稀土发光材料在生物医学中的应用

稀土发光材料在生物医学中的应用
徐林娜;王国凤
【摘要】镧系元素发光生物探针在过去的几十年中为生物医学领域做出了巨大的贡献,主要是因为稀土发光材料具有明显的优点,例如光化学性质稳定、几乎无光漂白现象、荧光信噪比较高、其激发光位于生物窗口区、有良好的穿透性、不伤害生物体、具有高的灵敏度等.正因为稀土发光材料在生物传感方面有着其他生物探针所没有的优势,使得它们为生物学家和医生工具箱添加了宝贵的技术手段.稀土材料的光学成像是满足现代生物分析和生物成像所需的各种技术的重要组成部分,所以其在生物荧光成像和医学诊断治疗领域展现了广阔的应用前景.本文对稀土材料的国内外研究现状和进展进行了综合分析和归纳整理.
【期刊名称】《黑龙江大学自然科学学报》
【年(卷),期】2019(036)003
【总页数】9页(P304-312)
【关键词】稀土离子;发光材料;生物应用
【作者】徐林娜;王国凤
【作者单位】黑龙江大学化学化工与材料学院功能无机材料化学教育部重点实验室,哈尔滨150080;黑龙江大学化学化工与材料学院功能无机材料化学教育部重点实验室,哈尔滨150080
【正文语种】中文
【中图分类】O614.33
0 引言
随着科学技术的快速发展，越来越多的科研成果被广泛应用于人们的日常生活中。

稀土材料作为一种环境友好、性质优异的功能性新型材料越来越受到重视，并为人们所熟悉和使用。

稀土元素共有17种化学元素，包括镧系元素以及过渡金属钪和钇[1-5]。

由于稀土元素4f轨道电子的分布不同，所以其具有丰富的能级结构[6-7]。

稀土发光是稀土化合物突出的功能之一，发光材料的发光效率主要是由激发效率及功率、基质向激活剂能量传递效率、激活剂激发态能级电子辐射跃迁回到基态过程的效率等种种因素共同决定的。

稀土发光材料通过调整不同的镧系元素掺杂剂和主体基质来调节其发光性能，而镧系元素离子掺杂的发光材料具有高量子产率、低光漂白、窄发射带、尤其是更长的发光寿命等特点[8-10]。

随着对稀土材料高效发光方法研究的不断深入，大部分学者认为具有普适性的方法是对材料表面进行修饰，进而减少表面缺陷，减少发生非辐射跃迁几率。

即通过改变掺杂稀土离子的种类和浓度，可以较为方便地调整荧光发射颜色，进行多色光发射[11-14]。

稀土离子具有独特的吸收和发射谱带，能够辐射从近红外、可见到紫外光区各个波段的发光。

因而，稀土发光材料以其在光学、电学和磁学方面的特性，逐渐在生物荧光成像和医学诊断治疗领域展现了广阔的应用前景[15-18]。

由于在基质材料和
激活剂选择上的灵活性有利于调整和控制光子能量的转换过程，所以，稀土掺杂发光材料在能源领域也有着重要应用[19]。

近几年，研究发现稀土离子(如Eu3+、
Tb3+等)具有色纯度高、荧光信号强、荧光寿命较长、配位结构稳定性高、环境友好等优点，这使其在荧光检测、时间分辨、便携式荧光设备等方面拥有诸多实际应用。

另外，生物医学应用对提高诊断和治疗效率需求的提高，促使人们不断对纳米材料的制备与性质进行深入研究[20-22]。

1 稀土离子发光机理
稀土元素存在三种电子跃迁方式：4f-4f跃迁、4f-5d 跃迁和电荷转移跃迁(金属到配体或配体到金属)[2]。

镧系元素的发光具有复杂的机制，图1显示了三种典型的Ln3+能量转移模式，即光致发光(PL)、量子剪裁(QC)和上转换(UC)发射[23]。

激活剂仅包括Eu3+、Tb3+、Sm3+和Dy3+，其在紫外光(UV)激发下在整个可见区域中有丰富的发射峰。

一些荧光材料可以吸收一个光子的能量转换成两个(或更多)低能量光子发光，这个过程称为量子剪裁。

与前两种情况不同，UC是一种非线性光学过程，需要两个或多个低能近红外(NIR)光子来产生更高能量的光子，从NIR到可见甚至紫外(UV)区域。

所以上转换发光被人们称为反斯托克斯发光(Anti-Stokes 发光)，是实现光波频率转换的一种重要途径[24]。

主体材料对发光性质(包括发光颜色、量子转换效率和热猝灭行为)有显著影响[25]。

(a) (b) (c)
图1 Ln3+的三种能量转移模式的示意图：(a)光致发光；(b)下转换量子剪裁；(c)上转换，向上和向下的完整箭头分别代表光子激发和发射过程，虚线表示非辐射弛豫过程
Fig.1 Schematic diagram of three energy transfer modes of Ln3+: (a) photoluminescence; (b) down conversion quantum clipping; (c) upconversion. The full arrow up and down represents the photon excitation and emission process, respectively. Dotted line indicates non-radiative relaxation process
2 稀土发光材料的生物应用
稀土离子具有的荧光寿命较长、配位结构稳定性高、环境友好等优点使其很适合应用在时间分辨、便携式荧光设备等许多实际应用中[26]。

一些稀土离子如铒、铥等
掺杂制备的发光材料，具有上转换发光性质，其激发光波段位于近红外光区，这一特点有效避免了紫外激发时生物组织自身产生荧光的情况。

在生物体内检测过程中，自荧光现象会很大程度地干扰目标物荧光信号的收集，所以，利用近红外激发上转换材料可以提高生物检测和生物成像结果的准确性[27-29]。

纳米材料成熟的物理化学性质，例如尺寸、形貌、结构和表面化学性质，可以被赋予成像、探测、治疗等功能。

得到的纳米系统同时具有探测、诊断和治疗的功能，并且具有增强渗透和保留在循环系统中、更高的成像衬度、把药物正确缓释到靶细胞等优异的性质。

稀土掺杂的纳米发光材料以其特有的光学性质、磁性质和低毒性等特性而被认为是最具潜力的生物医学材料[30-31]。

2.1 生物荧光成像
Gd(III)最外层有7个未成对电子，与其他元素相比，孤电子数目最多，电子的诱
导作用最强，弛豫时间较长，因此，钆元素是人们研究最多的元素，目前在临床应用的造影剂也大都是钆的造影剂。

它主要通过改变人体内局部组织中水质子的弛豫速率，来提高正常组织与患病部位的成像对比度。

基于钆的造影剂(GBCA)通常用
于诊断和监测许多疾病，但是游离钆离子毒性较大，因此需要开发更安全的造影剂。

Dai等研究了一系列手性1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)螯合剂及其相应的金属配合物的合成，揭示了超越母体DOTA化合物的性质[32]。

引入对称的手性取代基，能够控制镧系元素配合物的立体异构体的范围。

Gd手性DOTA配合物显示出比[GdDOTA]-对Gd释放更强的惰性。

这些化合物
在高场成像的最佳范围内也表现出非常快的水交换速率。

图2是配合物在小鼠中
的成像，可以看到合成的样品不仅可以清晰地成像，也可以实现消除，为样品在医学方面的应用提供了可能[32]。

图2 MR在小鼠中成像。

图为C57/B16小鼠分别注射0.1 mmol·kg-1的[GdL1]-、
[GdL2B]-、和[GdL5]-前后的动态MR图像。

肾脏肝脏(L)和胆囊(箭头)冠状图像的轴向图像突出了注射复合物前后器官的差异并指明了复合物的消除途径[32] Fig.2 MR imaging in mice. Dynamic T1-weighted MR 8images at 4.7 tesla in C57/Bl6 mice before, after 0.1 mmol·kg-1 injection of [GdL1]-, [GdL2B]- and [GdL5]-. Axial 8images of the liver (L) and gall bladder (arrow) coronal 8images of the kidneys highlighting the differences in elimination route and organ enhancement among the complexes [32]
除钆以外，其他稀土离子也可用于造影剂。

Cruje等制备了一种铒的造影剂，这种材料不仅可以满足micro-CT成像的要求，还可以使高浓度胶体稳定存在，并且可以快速肾清除[33]。

材料可以在小动物体内循环数十分钟。

通过对聚乙二醇(PEG)-聚(丙二醇)、PEG-聚己内酯和PEG-聚(L-丙交酯)(PLA)嵌段共聚物的系统研究，两亲嵌段共聚物PEG114-PLA53被确定为理想的可用于人体静脉内施用的油酸盐包覆的镧系元素纳米颗粒。

这种造影剂冷冻干燥后在盐水中可再分散成含有100 mg·mL-1铒颗粒的稳定胶体。

造影剂在血池中实现了超过250 HU的对比增强达1 h，从而满足活体动物微CT的要求。

其机理如图3所示，组装之后的样品通过尾椎进入小鼠实现成像，造影剂的成像效果比较理想。

由于X-射线的无限穿透深度且不会自发荧光，相比造影剂，光学生物成像更为方便快捷，并且生物毒性更小。

Li等用油酸方法制备了一种掺杂不同含量铽(Tb)离子的NaYF4∶Gd纳米棒(NR)的高效闪烁体，并将其用于X-射线照射下的光学生物成像[34]。

掺杂15% Tb的样品具有最大发射强度，通过增加X-射线的激发功率和照射时间，可以显著提高所制备NR的发射强度。

在小鼠上进行的双模态X-射线成像和X-射线诱导光学生物成像的图像表明，NRs可以成功用作X-射线诱导的光学生物成像的高灵敏度探针。

图3 自组装铒基纳米颗粒作为临床前血池造影剂的示意图以及小鼠接受造影剂之
前和之后的冠状显微CT图像[33]
Fig.3 Schematic representation of self-assembled erbium-based nanoparticles as a preclinical blood pool contrast agent and the coronal micro-CT 8images before and after receiving contrast agent in mice [33]
An等通过溶剂热方法制备了一种新型的K0.3Bi0.7F2.4∶Yb3+/Ln3+(Ln = Er、Ho、Tm)上转换纳米颗粒(UCNPs)。

在980 nm激光的照射下，
K0.3Bi0.7F2.4∶20%Yb3+/0.5%Tm3+(简写为BYT)UCNPs的强近红外(NIR)发
光最好，可用于深部组织光学成像[35]。

此外，Bi的高X-射线吸收系数使得所制
备的UCNP有利于计算机断层扫描(CT)成像，成像效果如图4所示。

可以看出，
样品的成像效果很好。

对小鼠静脉注射后，BYT UCNPs表现出良好的生物相容性，溶血测定显示出低溶血性质。

小鼠的血液生物化学和组织学分析表明，UCNPs在体内具有可忽略的毒性，这意味着柠檬酸盐包覆的BYT可用作NIR光学和CT双
模式成像的安全生物探针[35]。

图4 注射柠檬酸盐包覆BYT UCNP(I-IV)之前和(V-VIII)之后的小鼠的体内肿瘤部
位的CT图像(标记为红色圆圈)[35]
Fig.4 In vivo CT 8images of a tumor-bearing mouse before (I-IV) and after (V-VIII) injection of the citrate-coated BYT UCNPs at the tumor site (marked in red circles) [35]
Huang等将NaGdF4∶Er3+,Yb3+ UCNPs、介孔氧化硅(SiO2)、金纳米棒(GNRs)和光敏剂组成了纳米复合材料[36]，合成示意图如图5(b)的上半部分所示，图5(a)中材料的透射电镜及高分辨透射电镜图证明了材料的复合如预想的结果一样。

在980 nm激光的激发下，由于GNR的表面等离子体共振与UCNP的吸收
重叠，导致上转换发光的等离子体增强，从UCNP的上转换绿色发光强度比可确定产生温度梯度，所以GNR和UCNP被同时激发。

将光敏剂酞菁锌装入介孔SiO2中，用激光照射时，上转换的可见光会激活光敏剂以释放活性氧物种。

多功能GNR@SiO2@UCNPs纳米复合材料在HeLa宫颈癌细胞中孵育时显示出强烈的发光信号，如图5(b)所示，使其成为未来诊断应用的理想生物探针。

图5 (a) 合成的NaGdF4:Er3+，Yb3+ UCNPs的(A)TEM图和(B)HRTEM图;(C)合成的GNRs、(D)GNRs包覆的SiO2(GNRs@SiO2)和(E)用GNR杂化的SiO2包覆NaGdF4:Er3+,Yb3+ UCNPs(GNR@SiO2@UCNPs)、(F)GNR@SiO2
@UCNPs界面的HRTEM图像。

(b)GNR@SiO2@UCNPs纳米复合材料的合成示意图。

用GNR@SiO2@UCNPs孵育24 h的HeLa癌细胞的BF光学图像。

在HeLa细胞上扫描980 nm激光点并通过记录在500～580nm光谱范围内的发射强度获得的荧光图像[36]
Fig.5 (a) is (A)TEM and (B) HRTEM 8images of the synthesized
NaGdF4:Er3+, Yb3+ UCNPs. TEM 8images of the (C) synthesized GNRs, (D) the SiO2 coated GNRs (GNR@SiO2), and (E) the hybrid SiO2 coated GNRs decorated with NaGdF4:Er3+, Yb3+UCNPs (GNR@SiO2@UCNPs), (F) HRTEM 8image of the GNR@SiO2@UCNPs interface. (b)Schematic illustration of the synthetic procedure for the preparation of the
GNR@SiO2@UCNPs nanocomposite(upper). Lower: (A) BF optical 8image of a HeLa cancer cell incubated for a period of 24 h with
GNR@SiO2@UCNPs; (B) Fluorescence 8image obtained by scanning the 980 nm laser spot over the HeLa cell in (A) and by recording the emitted intensity in the 500～580 nm spectral range; (C) Merge of optical and
fluorescence 8images denoting accumulation of GNR@SiO2@UCNPs inside the HeLa cell [36]
Wu等根据上转换纳米颗粒(UCNPs)到核酸染色SYBR Green I(SG)的高效Förster 共振能量转移(FRET)设计了近红外(NIR)响应DNA探针[37]，示意图如图6(a)所示。

在SG存在下，带正电荷的UCNPs通过配位作用与单个DNA链连接，制备了检测DNA靶标的探针。

该探针可以使生物分子的自发荧光背景和生物样品的光损伤最小化，而且具有易制备和高FRET信号的优点。

如图6(b)所示，当UCNPs 的大小从94 nm分别减小到30 nm和10 nm时，FRET效率可以从2.6%显著增加到12.5%，然后增加到26%。

10 nm UCNP的DNA探针的检测限可以达到3.2 nmol·L-1。

图6 (a)基于从UCNP到SYBR Green I的FRET的近红外响应性DNA探针的示意图；(b)用于10 nm， 30 nm和94 nm×55 nm UCNPs的通用有效UCNPs-FRET范围模型[37]
Fig.6 (a) Schematic illustration of the near-infrared responsive DNA probe based on FRET from UCNPs to SYBR Green I; (b) Models of general effective UCNPs-FRET range for the 10 nm, 30 nm, and 94 nm × 55 nm UCNPs [37]
Cho等利用新的镧系元素成像模式克服了阻碍镧系元素显微镜的三个基本问题：低光子通量、低效激发和光学衍生背景发光。

使用发光共振能量转移(trLRET)进行透射照射，将镧系元素发光体的时间积分信号强度提高了170倍，信号背景比提高了75倍[38]。

结果证明trLRET可用于斑马鱼胚胎中内源性蛋白质的可视化，与传统的落射荧光显微镜相比，其检测灵敏度至少提高了一个数量级。

trLRET还可用于光学检测体内分子相互作用。

Wang等合成了银壳修饰的NaYF4∶Eu3+纳
米晶，通过下转换荧光共振转移快速检测葡萄糖，Eu3+的特征发射峰与Ag的紫
外吸收峰之间有明显的重叠，这为材料与银之间的能量共振转移提供了条件(图
7(a))。

随着葡萄糖含量的增加，荧光逐渐恢复，对葡萄糖的检测限低至0.12
μmol·L-1[39]。

图7 (a)Ag纳米晶体(蓝线)的吸收光谱与NaYF4∶Eu3+纳米晶体的激发光谱(红线)和发射光谱(黑色线)显示出显著的光谱重叠；(b)不同银含量的
NaYF4∶Eu3+@Ag中Ag的等离子体共振峰；(c)NaYF4∶Eu3+@Ag的发射光
谱与各种浓度葡萄糖溶液的函数关系；(d)绘制619 nm处的葡萄糖浓度下的荧光
强度图[39]
Fig.7 (a) Absorption spectrum of Ag nanocrystals (blue line) exhibits significant spectral overlap with the excitation spectrum (red line) and emission spectrum (blacked line) of NaYF4∶Eu3+ nanocrystals; (b) Plasmon resonance peaks from Ag in NaYF4∶Eu3+@Ag with dif ferent Ag contents; (c) Emission spectra of NaYF4∶Eu3+@Ag as a function of various concentrations of glucose solution; (d) Plot of the fluorescence intensity at 619 nm against the glucose concentration [39]
图8 CDs@ZIF-8 @ GMP/Tb的制备及其比率检测硫化氢的原理图[40]Fig.8 Schematic illustration of the preparation of CDs@ZIF-8@GMP/Tb and its working principle for ratiometric detection of H2S [40]
Gao等将铽离子(Tb3+)和单磷酸鸟苷(GMP)在负载有CDs的沸石咪唑化物骨架-8的表面上自组装制备了CDs@ZIF-8@GMP/Tb传感器[40]，过程如图8所示。

在该传感器中，连续添加Cu2+和H2S时，Tb3+荧光可以实现ON-OFF-ON行为，GMP/Tb部分被用作响应信号，CDs@ZIF-8充当参考信号。

CDs在Cu2+或/和
H2S存在下发出荧光。

传感器可以通过荧光光谱法灵敏地检测H2S，检测限为
150 nmol·L-1，肉眼可以检测到3 μmol·L-1。

由于H2S和Cu2+的超强结合能力，传感器不仅对H2S，对其他阴离子、硫醇和其他生物物质都具有高的选择性。

Hao设计的发光Eu官能化金属有机骨架(1a)传感器可用于检测1-Hydroxypyrene(1-HP)(合成以及应用过程如图9所示)[41]。

1-HP是多环芳烃(PAHs)致癌物的生物标志物，代表人体内暴露于PAHs的内部剂量，1a的发光能够通过荧光共振能量转移过程被1-HP有效猝灭，从而实现对1-HP的识别。

该探头具有出色的检测1-HP性能、高选择性、高灵敏度、快速响应和良好的重复使用性。

传感系统可以检测真人尿标本中的1-HP，并且可用于做便携式1-HP尿液检测纸。

图9 (a)用于1-HP的1a探针的合成示意图和代表性结构；(b)简化了1a中的LMET和FRET过程的示意图以及1a的1-HP感应机制的示意图[41]
Fig.9 (a) Synthetic scheme and representative structure of 1a probe for 1-HP; (b)is simplied schematic diagram of LMET and FRET process in 1a with 1-HP and the schematic illustration of the mechanism of 1-HP sensing by
1a [41]
2.2 癌症治疗
Yao等研究了一种近红外上转换中空介孔氧化铈生物光催化剂，用于pH/H2O2
响应O2协同癌症治疗，实现肿瘤内源性H2O2应答自身O2和近红外光控PDT，同时用于克服缺氧癌[42]。

Yan等制备了用于安全肿瘤治疗的自组装肽-镧系元件
纳米团簇[43]，机理如图10所示。

该团簇是由镧系元素掺杂纳米颗粒(LDN, GdOF∶45%Ce,15%Tb，5 nm)、2种具有不同靶点(BIM和PMI)的抗癌肽和1
个靶向癌细胞的环状肽iNGR组装而成。

肽-镧系元素纳米簇结构(LDC-PMI-BIM-
iNGR)能有效避免肽药物被蛋白质水解，而自组装结构会在肿瘤微环境中被还原分解释放肽药物，进而抑制体外和体内癌细胞生长[43] 。

图10 LDC-PMI-BIM-iNGR的示意图，可作为靶向癌症治疗和标记的智能安全肽递送平台[43]
Fig.10 Schematic diagram of LDC-PMI-BIM-iNGR serving as a smart and safe peptide delivery platform for targeted cancer therapy and labeling [43] 3 结论与展望
镧系元素发光生物探针已成为生物科学中不可或缺的一部分，并逐渐取代一些既定的探测器。

但是，目前这种探针还主要是为生物学家和医生提供新的特定技术，而不能广泛应用。

镧系元素发光生物探针非常适合的新兴领域包括快速病原体或药物检测、多功能多模式标记、癌细胞治疗、生物分子迁移的扩展成像，以及研究体内细胞信号传导或生物相互作用等方面。

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