妊娠期的合理用药

妊娠期的合理用药（P95~105）
第一节妊娠期合理用药
1. 为什么要单独提出妊娠期的合理用药问题？
①药物的使用对降低孕、产妇和新生儿的死亡率起了重要作用
近几十年来，孕产妇(妊娠期到产后42天)和围产儿的死亡率显著下降。

据统计，解放初全国婴儿（出生到1岁）死亡率高达25%，我国孕、产妇和新生儿死亡率由1995年的56.2／10万和3.32%下降到2001年的48.44／10万和1.695%。

WHO报道，全世界每年约有50万孕、产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。

据联合国有关组织不完全统计，在2000年全球发生的529,000起孕产妇死亡事故中，95%发生在非洲和亚洲。

充分说明……。

②在药物明显降低孕、产妇和新生儿死亡率的同时，药物致畸也明显增加。

尤其是反应停致海豹肢体畸形事件为典型代表。

导致孕妇因害怕新生儿畸而形盲目拒绝用药，使病情加重，甚至耽误了疾病的治疗，因而影响胎儿的正常发育，如妊娠期患糖尿病、高血压、心脏病、结核、癫痫等。

是否需要药物治疗呢？药物对胎儿的致畸作用和对母体疾病的治疗是一对矛盾，需权衡利弊，
在妊娠期的用药问题上从报道的数据看，发达国家作的较好：1987年美国达拉斯医院孕妇用药率46%；英国报道35%用药，孕早期用药仅6%。

而我国孕产妇用药率高达85%，这与医药工作者有很大关系，给病人提供合理、正确的医药服务是医药工作者的责任和义务。

因此妊娠期用药的指导方针：保证母婴均安全。

妊娠期用药，必须考虑到给孕妇用药时，药物对胚胎、胎儿以及新生儿的作用，以正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无害而对孕妇所患疾病有效的药物。

2. 怎样做到合理使用呢？只能研究和发现其中的规律，并应用规律去解决问题，才是解决问题的根本办法。

——学习研究药物的作用规律。

药物对妊娠妇女作用的规律
切入点：药物机体（研究药物与机体相互作用规律的科学）
药物不是对所有人群作用都一样。

为什么不一样？什么原因造成？
除同类群体的个体间存在个体差异外，对不同群体间也存在差异，如老人、青壮年、儿童、婴幼儿、新生儿、男性和女性、孕期和非孕期，造成这种差异的原因不难理解：生理状况不同造成的。

药物的作用一般是以成年人为研究对象得到的结果，而特殊人群，如老人、儿童、婴幼儿、新生儿、妊娠期、哺乳期，由于他们生理条件发生了改变，因而作用结果可能出现差异。

因此，首先从生理特点去分析妊娠期会对药物作用产生什么影响，然后才能谈到如何合理用药。

分四大部分介绍：药物在母体的药代动力学特点、胎盘及胎儿的药动学特点、药物对胎儿的影响、妊娠期的合理用药。

第1节母体药代动力学特点
为满足胎儿生长发育的需要，孕妇体各系统发生一系列适应性生理变化，妊娠晚期
变化更明显。

孕妇对药物的处置均有不同程度的改变。

1.药物的吸收
（absorption：指药物从用药部位进入血液循环的过程。

）
①胃肠道给药
i.孕早期的恶心呕吐及临产期胃排空时间的显著延长，使孕早期及临产期孕妇不宜口服给药。

ii.妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时间延长。

使弱酸类药物的吸收减慢，达峰时间推后约30~50%，峰值偏低。

如水酸钠口服孕妇较一般妇女的吸收延缓，血药浓度的区别：Tm后推，Cm下降；
由于胃排空的减慢造成药物通过小肠的时间延长，将有利于弱碱类药物的吸收，使弱碱类药物吸收增多。

如镇痛药、催眠药等。

（小肠是吸收的主要部位）
②胃肠道外给药
孕妇心输出量增加约37%，皮肤粘膜毛细血管开放，单位面积的血流量增加，因而滴鼻剂、栓、霜、膏、罐洗液、控释贴片、酊、搽、洗剂等胃肠道外给药吸收有所增加，尤其是硬膜外腔（妊娠期有更多血管形成）给药，如哌替啶（P96，L1）吸收量及速度均增加；相应的对经肺吸入性药物，除局部血流量增加外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量增加，使经肺吸入性药物的吸收加快、增多。

但妊晚期下肢循环不良，可能影响下肢注射给药的吸收。

2.药物的分布
（distribution：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。

）影响药物体分布因素较多，如药物与血浆蛋白的结合力、各器官的血流量、组织的亲和力、体液PH值，药物的性质以及生物屏障等诸多因素，但对孕妇影响较大的有两个因素：①血浆容量；②血浆蛋白浓度。

①血容量增加孕妇的血容积增加约35~50%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液被稀释。

随孕妇身体的增大，体液总量平均增加8L，细胞外液增加更显著，故妊娠期水溶性药物的浓度被稀释。

此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。

故一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。

②血浆蛋白浓度减低药物与血浆蛋白结合率的大小是药物在体分布的一种重要影响因素。

大多数药物与血浆蛋白形成可逆性结合（动态平衡），仅游离型药物能转运到作用部位产生药理效应。

妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。

同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，故孕妇用药效力增高；因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型的比例。

体外试验证实妊娠期药物游离部分增加的常用药物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水酸、磺胺异噁唑等。

此外，脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加可增加脂溶性药物的分布容积，妊娠晚期脂肪积储可达10kg，因而妊晚期对脂溶性药物的耐受量增大。

3. 药物的代妊娠时肝血流量改变不大，但妊娠期高雌激素水平造成胆汁淤积，因而造成药物在肝脏停留时间延长，加重了肝脏负担，故应谨慎使用具有肝毒性的药物。

（一般而言，妊娠时肝微粒体酶活性增加明显，加之妊娠期高雌激素水平造成胆汁淤积因而造成药物在肝脏停留时间的延长，因此妊娠期母体对药物的代明显加快。

）
4. 药物的排泄妊娠期肾血流量增加25%~50%，肾小球滤过率增加50%，肌酐的含量可下降至＜0.7mg/dl(＜62μmol/L＝)。

多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物，如注射用硫酸镁、庆大、氨苄、地高辛及碳酸锂等。

但在妊娠晚期由于仰卧位时肾血流量减少，使药物由肾排出延缓，所以孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄。

第2节药物对胎儿的影响
一．胎盘对药物的转运和代
胎盘是胎儿的特殊器官，妊娠过程中，母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和药代动力学单位，即母体—胎盘—胎儿单位（Maternal-placental–fetal unit，MPFU）。

胎盘在其中起着重要的物质转运作用。

㈠胎盘的药物转运功能
胎盘具有生物膜的一般特性，药物可通过此生物膜在母体与胎儿间转运，但胎盘对药物的通过有一定排斥性，通常将这种排斥称为“屏障”，药物通过此“屏障”在母体与胎儿间转运，因此“胎盘屏障”是药物的转运部位。

“胎盘屏障”由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管皮细胞5层次所构成，称为血管合体膜（vasculo-syncytical membrane，VSM）。

胎盘转运作用将母血中物质主要是通过血管合体膜到胎儿血中。

药物转运与膜的厚度负相关，而与膜的面积正相关。

妊早期VSM由25μm逐渐变为妊晚期的2μm，妊晚期绒毛膜表面积
增加，加之随妊娠进展绒毛毛细血管腔逐渐扩大，因此随妊娠的进展药物的转运逐渐加快。

㈡胎盘转运药物的方式
药物经胎盘转运可以看作与穿过体其他生物隔膜相同（如血脑屏障、肠管屏障）。

在妊娠的不同阶段，不同物质的转运速度不相同。

经胎盘转运速度有调节性，符合胎儿对每一种物质的需要。

胎盘转运活动有以下几种形式：
1. 被动转运是药物转运最常用和最重要的形式。

药物从高浓度向低浓度移动，被动扩散，不耗能，包括：简单扩散、滤过和易化扩散。

①简单扩散又称脂溶性扩散。

脂溶性高、分子量小于250、离子化程度低的物质易通过
VSM，如气体（O
2 、CO
2
）、琥珀胆碱、安替匹林等。

②滤过又称水溶性扩散。

少见的转运方式。

直径小于膜孔的水溶性及极性或非极性药物。

分子量小于100、不带电荷的极性水溶性药物，如尿素、水等。

③易化扩散又称载体转运。

有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，例如葡萄糖、甲氨蝶呤、VitB12等。

2.主动转运物质分子借助于载体系统由低浓度区逆向扩散到高浓度区，需消耗能量。

氨基酸、水溶性维生素、钙、铁用这种方式通过胎盘。

3.胞饮作用母体血浆大分子物质被合体细胞吞裹入细胞，直接进入胎儿血，如蛋白质、免疫球蛋白、病毒、抗体等。

㈢影响胎盘对药物转运的因素
胎盘的屏障作用有限，多数药物可通过胎盘达到胎儿体。

抗生素、维生素、阿托品、氯丙嗪、巴比妥类、乙醚等都迅速通过胎盘。

药物经胎盘转运速度受以下因素影响。

1. 药物的脂溶性脂溶高药物容易经过胎盘扩散到胎儿血液循环，如安替比林、硫喷妥钠通过胎盘速度较快。

相反，非脂溶性药物不易经过胎盘，如肝素、筒箭毒碱等通过胎盘速度较慢。

2. 药物离子化程度离子化程度低的通过生物膜转运较快。

Na+、K+、CL-能通过VSM，但比水、尿素等慢。

氯琥珀胆碱和？肝素是高离子化药物，经胎盘转运速度非常慢。

3. 药物分子的大小一般来说，较小分子量物质比大分子量物质扩散速度快。

分子量250至500的药物大多数易通过胎盘。

700～1000的如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢，大于1000者很少能通过胎盘。

4.与蛋白结合能力药物蛋白结合力高，其游离浓度就低，通过胎盘量少，反之蛋白结合力低的，其游离药物浓度高，通过胎盘药量多，如甲氧西林、双氯西林，蛋白结合率分
别是40%和90%，因此甲氧西林通过胎盘量高于双氯西林。

5. 胎盘血流量胎盘血流量的增加药物转运增加。

随妊娠进展胎盘血流量增加，是药物转运逐渐加快。

如胎盘血流量有改变时能明显影响药物经胎盘的转运，如分娩时，血流量减少，药物转运减慢；合并先兆子痫、糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，能破坏胎盘屏障，可使正常不能通过胎盘屏障的药物变得可以通过。

㈣胎盘的药物代
胎盘也具有混合功能氧化酶系统，这个系统有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。

但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都明显的比肝细胞低，不过可部分起到补偿胎儿肝功能低下的作用。

二.胎儿的药代动力学特点
胎盘不能有效保护胎儿免受药物影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体。

有相当多的药物代后形成有害物质，致胚胎死亡或畸形。

在胎儿时期，各器官功能处于始发育阶段，生理特征与成人差别较大，其药代动力学特征与成年人相差较大。

㈠药物在胎儿体的吸收
1. 胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。

2.羊膜转运药物经胎盘转运到胎儿体后，经羊膜进入羊水中。

由于羊水中蛋白含量仅为母体1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。

（药物酸碱性对转运的影响正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。

如有机酸分布达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血，有机碱则胎儿血药浓度高于母血，即弱酸性药物母体中血药浓度会高于胎儿，而弱碱性药物则胎儿血药浓度会高于母体，如胎儿血中吗啡浓度可高于母体血浓。

）㈡药物在胎儿体的分布
①肝、脑、心血流量大血循环量对胎儿体药物分布影响大，肝、脑等器官较身体其他器官大，因而血流量大，约有60%～80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物分布较多，同时也形成胎儿的肝脏首关效应；另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意，可引起不良反应，也可应用此特点来治疗。

②胎儿血脑屏障发育不完全药物易进入中枢神经系统。

③血浆蛋白含量低于母体胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体游离型药物比例较高，易于进入胎儿组织，使胎儿对药物的敏感性增加。

㈢胎儿的药物代
胎儿的药物代主要在肝脏进行，胎盘和肾上腺也承担某些药物的代任务。

1. 肝脏代自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面质网开始出现在胎儿体，胎儿肝脏开始具有代药物的能力并逐渐成熟。

但与成人相比，其代能力低仅为成人肝脏药物代酶水平的30%~50%，因而出现某些药物浓度高于母体，如孕妇用巴比妥、VitB和VitC后，胎儿药物浓度较母体高一倍或数倍，对代产物具有毒性的药物，易呈现致畸作用，如苯妥英纳，尤其与肝药酶诱导剂合用时致畸作用增强。

多数药物代后其活性下降。

但有些药物的代产物具有毒性。

如苯妥英钠代生成对羟基苯妥英钠，后者干扰叶酸代，呈现致畸作用。

2. 肝外代与成年人相比胎儿肝外代所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。

胎盘含有药物代酶，对多种源性及外来甾体、多环碳氢化合物等物质代起着重要作用。

胎儿的肾上腺比成年人大，且具有较高的细胞色素P450酶活性，对药物的生物转化起着较重要的作用。

㈣胎儿的药物排泄
妊娠11~14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代产物排泄慢。

肾排泄并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代物转入羊水又被胎儿吞咽再吸收。

药物及其代产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。

代后极性和水溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代产物在胎儿体蓄积所致。

三．药物对胎儿的损害
胎盘不能有效阻止药物进入胎儿，而胎儿的药动学特点又使药物在胎儿体组织分布浓度相对高，不易被代排除，易造成蓄积中毒。

有相当多的药物代后形成有害物质，致胚胎发育迟缓、畸形甚至死亡，尤其是妊娠前三个月胎儿最容易受影响。

已知对胎儿有致畸作用的药物，怀孕期间应禁用，如冬眠灵、奋乃静、苯巴比妥、氯氮卓（利眠宁）、甲丙氨酯（眠尔通）等镇静安眠药，都能引起胎儿畸形；甲氨蝶呤、白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等抗癌药，也可导致胎儿畸形；己烯雌酚、睾酮、孕酮、可的松等激素类药，也能致畸。

如己烯雌酚可引起胎儿脏畸形和脑积水，生殖腺癌，使男胎女性化，使后代永久性不育，口服避孕药也可引起胎儿先天性心脏病；甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等口服降糖药，可导致胎儿多发性畸形，四环素类抗生素，服用后可通过胎盘进入胎儿体，不但能造成四环素牙，还能抑制胎儿蛋白质合成，使胎儿手指和肢体短小，还能导致先天性白障甚致死胎。

另外，应用抗过敏的敏克静，抗癫痫的苯妥英钠和朴痫酮、丙戊酸钠，抗凝血的双香豆素和苄丙酮双香豆素，抗疟疾药氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，缩瞳药毛果芸香碱，拟肾上腺素类药麻黄素和鼻眼净，兴奋药苯咪嗪和苯丙胺等，都可导致胎儿畸形。

不过应明确，应用具有致畸性药物后，不是肯定会造成胎儿畸形，这还与孕妇用药时间长短、剂量大小、胎龄及药物致畸性强弱等因素有关，即妊娠期即便使用了致畸性药物，仍有机会分娩正常的婴儿，如丙戊酸钠（P101，L5）。

对药物对胎儿的危害程度，美国食品药品监督管理局(FDA)于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。

A类: 妊娠初3个月用药，经临床对照观察未发现药物对胎儿有损害，亦未发现在随后的妊娠期对胎儿有损害。

如青霉素钠。

B类: 动物生殖实验未显示对胎仔有危害，但缺乏临床对照观察资料，或动物生殖实验发现对胎仔有损害，但未在妊早期临床对照实验中得到证实，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。

C类: 仅在动物实验中证实对胎仔有致畸和胚胎发育异常作用，但缺乏临床对照实验资料；或者缺乏动物实验和临床对照试验资料。

使用此类药物时应权衡利弊后再做决定。

如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。

D类: 临床有一定资料表明对胎儿有危害，一般不用；但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如苯妥英钠、链霉素等。

X类: 动物实验和临床资料证实对胎儿危害大，且超过治疗应用的有益性，为妊娠期禁用药物。

如乙烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林等。

在临床应用药物中，A类仅有0.7%，B类19%，C类66%，D、X类各7%，故绝大多数为C类药物。

第3节妊娠期的合理用药
一、妊娠期用药注意
虽然许多药对孕妇和胎儿有不良影响，但孕妇如患有向贫血、糖尿病、高血压、活动性结核病、或其他一些传染病等，必须及时给予必要的治疗，服用必需药物。

否则疾病对母亲身体的伤害和消耗会影响胎儿的正常发育。

因此，妊娠期患病后，应及时诊治，及早选择毒性小作用明显的药物进行治疗，早日痊愈，将有利于胚胎、胎儿的健康发育。

㈠妊娠期用药的基本原则
1. 须明确诊断，具有明确的用药指征。

2. 权衡用药对疾病治疗和胎儿损害间的利弊后选择用药和是否终止妊娠。

3. 必须用药时，尽量选择A、B类药物，观察使用C类药物，谨慎使用D类药物，不使用X类药物，最好按血药浓度检测结果调整给药方案，在保证治愈疾病前提下，尽量选择最佳给药途径、最佳给药剂量和较短疗程。

4. 尽量避免使用新药和自用偏方、秘方。

㈡妊娠期用药注意
药物对不同时期胎儿的影响根据妊娠的不同时期，产生的影响是不同的。

1.受精和着床期用药注意：从受精起到怀孕17天（2周）左右。

受精后1周，受精卵尚未着床于子宫膜，一般不受孕妇用药的影响；受精后8～14天，受精卵刚着床于子宫膜，胚层尚未分化，在这时期，药物有何作用知之尚少，通过动物试验可了解到某些药物的作用。

在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。

但是，有些药物在体潴留时间较长，故想要怀孕的妇女也应注意，要求在受精前15~30天停药，以保证安全。

精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。

2. 器官形成期用药注意：受精后3～12周是胚胎发育的重要阶段，各器官的萌芽都在这阶段分化发育，细胞快速分化、生长，这种快速分化增殖的细胞最易受到干扰与抑制，药物影响此过程可能引致若干系统和器官的严重畸形，是导致畸形出现的最危险时期。

在此期服用一些药物可能造成畸胎，但只有明显的畸形在出生时才可观察到。

有一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。

有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。

3. 生长发育期用药注意：受精12周后，胎儿多数器官已分化完成，对药物致畸敏感性降低，孕妇用药引起畸胎的发生率明显减少。

但生殖系统仍未分化完全，牙、神经系统的发育贯穿整个妊娠阶段，药物的不良影响主要表现在上述各系统、各器官的发育迟缓和功能异常，此时期用药也应慎重，根据用药适应证权衡利弊做出选择。

如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症；四环素影响骨和牙的发育；氨基糖苷类可致第八对神经损害；一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性(戒断综合征)；强烈的前列腺素合成抑制药(如吲哚美辛等)在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。

4.分娩期用药注意：分娩过程虽属正常生理过程，但若出现产妇合并症、并发症或出现胎儿宫窒息，需用药治疗。

分娩过程常用药物包括镇痛药、宫缩药和宫缩抑制药、解痉镇痛
药、血管扩药、强心利尿药及抗菌药等。

哌替啶是分娩常用镇痛药，im可持续镇痛4h，为降低药物对新生儿呼吸抑制，应于胎儿娩出前1~4h用药较宜。

手术分娩时，不易采用全身麻醉，而应采用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉。

分娩期间，引产或促分娩用作用较温和的宫缩素静滴促进子宫收缩，不宜使用对子宫收缩作用太强的麦角制剂。

治疗早产，可采用硫酸镁，另外预防和控制子痫发作首选硫酸镁，发挥其注射途径给药的肌肉松弛药理作用。

应用注意：定期检查腱反射、呼吸频率，为防止Mg2+积蓄导致的中毒，必须备好葡萄糖酸钙作为解毒剂。

临床用硫酸镁治疗子痫对宫缩和胎儿无不良影响。

硫酸镁作用机理Mg2+ 可抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱，阻断神经肌肉接头的传导，从而松弛骨骼肌、抑制宫缩，有效地抑制早产、预防和控制子痫发作。