易栓症及其实验室筛查项目的应用现状

ABSTRACT: Thrombophilia is not a specific clinical disease, but a state of high blood coagulation, which is caused by the lack of hereditary or acquired anticoagulant protein, coagulation factor and fibrinolytic protein. It is divided into two kinds: genetic and acquired, but in recent years, it has been found that the influence of the two factors can be cross. In genetic susceptibility to thrombosis, the formation of the East and West Ethnic genetic factors are not the same. In the acquired disease, age, pregnancy, large operation, long time to stay in bed, malignant tumor, hyperhomocysteinemia, smoking can lead to easy to bolt. At present, thrombophilia screening laboratory tests including antithrombin, protein C and protein S activity and plasma homocysteine (Hcy), activated protein C resistance and MTHFR mutation of C677T, factor VII, VIII, IX and Xi, there is a decrease of anticoagulant protein activity was measured the level of individual, should have a related antigen a clear, the type of deficiency of anticoagulant proteins.
KEY WORDS: Thrombophilia; laboratory examination; ProteinC; ProteinS ; AT-Ⅲ;
摘要：易栓症不是一种特定的临床疾病，而是由于遗传性或获得性的抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等缺乏导致的一种血液高凝的状态。

易栓症分为遗传性和获得性两种，但近年发现两类因素可有交叉影响。

在遗传性易栓症中，东西方人种形成易栓症的遗传因素并不相同。

在获得性易栓症中，年龄、怀孕、大型手术术后、卧床时间长、恶性肿瘤、高同型半胱氨酸血症、吸烟等可导致易栓症。

目前易栓症实验室筛查的检测项目包括抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S的活性、同型半胱氨酸（Hcy）、活化蛋白C抵抗及MTHFR C677T突变、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等，存在抗凝蛋白活性下降的个体，有条件时应进行相关抗原水平的测定，明确抗凝蛋白缺陷的类型。

关键词：易栓症；实验室检查；蛋白C；蛋白S；抗凝血酶Ⅲ；
1865年法国Armand Trousseau教授首次报道静脉血栓与肿瘤之间存在联系这可能是人
们对易栓症(thrombophlilia)的最早认识。

易栓症不是单一疾病，而是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态,易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症(VTE)。

1．易栓症的类型:
易栓症分为遗传性易栓症和获得性易栓症两类。

常见的遗传性易栓症有：蛋白c (Pc) 缺陷症、蛋白s (PS) 缺陷症、抗凝血酶 (AT) 缺陷症、因子VIJeiden (FV Leiden) 和凝血酶原20210A突变；纤溶蛋白缺陷：异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症、纤溶酶原活化抑制物一1(PAI一1)增多；代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)；凝血因子水平升高：因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等[1]。

获得性易栓症：有些是容易引发血栓的疾病，如抗磷脂综合征、肿瘤、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等，还有一些则是易发生血栓的危险状态，如制动、创伤、手术、以及高龄妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等[2-8]。

实际上，大多所谓的获得性易栓症似乎改称为获得性血栓危险因素或获得性易栓状态更为恰当。

多种易栓状态可引起易栓症，年龄增加可能造成静脉受损、活动减少以及肌张力降低从而造成易栓症。

血栓形成既往史提示患者体内血栓形成或纤溶系统不完善，可能继发易栓症。

此外，长时间制动，如长距离司乘旅行等时，由于造成血流淤滞，血栓形成几率增高，研究表明飞行距离与静脉血栓形成率成正比。

长时间飞行后发生的血栓被称为“经济舱综合征”。

而创伤及围手术期是另一个易栓状态形成的重要因素，主要原因是组织因子的释放，血管内皮损伤及术后制动等，症状常轻微或无，易被忽视，但手术相关血栓形成可达50％，创伤导致静脉血栓形成的后果包括：肺栓塞引起死亡，慢性静脉功能不全，诊断和治疗栓塞消耗大量费用，住院时间延长，康复缓慢。

口服避孕药Ocs及激素替代疗法(Hormone Replacement
Therapy，HRT)期间，由于口服避孕药可使凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、XⅢ增加从而引起血栓。

吸烟仅与静脉血栓栓塞风险的稍微增加相关。

BMI似乎是风险估计的一个混杂因素。

静脉血栓栓塞和吸烟之间的关系对个体筛选，风险因素修正，静脉血栓栓塞的一级和二级预防有临床相关性[9-10]。

2．易栓症的形成机理:
易栓症患者的突出表现为血栓形成的易患性增大，其最主要表现在静脉系统，比较常见的是下肢深静脉血栓形成（deep venous thromobosis，DVT）。

DVT主要造成梗阻部位静脉回流障碍，DVT患者肺梗死的发生率为30％，同时血栓形成也可发生在动脉系统，部分心脑血管疾病患者结合临床表现及影像学检查考虑本病的可能性，尤其是家族性抗凝蛋白缺陷病的患者。

人体的凝血系统有两方面的机制构成，即凝血系统与抗凝系统。

生理情况下，体内的凝血与抗凝始终保持动态平衡。

病理情况下，遗传性或获得性凝血因子缺陷，会造成凝血与抗凝平衡失调，导致血栓形成。

目前被发现的凝血因子有抗凝血酶（AT）、组织因子途径抑制物（TM）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、凝血酶调节蛋白（TM）、内皮细胞蛋白C受体（EPCR）及其它抗凝物质，其中AT-Ⅲ、PC、PS、是目前研究最多最主要的抗凝蛋白[11-14]。

3．易栓症的实验检查：
抗凝蛋白缺陷是中国人群最常见的遗传性易栓症[15]。

易栓症建议筛查的检测项目包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的活性。

存在抗凝蛋白活性下降的个体，有条件时应进行相关抗原水平的测定，明确抗凝蛋白缺陷的类型。

上述检测未发现缺陷的VTE患者，建议进一步检测血浆同型半胱氨酸（Hcy），因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和纤溶蛋白缺陷等。

易栓症常规筛查指标包括：PC、PS、抗凝血酶-Ⅲ、因子VLeiden突变、凝血酶原20210A 突变，抗心磷脂抗体，抗β2-GP抗体、狼疮抗凝物和血小板计数；易栓症的补充筛查指标有：Hcy、活化蛋白C抵抗及MTHFR C677T突变、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的评估[16]。

4．易栓症实验检测的时机：
在静脉血栓事件的急性期可因抗凝蛋白消耗，出现抗凝蛋白水平的短暂下降，故不推荐在VTE急性期进行抗凝蛋白活性水平的检测。

肝素抗凝治疗可能会干扰抗凝血酶活性的检测结果，建议停用肝素24 小时以上进行检测。

华法林抗凝治疗常伴有蛋白C和蛋白S活性水平的下降，蛋白C和蛋白S活性的检测应在完成口服抗凝治疗，停用华法林至少2周以后进行。

抗凝蛋白活性水平的检测还易受其他获得性因素(包括生理性因素)的影响，出现一过性降低，因此，一般不应仅凭一次实验室检测的结果确诊遗传性抗凝蛋白缺陷[17]。

5.易栓症的检测建议：
抗磷脂综合征：建议具有下列情况的患者接受抗磷脂抗体检测：①无明确诱发因素的特发性VTE；②多次发生病理妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等)；③年龄<50岁的缺血性脑卒中；④血栓事件伴不能解释的血小板减少和(或)体外依赖磷脂的凝血试验(如APTT、PT)凝固时问延长[18]。

抗磷脂抗体检测包括狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂(aCL)抗体和抗β2糖蛋白I (β2-GPI) 抗体。

LA的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少1周后进行。

抗磷脂抗体作为抗磷脂综合征的诊断条件之一，应至少一项抗磷脂抗体两次检测阳性，且两次检测至少间隔12周。

隐匿性肿瘤：不推荐在VTE患者进行撒网式的肿瘤筛查，仅在病史、体格检查及辅助检查提示有肿瘤可能性时，再进行肿瘤排查。

骨髓增殖性肿瘤：目前推荐腹腔内脏静脉血栓形成(如布加综合征、门静脉血栓等)的患者筛查JAK2 V617F基因突变，除外早期的真性红细胞增多症或特发性血小板增多症[19-21]。

近年来，随着易栓症发生率的升高，人们对其危险性的认识和重视程度也逐渐增加。

目前研究发现，不同人种、不同地区易栓症的基因缺陷有差异，而国内在易栓症方面的研究较少，缺乏大规模的临床研究，所以中国人群的遗传性易栓症的危险因素有待于进一步的研究。

易栓症作为全球关注的一个健康问题，随着先进技术的不断被利用，其确诊率也在逐年提高。

前瞻性临床试验已经证实，具有易栓症危险因素人群，如果提前接受预防性干预可降低其疾病的发生率或复发率，因此，对可疑易栓症人群检测抗凝蛋白尤为重要。

但目前临床医生普遍缺乏抗凝蛋白检测对易栓症诊断的重要性的认识，尤其是遗传性因素抗凝蛋白缺乏引起的易栓症危险性上需要引起高度重视。

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