头孢克肟胶囊剂的制备及其质量研究
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方法与结果
3 单因素试验选择处方工艺 343 原辅料相互作用试验 头孢克肟为淡黄色结 晶性粉末，几乎不溶于水，提示制剂中应加入若干辅 料。制剂处方中的辅料必须与主药能够相互配伍， 才能够制造出高质量高稳定性的产品。因此在处方 设计前，按照中国药典@AAA年版药物稳定性指导原 则中影响因素的实验方法，我们选择微晶纤维素、预 胶化淀粉、5%’/&,+%)DDDN!G、微粉硅胶等常用辅料 与头孢克肟原料药进行相互作用试验。结果表明主 药与以上常用辅料无相互作用。 345 处方的选择 头孢克肟原料粉极细，流动性较 差，经初步试验，在处方中添加流动性较好的微晶纤 维素、预胶化淀粉、微粉 硅 胶 及 5%’/&,+%)DDDN!G
等辅料。本品规格为每粒?AA’7。 346 工艺的选择 经初步稳定性试验表明，采用湿 法制粒工 艺 制 备 的 头 孢 克 肟 胶 囊 剂 的 含 量 下 降 较
快，提示头孢克肟易受湿热影响。本实验直接将原
辅料采用等量递加法混合均匀，经检验合格后，充填
胶囊，包装，即得成品。
5 样品的质量评价 543 装量差异的测定 按照中国药典@AAA年版二 部制剂通 则 检 查 装 量 差 异，结 果 均 符 合 要 求。L 批 样品装量差异限度均在BF9<=以内。 545 溶出度的测定 取本品，照溶出度测定法（中 国药典@AAA年版二部附录 HS 第一法）测定，以磷 酸盐缓冲液（/MF9A）;AA’Z 为溶剂，转速为?AA&· ’,-V?，依法操作。 经 ><’,-，取 溶 液 ?<’Z，立 即 经 A9D!’ 微孔滤膜滤过，精密量取续滤液<’Z，用磷 酸盐缓冲液（/MF9A）稀释成每?’Z 中约含头孢克 肟?A!7的溶液；另取头孢克肟对照品适量，用磷酸 盐缓冲液（/MF9A）溶解并定量稀释制成每?’Z 中 含?A!7的溶液（必要时超声处理）。取上述两种溶 液，照分光光度法（中国药典@AAA年版二部附录[\ N）在@DD-’ 波长处分别测定吸收度，计算每粒的溶 出量。结果表明，本品在><’,-时的溶出度达;<= 以上。
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图2 单位片剂表面积的累积释放量
讨论
由上述实验结果可以看出，影响阿昔莫司
中国新药杂志4::7年第9<卷第<期
&!=>骨架片释放速率的主要因素为 &!=> 的黏 度、用 量 和 片 剂 表 面 积，其 余 因 素 基 本 无 影 响。 文 献［<!5］报道 ,’-("./!"##$%方程中释放指数 ! 是表 征释放机 制 的 特 征 参 数，对 于 圆 柱 型 制 剂 而 言，当
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头孢克肟（5#$,:,’#）为第三代头孢菌素类抗生 素，由日本藤泽药品工业株式会社于?;DF年首次开 发 上 市。 头 孢 克 肟 抗 菌 谱 广、抗 菌 活 性 强、口 服 方 便，临床上主要用于支气管炎等呼吸系统感染、肾盂 肾炎等泌尿系统感染、胆道感染及中耳炎、副鼻窦炎 等疾病 的 治 疗［?，@］。 本 实 验 通 过 优 化 处 方 工 艺，制 备了头孢克肟胶囊剂，并经稳定性考察和人体相对 生物利用度试验评价其质量。
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［关键词］ 头孢克肟胶囊；稳定性；生物利用度 ［中图分类号］,20;69；,2<<67 ［文献标识码］L ［文章编号］9::18101<（4::7）:<8:<<<8:1
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测定法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，
精密称取适量（约相当于头孢克肟?L’7），置@<’Z 量瓶中，加流动相适量，超声处理使溶解后，用流动
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相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取头孢克
肟对照品，同法操作，作为对照品溶液。精密量取对
照品和供试品溶液各!"!#，注入液相色谱仪，记录 色谱图，见图$。
中国新药杂志!""1年第$-卷第-期
药浓度,时间曲线下面积（<=’"">）分别为（$543-: -452）及（$0412:14!2）(6·7·#;$。两制剂的平均 血药浓度,时 间 曲 线 见 图 !。 受 试 制 剂 与 参 比 制 剂 比较，相 对 生 物 利 用 度（#?）为（$$!4":!245）)。 经双向 单 侧$ 检 验，受 试 制 剂 与 参 比 制 剂 比 较 的 !(89，"(89及 <=’"">均无显著性差异（%!"4"1）， 提示两制剂具有生物等效性。
多向运动混合机（温州制药设备厂）；胶囊充填 机（德国 QGRSM 公司）；TNMUV>L型恒温试验仪 （台湾杨 程 仪 器 工 业 有 限 公 司）；WXRV> 型 智 能 溶 出试验仪（天津大学无线电厂）；OYWDAAVU@型紫 外E可见分光 光 度 计（ 北 京 第 二 光 学 仪 器 厂 ）；ZSV ?AN 高效液相色谱仪（日本岛津）。
［675’#&2’］ 879$2’(0$：]EE#-’3’^"-+"Q)$C’-I*EA-.ECEN-+"*"N’Y’3"*$#%)C"%3$A)N$*-)."%6 — <<< —
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（接受日期：4::<894890）
头孢克肟胶囊剂的制备及其质量研究
林诗贵，曾环想，王 磊，白树华，李月联，钟 萍 （深圳市制药厂，深圳 79;:42）
［摘要］ 目的：研制头孢克肟胶囊并对其质量进行考察。方法：采用单因素试验筛选头孢克肟胶囊的处方工 艺，建立质量控制方法，并进行稳定性考察和人体相对生物利用度试验。结果：所研制产品的处方工艺简单，质量 稳定，<73’A时的溶出度达27U以上，与进口分装产品世福素的人体相对生物利用度为（9946:V456;）U。结论： 本实验研制的头孢克肟胶囊适合工业化生产，产品质量稳定。
根据 &’()*’方程的表达式可知，在其他条件不 变时，药物累积释放量与片剂的表面积呈正比，现将
图0的累积释放量数据分别除以各自的表面积，得 出单位面积累积释放量。结果表明：单位面积的累
积释放量基本相同，这也从一方面反应了阿昔莫司
缓释片的释放机制符合 &’()*+’方程，表明它是以 扩散为主的释放机制，见图2。
:6<7!!!:6;2时，药物的释放机制为非纯 ?’*@’$A 扩散，即扩散与溶蚀并存；当 !!:6<7时，为 ?’*@扩 散；当 !":6;2 时，为 骨 架 溶 蚀 机 制。 从 本 实 验 中 的! 值可以初步判定：阿昔莫司缓释片的释放机制 为非纯 ?’*@’$A扩散机制，即为药物扩散和骨架溶蚀 协同作用的结果，其中扩散机制起主要支配作用。
［作者简介］ 潘卫三（927;8），教授，博士生导师，主要从事 药物新剂型的研究。联系电话：（:4<）412714<9，B/3$’C：##/ DD%%"9516*E3。
［参考文献］
［9］ 陈 新 谦，金 有 豫6新 编 药 物 学［=］6北 京：人 民 卫 生 出 版 社， 922;64276
［4］ 江明性6新编实用药物学［=］6北京：科学出版社，4:::64216 ［1］ 金立仁，陈万春，胡卫国，等6阿昔莫司的降脂效应［F］6新药与
方程的表达式可知在其他条件不变时药物累积释放量与片剂的表面积呈正比现将图0的累积释放量数据分别除以各自的表面积得出单位面积累积释放量
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!"##$%方 程 进 行 拟 合，结 果 表 明：不 同 表 面 积 的 缓 释片都可以用 &’()*+’方程很好的拟合，表明它们 都是以扩散为主的释放机制；随着片剂表面积的增
材料与仪器
头孢克肟（广东立国制药有限公司）；头孢克肟对 照 品（ 印 度 G&5",. 制 药 公 司 提 供，批 号： HIJKALAA@）；微晶纤维素（KMLA@，日本旭化成工业 株式会社）；预胶化淀粉（0+*&5"?<AA，上海卡乐康包衣 技术有限公司）；5%’/&,+%)DDDN!G（上海卡乐康包衣 技术有限公司）；微粉硅胶（德国 O*5P#&公司）。
加，,’-("./!"##$%方程中的 ! 值减小，表明随着片 剂表面积的增加，药物的扩散作用增强，骨架的溶蚀
作用减弱。因为药物的释放主要以扩散作用为主，
所以随着 片 剂 表 面 积 的 增 加，药 物 的 释 放 也 增 加。
这也从理论上证实了图0的结论，见表1。
表! 片剂表面积对释放机制的影响
片剂表面积
546 含量测定方法的建立 色谱条件与系统适应 性：色谱柱为 ]O^S?D（@<A’’_>9C’’，?A!’）； 以四 丁 基 氢 氧 化 铵 溶 液（ 取 四 丁 基 氢 氧 化 铵 D9@7， 加水?AAA’Z，摇匀，用?9<’%)·ZV?磷酸溶液调节 /M 值至 F9A）E乙腈（F<‘@<）为流动相；流速为?9< ’Z·’,-V?；检测波长为@<>-’。精密称取头孢克肟 对照品适量，加水溶解并制成每 ?’Z 中含 A9<’7 的溶液，滤过，取续滤液@A!Z 注入液相色谱仪，记 录色谱图，头孢克肟（第@主峰）与I异构体（第?主 峰）的分离度应大于?9<，理论塔板数以头孢克肟峰 计算，应大于LAAA。
3 单因素试验选择处方工艺 343 原辅料相互作用试验 头孢克肟为淡黄色结 晶性粉末，几乎不溶于水，提示制剂中应加入若干辅 料。制剂处方中的辅料必须与主药能够相互配伍， 才能够制造出高质量高稳定性的产品。因此在处方 设计前，按照中国药典@AAA年版药物稳定性指导原 则中影响因素的实验方法，我们选择微晶纤维素、预 胶化淀粉、5%’/&,+%)DDDN!G、微粉硅胶等常用辅料 与头孢克肟原料药进行相互作用试验。结果表明主 药与以上常用辅料无相互作用。 345 处方的选择 头孢克肟原料粉极细，流动性较 差，经初步试验，在处方中添加流动性较好的微晶纤 维素、预胶化淀粉、微粉 硅 胶 及 5%’/&,+%)DDDN!G
等辅料。本品规格为每粒?AA’7。 346 工艺的选择 经初步稳定性试验表明，采用湿 法制粒工 艺 制 备 的 头 孢 克 肟 胶 囊 剂 的 含 量 下 降 较
快，提示头孢克肟易受湿热影响。本实验直接将原
辅料采用等量递加法混合均匀，经检验合格后，充填
胶囊，包装，即得成品。
5 样品的质量评价 543 装量差异的测定 按照中国药典@AAA年版二 部制剂通 则 检 查 装 量 差 异，结 果 均 符 合 要 求。L 批 样品装量差异限度均在BF9<=以内。 545 溶出度的测定 取本品，照溶出度测定法（中 国药典@AAA年版二部附录 HS 第一法）测定，以磷 酸盐缓冲液（/MF9A）;AA’Z 为溶剂，转速为?AA&· ’,-V?，依法操作。 经 ><’,-，取 溶 液 ?<’Z，立 即 经 A9D!’ 微孔滤膜滤过，精密量取续滤液<’Z，用磷 酸盐缓冲液（/MF9A）稀释成每?’Z 中约含头孢克 肟?A!7的溶液；另取头孢克肟对照品适量，用磷酸 盐缓冲液（/MF9A）溶解并定量稀释制成每?’Z 中 含?A!7的溶液（必要时超声处理）。取上述两种溶 液，照分光光度法（中国药典@AAA年版二部附录[\ N）在@DD-’ 波长处分别测定吸收度，计算每粒的溶 出量。结果表明，本品在><’,-时的溶出度达;<= 以上。
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图2 单位片剂表面积的累积释放量
讨论
由上述实验结果可以看出，影响阿昔莫司
中国新药杂志4::7年第9<卷第<期
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头孢克肟（5#$,:,’#）为第三代头孢菌素类抗生 素，由日本藤泽药品工业株式会社于?;DF年首次开 发 上 市。 头 孢 克 肟 抗 菌 谱 广、抗 菌 活 性 强、口 服 方 便，临床上主要用于支气管炎等呼吸系统感染、肾盂 肾炎等泌尿系统感染、胆道感染及中耳炎、副鼻窦炎 等疾病 的 治 疗［?，@］。 本 实 验 通 过 优 化 处 方 工 艺，制 备了头孢克肟胶囊剂，并经稳定性考察和人体相对 生物利用度试验评价其质量。
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4264<4 89:6;49 :6221< :65155 964<;4 :622;9
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［关键词］ 头孢克肟胶囊；稳定性；生物利用度 ［中图分类号］,20;69；,2<<67 ［文献标识码］L ［文章编号］9::18101<（4::7）:<8:<<<8:1
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测定法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，
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（接受日期：4::<894890）
头孢克肟胶囊剂的制备及其质量研究
林诗贵，曾环想，王 磊，白树华，李月联，钟 萍 （深圳市制药厂，深圳 79;:42）
［摘要］ 目的：研制头孢克肟胶囊并对其质量进行考察。方法：采用单因素试验筛选头孢克肟胶囊的处方工 艺，建立质量控制方法，并进行稳定性考察和人体相对生物利用度试验。结果：所研制产品的处方工艺简单，质量 稳定，<73’A时的溶出度达27U以上，与进口分装产品世福素的人体相对生物利用度为（9946:V456;）U。结论： 本实验研制的头孢克肟胶囊适合工业化生产，产品质量稳定。
根据 &’()*’方程的表达式可知，在其他条件不 变时，药物累积释放量与片剂的表面积呈正比，现将
图0的累积释放量数据分别除以各自的表面积，得 出单位面积累积释放量。结果表明：单位面积的累
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缓释片的释放机制符合 &’()*+’方程，表明它是以 扩散为主的释放机制，见图2。
:6<7!!!:6;2时，药物的释放机制为非纯 ?’*@’$A 扩散，即扩散与溶蚀并存；当 !!:6<7时，为 ?’*@扩 散；当 !":6;2 时，为 骨 架 溶 蚀 机 制。 从 本 实 验 中 的! 值可以初步判定：阿昔莫司缓释片的释放机制 为非纯 ?’*@’$A扩散机制，即为药物扩散和骨架溶蚀 协同作用的结果，其中扩散机制起主要支配作用。
［作者简介］ 潘卫三（927;8），教授，博士生导师，主要从事 药物新剂型的研究。联系电话：（:4<）412714<9，B/3$’C：##/ DD%%"9516*E3。
［参考文献］
［9］ 陈 新 谦，金 有 豫6新 编 药 物 学［=］6北 京：人 民 卫 生 出 版 社， 922;64276
［4］ 江明性6新编实用药物学［=］6北京：科学出版社，4:::64216 ［1］ 金立仁，陈万春，胡卫国，等6阿昔莫司的降脂效应［F］6新药与
方程的表达式可知在其他条件不变时药物累积释放量与片剂的表面积呈正比现将图0的累积释放量数据分别除以各自的表面积得出单位面积累积释放量
>+’A"%"FE).A$CENK"D_.)(%4::7，‘EC69<KE6<
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材料与仪器
头孢克肟（广东立国制药有限公司）；头孢克肟对 照 品（ 印 度 G&5",. 制 药 公 司 提 供，批 号： HIJKALAA@）；微晶纤维素（KMLA@，日本旭化成工业 株式会社）；预胶化淀粉（0+*&5"?<AA，上海卡乐康包衣 技术有限公司）；5%’/&,+%)DDDN!G（上海卡乐康包衣 技术有限公司）；微粉硅胶（德国 O*5P#&公司）。
加，,’-("./!"##$%方程中的 ! 值减小，表明随着片 剂表面积的增加，药物的扩散作用增强，骨架的溶蚀
作用减弱。因为药物的释放主要以扩散作用为主，
所以随着 片 剂 表 面 积 的 增 加，药 物 的 释 放 也 增 加。
这也从理论上证实了图0的结论，见表1。
表! 片剂表面积对释放机制的影响
片剂表面积
546 含量测定方法的建立 色谱条件与系统适应 性：色谱柱为 ]O^S?D（@<A’’_>9C’’，?A!’）； 以四 丁 基 氢 氧 化 铵 溶 液（ 取 四 丁 基 氢 氧 化 铵 D9@7， 加水?AAA’Z，摇匀，用?9<’%)·ZV?磷酸溶液调节 /M 值至 F9A）E乙腈（F<‘@<）为流动相；流速为?9< ’Z·’,-V?；检测波长为@<>-’。精密称取头孢克肟 对照品适量，加水溶解并制成每 ?’Z 中含 A9<’7 的溶液，滤过，取续滤液@A!Z 注入液相色谱仪，记 录色谱图，头孢克肟（第@主峰）与I异构体（第?主 峰）的分离度应大于?9<，理论塔板数以头孢克肟峰 计算，应大于LAAA。