新药设计作业

三种药物设计原理在新药设计中的应用综述摘要:新药设计的主要任务是药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优化。

而结构拼合、软药原理和前药原理越来越成为设计和开发新药物先导化合物的重要方法,为新药的研制工作开创了一个新的局面。

就目前有关结构拼合、软药原理和前药原理研究的基本理论、基本方法分类、发展趋势及其在研制新药的先导化合物中的应用进行了综述。

关键词:药物设计原理;先导化合物;新药设计
拼合原理
1药效结构拼合的发展
早在19世纪中叶,研究人员就将两个药物的基本结构拼合在一个分子中,以期获得毒副作用小、药理效应相加的新药的设想。

当时受到科学水平的限制,可用于临床的例子不多。

随着有机化学、生物化学、分子药理学的发展,这一“拼合”设想,逐渐得到完善,且已成为“拼合原理”、广泛用于新药设计之中。

拼合原理主要是指将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用[1]。

目前国内外许多制药公司和研究所,正致力于应用拼合原理研发新药。

由于应用已知疗效的药物拼合新药,基于原料药的药理作用不难预测出拼合出的新药的药理活性,这就使新药研发具有一定的目的性和基础,从而缩短了新药研发的进程。

药物拼合已经作为发现新药的快速和有效手段,成功地应用在多种药物的合成中。

2药效结构拼合分类
2·1按药理分类
2·1·1将两个作用类型相同的药物或同一药物的两个分子拼合在一起
这类药物的合成是为了产生更强的作用,或降低毒副作用,或改善药代动力学性质等,构成的两个原分子具有相同的药理作用类型。

2·1·2将两个不同药理作用的药物拼合在一起
如苯丁酸氮芥是抗肿瘤药,但其毒性较大,副作用较多,严重影响了其临床应用。

罗氏公司设计以甾体为其载体,增加其靶向性,来减少它的毒副作用,这种思路指导下将泼尼松龙和苯丁酸氮芥拼合形成抗肿瘤药泼尼莫司汀,其对前列腺癌的选择性显著提高,降低了苯丁酸氮芥的毒性。

2·2按结合方法分类
在Perez的论文中,两种药效团之间的拼合分为“重叠式”和“链接式”两种类型。

2·2·1“重叠式”类型
是将两种药效团之间共同存在的结构单元(一般为氮原子)杂交在一起,两种药效团结构变化不大,新生成的杂交分子充分利用了两种药效团之间的结构部分相似性。

2·2·2“链接式”类型
是将两种药效团之间的两个氮原子用一种合适的连接基团杂交在一起,分子结构变化较大,这个连接基团称之为“连接体”,不同的连接体构成了不同的设计策略。

2·3按反应类型分类
2·3·1成酯拼合
这一类型目前在药物拼合中应用最广,一种药物分子中羧基与另一种药物分子
中羟基脱水成酯的拼合。

2·3·2成盐拼合
这一类拼合属于广义的酸碱成盐拼合,具有药理活性的有机酸性化合物与碱性化合物拼合成复盐,协同发挥药理活性。

2·3·3非酯非盐拼合
这一类拼合不同于上述两种类型,新拼合而成的化合物虽然同时具有发挥药理作用的两种活性基团,但这两种基团并非简单的成酯成盐拼合,这种拼合基本上属于从头合成的类型。

3药物在拼合中易出现的问题
值得注意的是,由于拼合后药物分子结构变化较大,往往会与设想目标产生较大出处。

如:有时拼合药物分子的立体选择性会发生改变;有时药效团会受到邻位的较大基团的掩蔽,构成较大的空间位阻;并且断键的难易也与所连基团结构有关。

药物结构改变后,药物在体内的吸收、转运、代谢等方面也随之发生变化,会导致药效学的复杂情况。

如:拼合后的分子一般相对分子质量较大,所以它的细胞通透性较差;而且分子结构太大,相对来说性质不太稳定,易分解,从而导致没有实际药物利用价值;另外有些分子在体内过于稳定,对水解酶不敏感,不能迅速定量地释出母药,所以也没有临床意义。

此时应作综合分析,并借助计算机辅助等手段加以确认。

4药物拼合方法对现有药物的作用机理和生物化学的改良提供了新的见解和理论,在此理论指导下设计、开发、研究的许多新的药物或进入临床实验或进入市场,新的药物能够产生快速的作用时间、好的疗效、好的治疗耐受性,因此具有较少的副作用、少的代谢抑制。

而且药物拼合,使得新药的研发进程大大缩短,节省了大量的人力、物力、财力。

目前世界各大医药公司和研究所都致力于应用拼合原理
研发新药。

虽然药物拼合方法在向着研究下一代理想药物方面取得了重大进展,但是仍然需要更加的努力。

软药原理
软药原理是在研究体内代谢的基础上,依据代谢机理,设计其活性代谢物、无活性代谢物、软类似物、活性软化合物及通过控释方式设计天然软化合物等有生物活性的化合物,在体内起作用后经可预料的和可控制的代谢作用一步代谢失活,转变成无活性、无毒性的化合物,其作用与原药相同或增强,降低了原药的毒性和副作用,且成功率高、风险小、投资少,是一种值得推广的新药研究方法。

1软类似物的设计
软类似物是某些已知活性的药物或生物活性化合物的结构类似物，这些分子中有一个特别容易被代谢的部分，在体内此部分被代谢后立即失活，有利于控制其毒性。

其设计原则为应用生物电子等排原理,设计先导化合物的生物电子等排体;所引入的易代谢的结构部分应处于分子的非关键部分(对药物在体内的转运、与受体亲和力及生物活性影响很小或几乎无影响);该部分易被酶水解但分子骨架稳定;被酶降解是代谢失活的主要或惟一途径;可预测的反应速度易通过代谢部位附近的立体和电性因素控制;代谢产物不产生高度活性中间体。

该类软药设计主要集中在季铵型抗微生物药物和抗胆碱药物。

1.1软季铵型抗微生物药物
氯化十六烷基吡啶嗡(西白林,西吡氯铵,氯化西吡啶)主要制成溶液和片剂,用于治疗口腔和咽喉部感染、局部皮肤疾病及皮肤伤口和粘膜的消毒。

其软药为氯化十六烷基吡啶嗡电子等排体。

二者的季铵链均为16个原子,分子长度基本相同,物理性质近似,都有良好的杀菌活性,但后者易受酶水解,断裂成无活性的碎片,是一个毒
性极低的软类似物。

后者毒性为母体的1/40,具有较高的治疗指数,这是由于后者在体内易发生水解失活,表面活性丧失殆尽所致。

1.2软季铵型抗胆碱能药物
一般季铵型抗胆碱能药物(M胆碱受体阻断药)在治疗剂量下常显示较大程度的抗N受体的效价。

如:口干、少汗、心率加快、瞳孔放大、视物模糊、心悸等。

溴吡斯的明常用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留等,与生长释素合用可诊断儿童身材矮小的病因。

但常有胆碱能兴奋过度引起的恶心呕吐、腹痛腹泻、流涎等。

分析其结构,分子中以季铵醇为基本骨架,在酯基和季铵部分之间至少相隔2个碳,水解生成酸和季铵醇,季铵醇部分可进一步形成其他抗胆碱能化合物或其他具有药理活性的化合物,因而引起毒性。

设想,如果酯基氧与季铵氮之间,只相隔1个碳原子,代谢形成的化合物被迅速分解,排出体外,则可减少毒性。

另外,定量构效关系的研究表明:软抗胆碱能药物的活性在结构上需要1个位阻相当大的羧基;位阻小的羧基,活性很弱或无活性。

就整体而言,活性也与季铵部分有关。

若酸部分结构相同,季铵部分不同,则活性不同。

溴吡斯的明的软季铵类似物可选择性地降低低密度脂蛋白(LDL),而不影响高密度脂蛋白(HDL),这是因为抑制了胆碱酯酶。

溴吡斯的明在所需剂量下毒性太大不能用于降低LDL。

而该软类似物在体内被酶催化迅速水解,就可形成无毒性的产物,即使在短时间的抑制胆碱酯酶作用下,也足以能够抑制低密度脂蛋白的生成。

毛果芸香碱用于青光眼和虹膜炎的治疗,其软类似物增加了向角膜的渗透,并迅速水解成毛果芸香碱而发挥作用。

动物实验的结果所设计的这类软抗胆碱能药物的作用时间都较短,其内在活性强,且失活迅速,对人体研究证实,该化合物仅在局部产生药效而无全身毒性和活性。

这种软类似物的设计不局限于季铵盐,现还成功用于某些心血管药物和甾体药物。

2活化代谢物的设计
通常药物生物转化的过程是药理学上活性化合物的失活过程,但许多药物的代谢产物因具有较原药更高的药理活性或更理想的药动学性质,而被开发成高效低毒的药物。

活性代谢产物被用于新药筛选来源之一。

按照软药设计的基本思路,应选用只经一步代谢失活的活性化合物为药物,当某一药物发生氧化代谢可能经过有毒的高度活性中间体或经过具有药理活性的中间体时,如果活性和药代动力学条件许可,应选用最高氧化态的活性代谢物为药物,该原则适用于氧化转化,也适用于其他代谢转化。

药物的体内代谢包括Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。

2.1Ⅰ相代谢物设计
Ⅰ相代谢即药物的氧化代谢,使药物转化为极性较高的化合物,易于体内吸收和转运。

对乙酰氨基酚为非那西汀的O-去乙基代谢物,其解热镇痛作用比非那西汀强,且不引发高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。

非那西汀可以通过O-去乙基和N-去乙基及水解形成十多种代谢物,其代谢物N-羟基乙氧基苯胺是产生上述副作用的原因。

而对乙酰氨基酚只经葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,因此在临床使用剂量下十分安全。

非甾体抗炎药羟基保泰松是保泰松的活性代谢物,与对乙酰氨基酚一样,镇痛作用增强,且胃肠道刺激性减小。

2.2Ⅱ相代谢物设计
Ⅱ相代谢为药物在体内发生结合反应,形成易溶物便于排出。

活性代谢物通常为I 相代谢产物,但现在发现Ⅱ相结合反应也可能产生活性代谢物,如阿片受体拮抗剂吗啡在体内的代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸具有更强的作用。

临床上给癌症病人使用吗啡-6-葡萄糖醛酸可以取得有效的镇痛作用,而不产生与吗啡有关的恶心和呕吐副作用。

这项发现已经使吗啡-6-葡萄糖醛酸作为新药成功上市。

血管扩张药敏乐定药理作用显示其治疗作用是由硫酸化结合代谢所调节。

苯二氮草类药物奥西泮是利眠宁、哈拉西泮、氯氮卓、地西泮的共同代谢物,在体内仅产生葡萄糖醛酸化反应,半衰期更短。

对治疗失眠而言,由于其在发挥作用后很快从体内消除,副作用小,具有明显的药动学优势,因此成为治疗失眠的短效良药。

3无活性代谢物的设计
无活性代谢物的设计是开发安全软药最有希望和具有多方面用途的方法之一。

其设计是从活性药物的无活性排泄代谢物结构出发,对其结构进行化学修饰,其设计原则为以某种活性药物的已知无活性代谢物作为先导化合物,进行结构修饰,获得其结构类似物;后者应具有活性,且经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物,而不能经过有毒中间体阶段;对活化阶段的分子进行修饰,控制所设计软药的转运、结合性质、代谢速率和药动学行为。

甾体抗炎药氢化可的松在体内可被分步氧化成酮醛、酮酸和Coritenicacid,三者为尿中排泄的无活性代谢产物,根据无活性代谢物设计软药的方法,将酸设计成酯,所得化合物的局部抗炎活性与一些含氟氢化可的松相似,但没有全身作用和毒性,皮下注射或口服给药无抑制胸腺和肾上腺的副作用,在体内很容易进一步反应直接变成原来的无活性代谢物而失活[2]。

4软药设计在药物设计的最初阶段就将药物代谢的设计包括在内,药物化学工作者是通过合理的设计以获得高效低毒的安全药物,以软药方法为基础的安全药物的设计领域,成功地为将药物的活化和毒性的分开提供了有效的方法,并开拓了提高治疗指数的途径,此方法在新药设计中显示出强大的生命力。

前药原理
前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药（母体药物）转变成体外无活性
的衍生物（前药，原药潜伏化），后者在体内经酶解或非酶性水解释放原药而发挥药效。

与原药相比,前药保持或增强原药的药效,又克服原药的缺点。

前药属于结构类型已知,疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型,其特点为投资少、风险小,成功率高,因而在新药研究中占有重要地位,尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况。

为推动我国新药研究工作的发展,现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。

1 含羧基药物的前药设计
1.1 成酯前药设计
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服,但是口服吸收差,血药浓度只有注射给药的20%~40%,分析结构表明,氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键。

将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼,在体内酶促分解成原药的速度很慢,血药浓度达不到峰值,其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间,其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。

而将其设计成双酯型前药,末端酯键位阻较小,易于发生酶促断裂,生成的羟甲酯不稳定,自动分解,释放出甲醛和氨苄青霉素,产生药效,生物利用度提高3~5倍,口服几乎定量吸收(98%~99%)。

近几年,这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中。

1.2 成醛前药设计
含羧基药物制成醛基前药,可增加原药的脂溶性,显著提高口服吸收效果,增加血药浓度。

如氟哌酸,为广谱抗菌药,作用强但口服吸收不完全,只有给药剂量的35%~40%,其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子,不易透过生物膜,做成酯不理想,做成醛以后,在体内经氧化形成酸,口服吸收好,血药浓度高。

因而含
羧酸药物成酯不理想时,可考虑做成醛化物一试。

2 含羟基药物的前药设计
2.1 氨基酸酯前药设计
氨基酸的羧基与母药的羟基成酯,其氨基与无机酸成盐,以增加药物水溶性。

如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制。

其原因为分子中的氨基在制剂pH值为3~5下质子化,有强的吸电子效应,活化了酯羰基,易受OH-离子进攻,使酯键断裂。

研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯,可完全阻止氨基对酯键的影响,又不影响体内酶促水解反应,如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加,水溶液稳定性增加,同样条件下可保存14年。

2.2 磷酸酯前药设计
磷酸为三元酸,其单酯钠盐水溶液稳定,体内分解速度快,血浓度高,常用于水溶性前药的制备。

如:苯妥英N3-羟甲基衍生物与磷酸成单酯钠盐,水溶度增加4 500倍,化学稳定性好,便于储存,在体内经酯酶水解生成N3-羟甲基化合物不稳定,迅速脱甲醛产生苯妥英发挥药效。

3 含羰基药物的前药设计
分子中含羰基的药物很多,目前引人注目的前药有:希夫氏碱、肟、四氢噻唑、四氢恶唑、烯醇酯等。

如氢化可的松是内源性糖皮质激素,局部用药时可使体内浓度高于正常水平而引起一系列全身副反应,研究表明,分子中α,β-不饱合酮的3-酮基是活性主要部分,因而将其制成前体药物,选用半胱氨酸酯做前体基团制备了酮基前药。

局部应用时,该前药比母体药物活性大,全身毒性小。

其机制可能是在体内噻唑环自发开环断裂C-S键,生成希夫氏碱中间体,再与皮肤内细胞的巯基结合而积蓄
于局部皮肤,在炎症部位慢慢水解释放出母体药物,从而减少全身毒副作用。

螺噻唑烷前药的方法,已用于有抗癌活性的α,β-不饱合醛酮类药物以延长作用时间和降低毒性。

4 开链药物的环状前药设计
开链药物分子中含有两个或两个以上可衍化的基团,通过适当方法把这些基团桥连起来,生成环状前药,以改善药物原有的理化性质,产生理想的药物疗效。

如巴氯芬[3]为γ-氨基丁酸的类似物,有防治癫痫的作用。

但由于其高度离子性,给药后进入中枢神经系统的药物不到1%,将其制成环状化合物3-(对氯苯基)-四氢吡咯,在体内经羟基化开环、在经氧化形成巴氯芬产生药效。

由于四氢吡咯化合物为非极性分子,易于进入中枢神经系统而药效增加。

5 环状药物的开环前药设计
某些环状药物如果在环上引入某些前药基团有困难时,可考虑制成各种开环衍生物作为前药,改善其脂溶性和水溶性。

如毛果芸香碱是治疗青光眼的常用药物,滴眼时不易渗入角膜,生物利用度低,作用时间短,需频繁给药。

将其制成开环双酯衍生物稳定性增加,室温可贮存5年以上,生物利用度提高,作用时间延长,在体内经酯酶水解、环合,能定量形成毛果芸香碱。

6 氨基、酰胺类药物的前药设计
6.1 酰胺前药设计
布洛芬为芳基烷酸类非甾体抗炎药,具有较强的抗炎镇痛作用,它不仅能抑制前列腺素的合成,而且对组胺、5-羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质都有不同程度的抑制作用。

哌嗪类抗组织胺药作用强而持久,较少产生嗜睡,属于强效、长效H1受体阻断剂,二苯甲基哌嗪是其抗变态反应的活性必要部分,将布洛芬与二苯甲基哌
嗪拼合成酰胺产生协同作用,既增强抗变态反应的作用又有较强的抗炎活性,同时减少羧基对胃肠道的直接刺激[4]。

6.2 偶氮化合物前药设计
5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物,但口服后通过胃肠道时大部分剂量已被吸收,因而在结肠不能达到有效浓度,将5-氨基水杨酸重氮化后,与水杨酸偶合成偶氮水杨酸,口服后几乎不被小肠吸收或分解,到达结肠后才被分解成两分子活性的5-氨基水杨酸,而无其他不良反应,疗效显著。

该前药的分解是利用细菌体内的酶进行催化分解的。

6.3 曼尼希碱前药设计
许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应,得到相应的曼尼希碱可获得理化性质较好的前药。

如:抗癫痫药酚胺咪嗪,水中几乎不溶,只能口服给药。

将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱,再做成盐酸盐,水溶性比母药大10倍,血浆浓度比酰胺咪嗪高,显效迅速疗效好。

7 季铵型药物的前药设计
解磷啶为季铵型有机磷中毒的解毒剂,极性大不易进入中枢神经系统。

将其氢化为二氢解磷啶,为叔胺型药物容易透过血脑屏障,进入中枢神经系统,在脑内迅速转化为解磷啶。

脑内浓度比服用解磷啶高13倍,本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。

8 一氧化氮载体型前药
非甾体抗炎药(NSAIDS)是治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物,疗效肯定但长期用药易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等,因此患者很难坚持长期用药,这是由于NSAIDS抑制了对胃肠道有保护作用的PGS,使肠道中的粘液、碳酸盐
分泌减少,粘膜血流量下降,白细胞向血管内皮处大量聚集而产生的。

近来药理学研究表明:NO是一种信使物质,参与体内多种生理功能的调节,能抑制胃酸分泌,促进粘液分泌,调节粘膜血流量,抑制白细胞的粘附和激活调节生长因子,直接促进溃疡愈合。

设想在非甾体抗炎药结构上偶联一个能产生NO的部分,当药物进入体内后,立即释放NO和NSAIDS,NSAIDS可在体内通过抑制COX的活性继续发挥作用,而NO则供给胃肠道的内皮,通过抑制嗜中性细胞聚集,增加粘膜血流量和粘液分泌,以及减少自由基生成等四个方面的作用,减少胃肠道副作用如:NO-Aspirin具有良好的抗炎抗血栓作用,但对胃肠道损伤明显减少。

NO-KetoProfen,NO-Indobufen等抗炎活性都高于母体药物。

且无COX-2心脏病风险,是一类有前途的非甾体抗炎药的替代药。

综上所述,前药原理在新药设计中广泛应用,不仅能改善药物在体内的动力学特征，提高药物的生物利用度;还可以改善药物的质量，提高患者的可接受度等。

另外还可增加药物的代谢稳定性,以延长药物作用时间等等。

总之,对于药剂学不能改善的那些药物的不利因素均可用前药的方法加以纠正。

因而,前药原理是新药设计的一条重要途径。

参考文献
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