
中晚期患者治疗手段有限：高分化者放化尚未象其他肿瘤（如乳腺癌、淋巴瘤等）那样针对各种分类情况或个体化的 治疗方案。
• 不论患者有无症状，在大多数NET的分泌颗粒中，都 可检测到
局限性:
• 许多大肠NET和部分阑尾NET主要分泌CgB，而大多数 市面上可获得的CgA 抗体无法检测出CgB
• CgA在分化差的NET中可能为阴性 • 生长抑素阳性的十二指肠NEN、副神经节瘤阴性
Taupenot L, Harper KL, O’Connor DT. N Engl J Med. 2003;348:1134-1149.
二. P-NEN的病理诊断:
组织病理形态 免疫组化染色 细胞增值活性
▪ 1.神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor,NET): 形态特点——高分化，与正常神经内分泌细胞相似核轻至中 度异型 免疫标记——CgA和/或Syn和/或部位相关激素 增值活性——核分裂数<20/10HPF, 根据组织学和增值 活性 分为G1和G2。
目前有长效生长抑素类似物奥曲肽（octreotide)、mTOR抑制剂雷帕霉素 （rapamycin)的衍生物依维莫司（ererolimus)和蛋白酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼 （sunitinib)显示出较好的疗效。
一、现状和困难 二、定义及概念的演变 三、流行病学概况 四、GEPNET分类和诊断共识（2011） 五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研
3. APUD系统(amine precursor uptake and decarboxylation )：
1966年，Pearse——生化分类系统——APUD系统——APUD瘤(APUDoma)。
4. 神经内分泌系统:
分泌性神经元（secretory neuron）和APUD细胞统称为神经内分泌系 统 （ neuroendocrine system），该系统发生的肿瘤称神经内分泌肿瘤。
胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识
中山大学肿瘤医院病理科 张惠忠
一、现状和困难 二、定义和概念的演变 三、流行病学概况 四、GEPNET分类和诊断共识(2011) 五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研
究证据 六、2013共识
一、现状和困难 二、定义和概念的演变 三、流行病学概况 四、GEPNET分类和诊断共识（2011） 五、GEP-NEN2010WHO 分类的问题及新的研
▪ 2.神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma,NEC): 形态特点——低分化，由小细胞或大到中等细胞组成，有时具有与NET相 似的器官样特点，显著核异型，多灶坏死 免疫标记——CgA和/或Syn 增值活性——核分裂数>20/10HPF，根据组织学和增值活性为G3,相当于 以前分类中的小细胞癌, 大细胞(神经)内分泌癌或低分化(神 经)内分泌癌.
究证据 六、2013共识
神经内分泌肿瘤定义：
1. 它是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的具有异质性 肿瘤
2. 所有神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能
二、神经内分泌肿瘤概念的演变
1. 类癌：1907年，Siegfried Oberndorfer (karzinoide tumoren） –benign;
混合腺神经内分泌癌 (mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC)
部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤
EC细胞,产生5-羟色胺NET 产生胃泌素NET 节细胞副神经节瘤 L细胞,产生高血糖素样肽和产生PP/PYY NET 产生生长抑素NET 杯状细胞类癌 小管状类癌 胃泌素瘤 高血糖素瘤 胰岛素瘤 生长抑素瘤 血管活性肠肽瘤
究证据 六、2013共识
名称不统一：类癌、不典型类癌、APUD瘤、小细胞癌、复合性小细胞
癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌癌（高分化、低分化）、 混合性腺神经内分泌癌、胃泌素瘤、胰岛细胞瘤、恶性胰 岛细胞瘤、垂体瘤、嗜铬细胞瘤……等；
诊断标准不一致：难以准确统计其发病率，预测其自然病程；
临床表现无特异性：症状往往出现在疾病晚期,早期诊断困难，超过
• 后肠肿瘤 从常规组织学来看，不同原发部位的NEN 基本相同；但是其对治疗的反应及预后却大不相同。
前肠 • 胸腺 • 食道 •肺 •胃 • 胰腺 •十二指肠
中肠 • 阑尾 • 回肠 • 盲肠 • 升结肠
后肠 • 远端大肠 • 直肠
1. Modlin IM, Öberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313.
6.00 所有恶性肿瘤的发病人数
神经内分泌治疗的发病人数 5.00
600
5.25 500
4.00
400
3.00
300
2.00
200
1.00
100
0
0
74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04
年
•来自美国SEER数据库
来源: 美国 SEER数据库. Adapted with permission from Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.
美国和欧洲NEN发病情况
6.0
男性
女性
4.0
发病率（每十万人）
2.0
0.0 国家:
美国1
(SEER)
瑞典2
荷兰2
挪威3
研究时间: 2000-2004 1983-1998 1989-1996 1993-2004
瑞士2
(沃州)
意大利2
(托斯卡纳)
1974-1997 1985-1991
1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.
III 混合性类癌-腺癌
IV 假瘤性病变
5.瘤样病变（TLL）
5.增生性和肿瘤前病变
G，分级; NEC，神经内分泌癌; NET，神经内分泌瘤
a. WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2 NET不能等同于WHO2000 分类的WDEC。
b. 括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。
▪ 腺状 (小管, 腺泡或菊 形团)
▪ 分化差（没有比较规则 的生长模式）
分化好的-神经内分泌瘤 （NET）
分化差的-神经内分泌 癌 （NEC）
腺癌 神经内分泌癌 Syn
CgA CEA
2. NEN的免疫组化标记物检测 • 必需项目：
1.神经内分泌标志物—CgA和Syn 2.增值活性标记物—Ki67(MIB1)
胰腺是NEN最常见的原发部位 (中东和 亚太地区)
胆管和胆囊 3% 网膜/腹腔深部 1% 肺 1% 卵巢 1% 直肠 1%
未报告 10%
肝脏 4% 胃 6%
小肠 11%
结肠 13%
胰腺 49%
Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.