毒理学基础(姜岳明主编)笔记

8.化学物对机体有选择性毒性的原因：①物种和细胞学的形态学差异；②不同组织器官对好像我获取代谢物亲和力和蓄积能力的差异；③ 化学物在体内生物转化过程的差异；④不同组织器官对化学物引起损害的修复能力差异。 表 1-3 #毒性参数的分类 上限参数 急性毒性试验中以死亡为终点的各项参数（致死剂量） 绝对致死剂量 或浓度（LD100 或 LC100） 引起一组 受试 实验动物 全部 死亡的最 低剂 量或浓度 半数致死剂量 或浓度 （LD50 或 LC50） 引起一组受试 实验动物半数 死亡的最低剂 量或浓度 下限参数 急性、短期、亚慢性和慢性毒性试验获得的观察到有害作用 最低水平、最大无有害作用剂量 观察到有害作用的 最低水平（LOAEL） 在规定的暴露条件 下，外源化学物引 起机体某种有害作 用的最低剂量 未观察到有害作用 水平（NOAEL） 在 规 定 的暴 露 条 件 下， 外源化学物不引 起 机 体 可检 出 有 害 作用的最高剂量 阈值 （threshold） 一种物质使机 体开始发生效 应的剂量或浓 度
毒理学基础（主编：姜岳明）笔记 第一章 绪 论 表 1-1 需要掌握或熟悉的概念 名词 #毒理学 #毒物 #毒性 #毒效应/毒作用 #生物学标志 #选择性毒性 #安全限值 英文 toxicology poison toxicity toxic effect biomarker selective toxicity 概念 研究外源性因素（化学、物理、生物因素）对生物体和环境生态系统的损害效应、作用机制 以及防治措施的综合性学科。 在一定条件下，较少的剂量可损伤机体的物质。 化学物能够损害机体的固有能力。 毒物或药物使机体产生的有害生物学变化。 对通过生物学屏障进入组织或体液的外源化学物或其生物学后果的检测指标 一种化学物仅对某种生物或组织器官有损害效应，而对其他生物或组织器官给无害。 对环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理、生物有害因素规定的限量要求
最小致死剂量或 浓度（MLD，LD01） 在一组受试实验 动物中，引起个别 动物死亡的最小 剂量或浓度
最大非致死剂量或 浓度（LD0 或 LC0） 在一组受试实验动 物中，不引起动物 死亡的最大剂量或 浓度
表 1-4 #毒作用带（toxic effect zone）的分类 急性毒作用带（Zac） 概念 半数致死剂量与急性阈剂量的比值 Zac 值小， 说明化学物质从产生轻微损害到导致急性 意义 则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带（Zch） 急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 Zch 值大，说明急性阈剂量与慢性阈剂量之间的剂量范围大，由极轻微的毒效 慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之， 应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生
9.安全限值包括每日容许摄入量（ADI） 、MAC、阈限值（TLV）和参考剂量（RfD）等。
安全限值 NOAEL NOAEL 安全系数 物种间差异（ 10） 个体间差异（ 10）
metabolic inactivation metabolic activation
多数外源化学物经生物转化后水溶性增高、毒性减低，易于经尿液、胆汁及汗液等途径 排泄至体外的过程。 导致本身没有生物学活性或毒性的外源性化学物毒性增加或从无到有的生物转化过程。
1.外源化学物通过生物膜的方式：被动转运、特殊转运（主动转运、易化扩散、膜动转运） 2.气溶胶毒物经肺吸收的影响因素：粒子大小、水溶性 （1）粒子大小：气溶胶的直径﹥5 μ m 者多数沉积于鼻咽部；2μ m～5μ m 沉降于气管、支气管； 0.5～2 μ m 的粒子可吸入肺泡；而﹤0.1 μ m 则由于其布朗运动而随呼气而呼出； （2）水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收 3.外源化学物在体内贮存的两重意义： （1）对急性中毒具有缓解作用，因为在靶器官中的游离化学毒物浓度得以减少；
急性毒性试验 短期重复剂量毒性试验 体内试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验 实验研究 体外试验 特殊毒性试验 致癌、致畸、致突变试验
优点：可严格控制实验条件，减少实验动物的使用，实 验简便，易于利用人体细胞，可进行深入研究 缺点：不能进行危险度评定，难以观察慢性毒作用 （如烧热病）缺点： ①观察的毒性效应大多为慢性毒性效应；②观察指标大
#研究方法
流行病学调查 多是非特异性的，需要足够的样本量与对照人群比较；③外源性因素复杂。 人群调查 受控的临床研究/志愿者试验 使动物实验结果不能外推到人的不确定性降低 中毒的临床观察 直接获得临床毒理学资料
#4.毒理学在临床医学中的应用： （1）作为临床诊断的参考； （2）加深对毒物危害的认识； （3）提高临床诊疗水平：①化学中毒病因分析； ②化学中毒事故救治。 5.毒物的分类：①工业毒物；②环境污染物Байду номын сангаас③食品中有害成分；④日用品的有害成分；⑤农用化学物；⑥医用药物；⑦生物毒素；⑧军 事毒物。 6.毒效应的分类：①局部与全身毒效应；②速发性与迟发性毒效应；③可逆与不可逆毒效应；④过敏性反应；⑤特异体质反应。 损害效应：影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理性损害，或对外界环境应激反应的能力降低。 （毒理学的主要研究对象） 7.毒效应谱：机体接触外源化学物后，随着剂量增加而出现的一系列生物学效应，包括：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的 生理生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤死亡 表 1-2 #生物学标志的分类 暴露生物学标志 作为内剂量（吸收剂量） 、靶 效应生物学标志 反映机体生理生化行为或其他改变的指标 [ 包括反 应早期生物效应、结构和（或）功能改变标志、疾 病等三类标志] 提供与外源化学物暴露有关 可提供人体暴露与环境引起疾病的联系，有助于确 定剂量- 反应关系和将高水平暴露的动物实验资料 外推到人群低水平暴露的危险度 易感性生物学标志 反映个体对外源化学物的生物易感性指标， 或反映机体先天具有或后天获得的对接触外 源性物质产生反应能力的指标 可用于鉴定易感个体和易感人群，保护高危 人群，有助于危险度评定及管理
第二章
外源化学物在体内的生物转运与转运 表 2-1 需要掌握或熟悉的概念
名词 #首过效应 *蓄积 #毒物（代谢）动力学 #生物转化酶的诱导 *代谢灭活/代谢解毒 *代谢活化
英文 first-pass effect accumulation
概念 经胃肠道吸收的外源化学物首先通过门脉循环进入肝脏， 在肝脏生物转化酶的作用下发 生生物转化后，再进入体循环的现象。 外源化学物以相对高的浓度稳定地分布在某些组织器官的现象。 采用数学模型和速率论的理论来描述外源化学物数量在机体内生物转运与生物转化过 程中随时间变化规律的一门毒理学分支学科。 某些外源化学物引起生物转化酶合成增加及活性增强的现象。
意 义
剂量或生物效益剂量的指标
用 途
的信息，可用于定量测定人群 个体的暴露水平
毒理学基础（主编：姜岳明）笔记
概念：组织、体液或排泄物的外源化学物及其代谢产物，或与内源性物质的产物检测值 暴露生物学标志 分类 体内剂量标志 反映体内外源化学物及其代谢物的含量 生物效应剂量标志 反映化学物及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用形成反应产物的含量
1.毒理学的基本任务：着重研究外源化学物对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒作用机制，定性和定量评价毒性作用，预测其 对人体和生态环境的危害，为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据。 （发现毒性、研究机制、科学管理） #2.毒理学的研究领域：描述毒理学（毒性鉴定，发现和描述毒性） 、机制毒理学、管理毒理学（危险度评定） 3.机制毒理学的应用：①研制解毒剂；②验证在人类、实验动物都发现的毒效应；③排除发生在实验动物而人类可能无关的毒效应；④研 发、生产较为安全的药物，指导临床合理治疗疾病；⑤老药新用治疗中毒；⑥促进基础学科研究的发展。
毒理学基础（主编：姜岳明）笔记 （2）贮存库（蓄积部位）中的外源化学物会在一定条件下释放入血液循环，从而构成外源化学物慢性毒作用的基础。 4.贮存库： （1）血浆蛋白：暂时贮存；DDE 可竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离，严重时可导致黄疸； （2）肝肾组织：配体蛋白结合有机酸、有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇等，金属硫蛋白结合镉、汞、锌及铅等金属； （3）脂肪组织：外源化学物在脂肪中的贮存可降低在靶器官中的浓度，对肥胖者的毒性比消瘦者低；但当脂肪迅速动用（如饥饿）时， 可使血中浓度突然增高而引起中毒； （4）骨骼：铅蓄积无毒性，氟蓄积可引起氟骨症，锶蓄积可引起骨肉瘤及其他肿瘤等。 表 2-2 外源化学物的吸收及其影响因素 经胃肠道吸收 ①胃液 pH：胃液酸度极高，所以弱有机酸类物质容易被吸收，而弱有机碱类物质在胃 中离解度较高而不易被吸收； ③小肠粘膜具有极大的表面积； ④小肠粘膜主动转运； ⑤其他：胃肠道内容物的种类和数量、胃肠的蠕动、排空及其胃肠道菌丛等。 表 2-3 毒物动力学主要参数 分类 参数 吸收速率常数（Ka） 、峰 浓度（Cm） 、峰时间（Tm） 表示外源化学物 吸收程度和速度 的参数 生物利用度（F）/ 生物有效度 表示外源化学物 分布情况的参数 表观分布容积（Vd） 外源化学物被机体吸收的比例 （与经静 脉注射途径染毒的 F 值对比） 外源化学物在体内达到动态平衡时， 其 体内质量（D）与外源化学物的血浆浓 度（C）的比值 消除速率常数（Ke） 反映外源化学物 消除特点的 清除率（CL） 消除半减期（t1/2） 5.生物转化的两个阶段（反应类型） ： （1）Ⅰ相反应：氧化、还原和水解反应 ①催化氧化反应的酶（系） ：微粒体混合功能氧化酶/细胞色素 P450（CYP） 、黄素加单氧酶（FMO） 、醇脱氢酶、醛脱氢酶、胺类氧化酶、过 氧化物酶依赖的共氧化反应； ②还原反应的类型：偶氮和硝基还原、羰基还原、醌还原； ③发生水解反应的常见外源化学物：酯类化合物、酰胺类化合物。 （2）Ⅱ相反应：发生在Ⅰ相反应产物与内源性分子之间的结合反应，其类型有：葡萄糖醛酸基结合反应（大多数外源化学物Ⅱ相代谢反 应的主要形式，结合容量大） 、硫酸基结合反应（敏感性高） 、乙酰基结合反应、氨基酸结合反应、谷胱甘肽结合反应。 6.代谢活化涉及的生物转化类型：多种 CYP 和 SULT 亚型所催化的氧化反应和硫酸基转移反应（主） 、氨基酸结合反应和 N-乙酰基转移反应 （个别） 7.代谢活化的某些常见致癌物：苯并[a]芘、N-亚硝胺类化合物、黄曲霉毒素 B1、2-硝基丙烷 8.外源化学物代谢的影响因素：①生物物种、品系、性别、年龄等因素；②毒物代谢酶的多态性；③生物转化酶的诱导与抑制。 9.生物转化酶诱导剂的分类：①巴比妥类（如苯巴比妥） ；②多环芳烃类（如 3-甲基胆蒽、二噁英） ；③小分子的醇、酮类（乙醇、异丙醇、 单位时间内外源化学物从体内消除的 量占整个体存量的比例 单位时间内机体所有途径能够消除的 外源化学物占有的血浆容积 外源化学物的血浆浓度下降一半所需 的时间 曲线下面积（AUC） 时量曲线下覆盖的总面积 概念 意义 表示外源化学物的吸收程度和特点 表示经某一途径给予外源化学物后一定时间内吸 收入血的外源化学物相对量； AUC↑，化学物从机 体消除得越慢 F 值↑，对机体的毒作用较强 表示外源化学物以其血浆浓度计算应占有的体液 容积，用于推测外源化学物在体内分布范围的宽 窄，Vd↑，其分布范围越宽 表示体内外源化学物被消除的快慢， Ke 值↑， 表示 消除越快 表示单位时间内有多少升血中的外源化学物被完 全清除，CL↑，化学毒物从机体内消除越快 表示外源化学物消除速度的参数， t1/2↓， 表示外源 化学物消除越迅速 经肺吸收 ①血/气分配系数； ②肺泡通气量和血 ③通气/血流比值。 经皮肤吸收 ①（穿透阶段）角质层厚度 和外源化学物的脂溶性及分 子量大小； ②（吸收阶段）水溶性； ④气温、湿度及皮肤损伤。