抗血小板药的临床应用

抗⾎⼩板药的临床应⽤
抗⾎⼩板药的临床应⽤
⼀、动脉⾎栓形成的危害性
动脉⾎栓形成主要发⽣在动脉粥样硬化的基础上，动脉⾎管⾎栓形成在临床上可导致⼼绞痛、⼼肌梗死、缺⾎性脑卒中和周围⾎管闭塞症等常见多发病。

⼼脑⾎管栓塞是常见的病死原因，在我国⼈⼝的死因中约占半数。

⼆、⾎⼩板激活和动脉⾎栓形成
⾎⼩板是由巨核细胞⽣成的⾎液中3种有形成分之⼀。

⾎⼩板在初期⽌⾎作⽤中占有重要地位。

正常⾎管内⽪细胞有抗⾎栓形成作⽤，⾎管受损破裂后⾎⼩板可黏附聚集于⾎管裂⼝处，形成⽌⾎栓⼦⽽达到初期⽌⾎。

在动脉粥样硬化时，由于斑块破溃从⽽激活⾎⼩板，⾎⼩板在破溃处黏附、聚集，并可黏附⽩细胞形成⽩⾊⾎栓。

因此，⽩⾊⾎栓和⽌⾎栓⼦的形成机制是相似的，不同之处是⽩⾊⾎栓发⽣于内⽪受损但⾎管未破裂，⽽⽌⾎栓⼦是形成于⾎管裂⼝处。

⾎⼩板黏附是通过其膜糖蛋⽩Ⅰb与⾎管性⾎友病因⼦（vWF）结合，进⽽与内⽪下组织结合⽽发⽣的。

激活的⾎⼩板膜糖蛋⽩IIb和IIIa形成复合体，通过纤维蛋⽩原与另⼀⾎⼩板的膜糖蛋⽩IIb/IIIa 复合体结合⽽出现⾎⼩板聚集体。

激活的⾎⼩板还释放多种活性物质，如
ADP，TXA2，PF3等，可促进聚集体进⼀步发展，增⼤并且为凝⾎过程提供反应平台。

粥样硬化斑块和⽩⾊⾎栓使⾎管腔狭窄并影响⾎流，从⽽在局部可使⽣成的凝⾎酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋⽩原转变为纤维蛋⽩，并⽹络红细胞等形成红⾊⾎栓。

因此，动脉⾎栓的结构特点是⽩⾊⾎栓的头部和红⾊⾎栓的尾部。

从动脉⾎栓的形成过程可见，⾎⼩板的激活是动脉⾎栓形成的始动物，若能控制⾎⼩板不被激活即可阻⽌或延缓动脉⾎栓的形成。

三、抗⾎⼩板药的作⽤机制
60年代初发现⼆磷酸腺苷（ADP）可以引起⾎⼩板聚集，因此建⽴了⽐浊法测定⾎⼩板聚集性，为体外分析⾎⼩板功能开辟了新途径。

当时，发现了不少可以促进⾎⼩板聚集的物质，如肾上腺素、凝⾎酶、⾎清素（5羟⾊胺）和胶原等。

随后，由于分⼦⽣物学、分⼦免疫学的发展，对⾎⼩板黏附聚集机制有了深⼊的了解。

⾎⼩板膜有多种受体、如凝⾎酶受体、ADP受体、5羟⾊胺受体等。

凝⾎酶等与其相应受体结合可激活⾎⼩板，使⾎⼩板形成并释放TXA2、ADP、5羟⾊胺。

它们都可使⾎⼩板聚集。

⾎⼩板激活后，其膜糖蛋⽩Ib-Ⅸ复合物和Ⅱb / Ⅲa复合物与各⾃的配基vWF和纤维蛋⽩原结合⽽发⽣⾎⼩板黏附和聚集。

抗⾎⼩板药就是通过封闭⾎⼩板膜上的受体和 / 或⾎⼩板内TXA2合成途径等使⾎⼩板不被激活，从⽽抑制⾎⼩板的黏附和聚集。

⽬前临床应⽤的抗⾎⼩板药有不同的作⽤途径：
1．阿司匹林：是最早⽤于抗⾎⼩板的药。

⼤量的临床观察已显⽰，阿司匹林对预防⼼肌梗死、缺⾎性脑卒中有效。

阿司匹林作⽤于环氧化酶（COX），⾎⼩板激活后⾎⼩板内的花⽣四烯酸经环氧化酶作⽤产⽣PGG2和PGH2。

它们是
PGE2，PGI2，TXA2等的前体。

因此，抑制环氧化酶可以使PGI2，TXA2等不能⽣成，从⽽抑制⾎⼩板聚集。

⾎⼩板是⽆核细胞，不能再⽣成环氧化酶。

阿司匹林对环氧化酶的抑制是不可逆的，因此⾎⼩板被阿司匹林抑制后其聚集功能不能恢复，直到新⽣的⾎⼩板进⼊⾎循环。

⾎⼩板的寿命9~10天，每天更新10％。

服⽤阿司匹林后直到停药后第5天，⾎液中的⾎⼩板才能恢复其在⽌⾎作⽤中的功能。

2．盐酸噻氯匹啶（抵克⼒得）和氯吡格雷（波⽴维）：两者的结构相似，均可选择性抑制ADP引起的⾎⼩板聚集，但对花⽣四烯酸代谢没有直接作⽤。

它们在体外对⾎⼩板没有作⽤，⽽是通过体内肝代谢形成有活性的代谢产物，才能产⽣抗⾎⼩板作⽤。

它们是通过抑制⾎⼩板受体P2Y12⽽发⽣作⽤的，P2Y12是⾎⼩板ADP受体，它介导对ADP刺激的腺苷酸环化酶的活性的抑制。

噻氯匹啶和氯吡格雷对P2 Y12的结合是不可逆的。

3．西洛他唑（培达）：是磷酸⼆酯酶抑制剂，它可使⾎⼩板内cAMP增加。

cAMP抑制⾎⼩板聚集，并有扩张⾎管的作⽤。

4．盐酸沙格雷酯（安步乐克）：是⾎⼩板5HT2A受体抑制剂。

⾎⼩板激活时释放5HT，5HT可引起⾎⼩板聚集和⾎管收缩。

5．双嘧达莫（潘⽣丁）：是磷酸⼆酯酶抑制剂可使⾎⼩板内cAMP增加。

其他还有⼏种抗⾎⼩板药，参看表1。

表1 其他抗⾎⼩板药
6．静脉注射的抗⾎⼩板药：都是糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa受体拮抗剂。

⽬前在国外已被批准⽤于临床的有下列数种。

（1）阿昔单抗（abciximab）：是抗⾎⼩板膜糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa单克隆抗体7E3的Fab⽚段；与⼈源化的FC段结合。

阿昔单抗可以特异的与⾎⼩板膜糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa结合，从⽽使纤维蛋⽩原不能与糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa结合，使⾎⼩板不能发⽣聚集，是⽬前最强的抗⾎⼩板药。

（2）替罗⾮班（tirofiban）：是酪氢酸⾮肽衍⽣物，可选择性抑制糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa受体，从⽽阻断纤维蛋⽩原与糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa 结合，抑制⾎⼩板聚集。

（3） eptifibatide：是合成的由⼆硫键联接的环状7肽，它与糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa⾼度特异的结合，阻断纤维蛋⽩原与糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa 结合，抑制⾎⼩板聚集。

7．⼝服的糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa拮抗剂：在国外已进⾏⼤规模临床试验（超过40 000例）的⼝服糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa拮抗剂有xemilofiban，orbofiban，sibrafiban，lotrofiban等4种。

试验结果显⽰，它们不⽐阿司匹林更有效，因⽽这类药的研发暂时中⽌。

在我国，从中药提取的⼀些成分据报道也有抗⾎⼩板聚集作⽤，如灯盏花注射液、川芎嗪注射液、葛根素注射液等，但尚缺乏明确的靶位，作⽤机制也不清楚，⽬前还不能列为肯定的抗⾎⼩板药。

四、常⽤抗⾎⼩板药的临床应⽤
抗⾎⼩板药的适应证是预防动脉⾎栓形成，如稳定性和不稳定性⼼绞痛、⼼肌梗死前、缺⾎性脑卒中、PCI和周围⾎管闭塞症等。

抗⾎⼩板药也有应⽤于静脉⾎栓、⼼房纤颤的临床观察报告，但其效果不如抗凝⾎药。

1．阿司匹林：对于稳定性和不稳定性⼼绞痛、⼼肌梗死、缺⾎性脑卒中均有较好的效果。

阿司匹林服⽤后30~40分钟⾎浆峰值即可出现，服药1⼩时出现抑制⾎⼩板聚集作⽤，⽣物利⽤度为40％~50％。

但如服⽤肠溶⽚，
则⾎浆峰值于服药后3~4⼩时出现。

阿司匹林可以胃吸收。

因此，若为达到速效，⽽且在⽤肠溶⽚时，应嚼碎服⽤。

早年阿司匹林的剂量曾⾼达1500mg，但是⼤量的临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖关系，30mg的阿司匹林即可抑制⾎⼩板聚集，给予2~3倍剂量可以充分抑制⾎
⼩板聚集。

因此，作为预防⽤药⽬前主张剂量以75~160 mg / d为宜，再⾼的剂量也不能出现更强的抑制作⽤，⽽且阿司匹林的出⾎危险是呈剂量依赖关系的，剂量越⾼出⾎危险越⼤。

2．噻氯匹啶和氯吡格雷：其适应证和阿司匹林相似。

噻氯匹啶剂量为250mg，每⽇1次或2次。

由于它可抑制⾻髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。

后者⼀般先采⽤300mg 负荷剂量，然后每⽇75mg。

氯吡格雷需在肝脏内转变成活性代谢产物形式引起P2Y12不可逆的改变，逐渐产⽣抗⾎⼩板作⽤。

健康⼈服50~100mg氯吡格雷后第2天产⽣25％~30％抑制率，第4~7天达到50％~60％抑制率。

半存期6⼩时，肝功能不良者减低药效。

氯吡格雷的抗⾎⼩板作⽤呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。

3．西洛他唑：慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局（SFDA）批准在国内上市。

临床试验显
⽰，100mg每⽇1~2次，有效率达76％~88％。

也有报道⽤于冠状动脉⽀架放置后预防再堵塞，结果显⽰良好，⽽且再狭窄率也较对照组低。

4．安步乐克：也是以治疗慢性周围动脉闭塞症被SFDA批准在我国上市。

临床观察100mg每⽇3次，有效率达
71.4％~93.2％。

也有报道⽤于防治冠状动脉⽀架植⼊术后再狭窄，结果对照组（阿司匹林和噻氯匹啶）再狭窄率28.6％，⽽安步乐克组为4.3％。

⼝服安步乐克100mg，每⽇3次，可明显减少⼼绞痛发作次数。

5．静脉注射糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa拮抗剂：由于阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等抗⾎⼩板药仅是阻断激活⾎⼩板的不同途径，⽽糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa是⾎⼩板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa拮抗剂是最强的抗⾎⼩板药。

（1）阿昔单抗：⽤于临床已10多年，作⽤最强。

0.25 mg / kg静脉推注，并继续以10µg / min速度滴注，可使抑制⾎⼩板聚集作⽤维持12⼩时。

（2）替罗⾮班：4⼩时内按每分钟静脉输注0.15µg / kg，可产⽣97％的ADP引起的⾎⼩板聚集的抑制，⾎浆半存期1.6⼩时，停药后1.5⼩时⾎⼩板聚集恢复正常。

（3）eptifibatide：静脉输注90µg/kg，继之每分钟输注1µg / kg 4⼩时，可使ADP引起的⾎⼩板聚集由输前的80％降到输后的15％。

以上3种糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa拮抗剂均未被批准在我国上市。

临床上也有采⽤联合⽤药，如阿司匹林加氯吡格雷，阿司匹林加西洛他唑等。

五、抗⾎⼩板药的副作⽤
各种抗⾎⼩板药的副作⽤有所不同，但共同的副作⽤是出⾎。

抗⾎⼩板药抑制⾎⼩板聚集，⾎⼩板是初期⽌⾎作⽤所必需的，另⼀⽅⾯它⼜是动脉⾎栓形成的启动物，因此严格控制⽤药剂量，临床适应证和禁忌证⼗分重要。

同时，还应注意在使⽤抗⾎⼩板药期间应该避免⼿术和创伤，⼀旦遇到这种情况只有输注⾎⼩板悬液才是有效的⽌⾎措施。

1．阿司匹林：其胃肠毒性与剂量有关。

阿司匹林可引起胃出⾎，肠溶⽚是否可减少胃出⾎的发⽣，尚⽆充分的依据。

但出⾎和胃毒性是与剂量相关的。

因此，为减低出⾎危险应使⽤低⽽有效的剂量（表2）。

表2 对各种疾病最低的有效阿司匹林剂量
关于阿司匹林抵抗：其原因尚不明了，也有作者认为，有些情况下如长期应⽤阿司匹林未能很好预防⾎管事件的发⽣，这可能是阿司匹林治疗⽆效⽽不能称为抵抗。

此外，⾎液中其他细胞，如单核细胞、巨噬细胞等也有环氧化酶，是否“外源性”TXA2作⽤于⾎⼩板？令⼈困惑的是，在不同疾病中阿司匹林抵抗的发⽣率也不同，有些疾病可达30％~40％，故对阿司匹林抵抗的定义，以及阿司匹林抵抗的TXA2⽣物合成等，都需进⼀步研究。

2．噻氯匹啶：可伴有⾼胆固醇⾎症和粒细胞减少（发⽣率＜1.2×109 / L 2.4％＜0.45×109 / L 0.8％＝，还可伴发⾎⼩板减少、再⽣障碍性贫⾎和⾎栓性⾎⼩板减少性紫癜（TTP）。

3．氯吡格雷：可出现⽪疹、严重腹泻、中性粒细胞减少和⾎⼩板减少，也有报道“波⽴维抵抗”，即服药后⾎⼩板聚集抑制率低。

有⽂献报道，同时测定氯吡格雷体内代谢活性产物⽔平和
⾎⼩板聚集抑制率⽔平结果相平⾏。

代谢活性产物低者⾎⼩板聚集⼒低，因此，对“波⽴维抵抗”的机制需进⼀步研究，在临床使⽤该药时应注意“波⽴维抵抗”的可能性。

4．西洛他唑：可出现头晕、头痛、⼼悸等现象，这可能和西洛他唑的扩张⾎管作⽤有关，⼤多为⼀过性的。

5．安步乐克：可出现恶⼼、呕吐、腹泻、⽪疹和胃肠反应，但不需特殊处理。

6．静脉注射糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa拮抗剂：阿昔单抗可引起严重出⾎和⾎⼩板减少；替罗⾮班和eptifibatide由于与糖蛋⽩Ⅱb / Ⅲa结合后可形成新抗原，因此均可发⽣⾎⼩板减少，肾功能衰竭者慎⽤。

六、禁忌证
出⾎性疾病，如⾎友病、⾎⼩板⽆⼒症、⾎⼩板减少性紫癜和尿毒症，胃溃疡，新鲜⼿术创⾯。

七、临床监测
⽬前可⽤于检测⾎⼩板功能的⽅法有：
1．⾎⼩板聚集试验：有⽐浊法和全⾎法，这⼀试验不易质量控制，对不同的抗⾎⼩板药应该⽤不同的诱聚剂，如阿司匹林该⽤花⽣四烯酸，噻氯匹啶和氯吡格雷⽤ADP。

2．TXB2测定：TXB2是TXA2的代谢产物，测定TXB2来观察阿司匹林的作⽤可能⽐聚集试验更有⽤。

3．⾎⼩板微颗粒测定：⾎⼩板激活时可释放出微颗粒（PMP），通过测PMP可反映⾎⼩板是否活化。

4．⾎浆P选择素：⾎⼩板活化其α颗粒膜与胞膜融合⽽表达P选择素。

P选择素的增加反映⾎⼩板活化。

抗凝疗法
为了预防⾎栓形成或已形成的⾎栓的发展应该使⽤抗凝⾎药物，抗凝⾎药是通过对凝⾎过程中某⼀关键的凝⾎因⼦的抑制作⽤⽽阻断凝⾎过程的进⾏，组织因⼦，因⼦Ⅹ和凝⾎酶是凝⾎过程启
动和运⾏的关键因⼦。

图各种抗凝药物的治疗部位
根据对凝⾎酶的作⽤抗凝⾎药可以区分为间接抗凝⾎酶和直接抗凝⾎酶药物，前者是通过抑制凝⾎酶的产⽣或通过“介质”抑制凝⾎酶活性，后者是直接与凝⾎酶作⽤，⽤药途径可有⼝服，⽪下注射，静脉注射，在体外循环，肾透析等情况下也需要使⽤凝⾎酶抑制剂。

⼀、间接凝⾎酶抑制剂
1．常规肝素（UFH）和低分⼦量肝素（LMWH），肝素是从猪肠黏膜分离的葡胺聚糖，肝素是异质性物质其分⼦⼤⼩不⼀，平均分⼦量约15000道尔顿。

肝素本⾝不和凝⾎酶作⽤，肝素通过与抗凝⾎酶的赖氨酸位点结合使抗凝⾎酶发⽣构形变化暴露精氨酸。

抗凝⾎酶与凝⾎酶结合使凝⾎酶灭活，并形成抗凝⾎酶——凝⾎酶复合物
（Antithrombin-thrombin complex TAT），抗凝⾎酶是丝氨酸蛋⽩酶抑制物，凝⾎因⼦中因⼦Ⅻ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅱ都属于丝氨酸蛋⽩酶，由于肝素是依赖⾎浆中的抗凝⾎酶发挥作⽤，因此患者⾎浆中抗凝⾎酶⽔平将影响肝素的疗效，⽽抗凝⾎酶⽔平在不同个体会有先天性的或获得性的差异，先天性者可见遗传性抗凝⾎酶缺乏症，获得性者可见于DIC、⾎栓性疾病、肝病等消耗性抗凝⾎酶减低，在这种情况下使⽤肝素往往达不到应有的效果，有时需要同时输注由⼈⾎浆分离的抗凝⾎酶浓缩剂。

应⽤肝素时还受到患者⾎⼩板的影响。

⾎⼩板可以释放抗肝素因⼦（⾎⼩板因⼦4 PF4），PF4可以中和肝素使肝素不能发挥作⽤，因此使⽤肝素时应注意患者的⾎⼩板⽔平。

近年的研究还发现肝素可以促进⾎管内⽪细胞释放组织因⼦途径抑制物（TFPI），TFPI对凝⾎过程的启动有抑制作⽤。

肝素的主要副作⽤是发⽣出⾎，因此在有出⾎创⾯，凝⾎障碍等患者禁⽤，使⽤肝素时应进⾏监测，在激活的部分凝⾎活酶时间（APTT）延长不超过2倍，肝素需静脉滴注⽽不能肌⾁注射，⼩剂量可⽪下注射，根据中国药典规定每毫克肝素的⽣物活性单位应⼤于150单位，因此使⽤肝素时应根据说明书标⽰的活性单位⽽不是重量。

肝素的另⼀严重的副作⽤是引起⾎⼩板减少，称为肝素引起的⾎⼩板减少症
（Heparin Induced Thrombocytopenia HIT ）以及肝素引起的⾎⼩板减少性⾎栓综合征（HITTS）。

在西⽅国家HIT的发⽣率可⾼达10％，在我国尚⽆统计数字。

这与我国临床应⽤肝素较少和未予重视有关，HITTS的后果可因脏器功能衰竭致命。

鱼精蛋⽩可以1∶1的中和肝素，因此在肝素过量时可以注射鱼精蛋⽩予以中和。

2．低分⼦量肝素，肝素的⼩分⼦部分有较强的抗活化的因⼦Ⅹ（FⅩα）的作⽤，⼀个单位FⅩα约可减少32个单位凝⾎酶的⽣成，因此应⽤⼩剂量的低分⼦量肝素
（Low Molecular Weight Heparin LMWH）即可达到较⼤剂量常规肝素的作⽤。

LMWH的平均分⼦量为5000道尔顿。

以抗Ⅹa 来表⽰其活性单位，不同⼚家⽣产的LMWH由于⽣产⽅法的不同因⽽其分⼦量及活性（抗Ⅹa）没有⼀个统⼀的标准，⼀般⽤重量（mg）表⽰，WHO规定LMWH的抗Ⅹα/抗Ⅱα的⽐值应>2.5，LMWH的制备⽅法有酸解法，酶解法等。

LMWH可以⽪下注射，⼀般不需要凝⾎指标监测，但在⼤剂量应⽤或疗效不明显时应该检测患者的抗Ⅹα⽔平，LMWH的作⽤依赖抗凝⾎酶，引起HIT的⼏率⽐常规肝素⼩，发⽣出⾎的⼏率也⼩。

3．最近在国内上市的合成的戊糖（商品名Arixtra或Fondaparinux）也是⼀种间接抗Ⅹa，它通过与抗凝⾎酶结合⽽抑制凝⾎酶的⽣成，它的分⼦量是1728，⽪下注射，Arixtra对凝⾎酶没有抑制作⽤。

由于Arixtra由尿排除，因此有严重肾功不良的患者禁⽤，应⽤Arixtra也可出现中等程度的⾎⼩板减少，若是⾎⼩板计数低于100×109/L应停⽤。

4．华法林，华法林是⾹⾖素类的⼝服抗凝药，它的作⽤是基于抑制依赖维⽣素K的凝⾎因⼦（Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，PC，PS）⾕氨酸羧基化，以⾄肝脏合成的这些凝⾎因⼦在凝⾎过程中不能发挥作⽤⽽抑制凝⾎过程的启动（因⼦Ⅶ）和凝⾎酶的⽣成（因⼦Ⅱ，Ⅹ），华法林有个体差异，依赖维⽣素K的凝⾎因⼦中因⼦Ⅶ的半存期最短，所以在因⼦Ⅶ⽔平较低的个体较早出现凝⾎酶原时间延长，使⽤华法林应该监测，主要监测指标是凝⾎酶原时间，⽬前应⽤标有国际敏感指数（ISI）的凝⾎活酶可以计算国际标准化的⽐值（INR），临床应⽤华法林时根据不同疾病确定INR 植的范围，华法林的副作⽤是出⾎，肝功能不良，⼝服抗菌素也影响华法林的作⽤。

⼆．直接凝⾎酶抑制剂
直接和凝⾎酶结合从⽽抑制凝⾎酶活性达到抗凝的⽬的，已经⽤于临床的有重组⽔蛭素，阿加曲班，Ximelagatran。

1．重组⽔蛭素。

天然的⽔蛭素来⾃⽔蛭的唾液含65个氨基酸，基因重组技术使得⽔蛭素得以⽤于临床，它直接的特异的与凝⾎酶形成1∶1的复合物，它与凝⾎酶的结合是不可逆的，也可与结合在纤维蛋⽩（⾎栓）上的凝⾎酶结合从⽽阻抑⾎块的增⼤，重组⽔蛭素的副作⽤是发⽣出⾎。

2．Ximelagatran（H376/95）是⼝服的直接凝⾎酶抑制剂，⼝服Ximelagatran后在体内⽴即转变为melagatran。

它和凝⾎酶以及结合在⾎栓上的凝⾎酶直接结合。

Ximelagatran在预防静脉⾎栓形成已显疗效，⽬前正进⾏三期临床试⽤。

3．阿加曲班（Aragatroban）是⼀种⼩分⼦直接凝⾎酶抑制剂，为分⼦量是529的⼩分⼦化合物，它既与游离的凝⾎酶结合也和结合在纤维蛋⽩（⾎栓，⾎凝块）上的凝⾎酶结合，阿加曲
班与凝⾎酶的结合是可逆的，因此在停药后可使⼀些凝⾎指标迅速恢复正常，这些指标有活化的部分凝⾎活酶时间和活化的凝⾎时间。

阿加曲班通过静脉输注给药，也可静脉推注，静脉推注可迅速达到稳定的抗凝状态，药物主要经肝脏代谢，胆道排泄，给药后24⼩时粪便及尿液中均可发现药物的放射标记物。

阿加曲班的⽤药⽅案是静脉推注250µg/kg再静脉输注4⼩时，对不同肾功能的志愿者观察阿加曲班，对肾功能不全的患者影响很⼩，在临床上阿加曲班治疗周围动脉闭塞症有效，在国外也⽤于治疗肝素引起的⾎⼩板减少症和⾎栓形成，⽇本学者⽤阿加曲班治疗⽩⾎病并发的弥散性⾎管内凝⾎（DIC），欧美学者已开展阿加曲班在⼼肌梗死（AMI）溶栓辅助治疗和不稳定性⼼绞痛的观察。

阿加曲班引起的出⾎⽐肝素和⽔蛭素轻，其他副作⽤还有头痛，眩晕等。

⼩结：由于间接凝⾎酶抑制剂存在着令⼈不满意的特征，开发了直接凝⾎酶抑制剂，阿加曲班的分⼦特征使其⽐另⼀种直接凝⾎酶抑制剂更有优势，这些特征包括1、选择性；2、可逆性；
3、快速；
4、⼩分⼦；
5、对⾎凝块结合的凝⾎酶有抑制能⼒。

随着科学技术的发展不少新的抗凝⾎酶药被开发出来，如基因重组TFPI，NAPC2，因⼦Ⅸa
抑制剂，因⼦Ⅹa抑制剂，重组APC等等，这样将为临床⼯作者提供更多的选择，但是抗凝⾎药是通过调整凝⾎过程来达到预防和治疗⾎栓的⽬的，⽽凝⾎过程是机体⽌⾎功能的重要组成部分，因此在使⽤抗凝⾎药时应密切观察凝⾎指标的改变以减少或防⽌发⽣出⾎。

抗栓和溶栓治疗中的出⾎并发症和处理
⼀、⽣理性⽌⾎的机制
1.⾎管期⾎管内⽪受损，缩⾎管物质分泌，⾎管收缩加强。

2.细胞期⾎⼩板粘附、变形，释放颗粒，进⼀步活化并聚集形成⾎⼩板微⾎栓.
3.⾎浆期组织因⼦表达，磷脂膜表⾯发⽣⼀系列凝⾎因⼦的活化和传递。

⼆、出⾎的临床表现
出⾎性疾病是指机体⽌⾎或凝⾎功能发⽣障碍引起⽪肤粘膜或内脏⾃发性出⾎或轻微外伤后出⾎不⽌的⼀组疾病。

导致异常出⾎的机制：
1、⾎管壁异常：结构缺陷和功能异常
2、⾎⼩板异常：数量减少\功能缺陷
3、凝⾎异常
4、纤溶异常
临床表现：⽪肤粘膜出⾎；深部组织出⾎；内脏出⾎
三、出⾎的实验室监测
1.筛选试验：出⾎时间（BT）、⾎⼩板计数（PLT）、凝⾎时间（CT）、APTT、PT、TT
2.确诊试验：⾎管异常、⾎⼩板异常、凝⾎异常、抗凝异常、纤溶异常、特殊试验
⽑细⾎管-⾎⼩板型⽌⾎缺陷（⼀期⽌⾎缺陷）
凝⾎障碍-抗凝物质型⽌⾎缺陷（⼆期⽌⾎缺陷）
纤维蛋⽩溶解亢进出⾎
但这些试验与临床出⾎危险的相关性还不能确定。

四、抗栓和溶栓治疗中出⾎的危险因素
药物、剂量与监测；给药⽅法；患者因素：⼿术或创伤史、有创操作、凝⾎系统缺陷，联合⽤药、肾功能不全。

1．抗⾎⼩板
⾮剂量依赖性抑制⾎⼩板；纤溶活性增强；抑制凝⾎系统：拮抗维⽣素K：阿司匹林剂量超过1500mg/d；可以减少凝⾎酶⽣成（⾎⼩板磷脂相互作⽤）。

阿司匹林⼀般不引起全⾝出⾎异常，除⾮患者存在⽌⾎功能缺陷，如：⾎友病、尿毒症或抗凝治疗引起⽌⾎异常；阿司匹林导致初期⽌⾎功能受损与抗栓作⽤难以区分；阿司匹林导致GI出⾎为剂量依赖性。

ADP受体拮抗剂胃肠道出⾎低于阿司匹林。

急性冠脉综合证患者中，服⽤阿司匹林≤100mg/⽇的患者主要出⾎或威胁⽣命的出⾎并发症更少，⽆论安慰剂组（1.9％）还是氯吡格雷组（3％）都是如此。

随着阿司匹林剂量的增加，出⾎风险增加，⽽疗效没有任何增加，服⽤氯吡格雷与否结果均相同。

2．抗凝
2．1肝素和低分⼦肝素
抗凝依赖的机制：肝素/抗凝⾎酶灭活Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa。

结合凝⾎酶（⾮特异性电荷效应）；激活肝素辅助因⼦（电荷依赖性）；调节Ⅹa（结合Ⅸa）；
⾮抗凝依赖；⼲扰⾎⼩板功能；抑制⾎⼩板聚集；增加⽑细⾎管通透性；与⾎⼩板和内⽪细胞相互作⽤。

患者危险因素：近期⼿术或外伤史、阿司匹林（CABG⼿术证实），但ACS中联合应⽤并未发现过量出⾎、溶栓药物和GPIIb/IIIa拮抗剂、肾功能、⼥性、年龄。

VTE：1997年之前发表的VTE试验认为LMWH⽐UFH引起更少的出⾎（OR，0.53；95％ CI, 0.28－0.98）；但近期试验LMWH与UFH有相似的出⾎发⽣频率(OR, 0.97；95％ CI, 0.52－1.81)。

不同试验出⾎发⽣率的差别是否反映了LMWH⽅案的不同，UFH⽅案的不同，或是偶然产⽣，⽬前尚不清楚。

缺⾎性卒中：急性抗凝使有症状的颅内出⾎⼤约增加了2.5倍（每1000名患者中增加9例），颅外⼤出⾎增加了近3倍（每1000名患者中增加9例）；和抗⾎⼩板制剂相⽐，急性抗凝治疗使有症状的颅内出⾎增加了2.3倍（每1000例患者增加了10例），使颅外⼤出⾎的发⽣率增加了1.9倍（每1000例患者增加了5例）。

抗凝剂导致⼤出⾎的增加⼤多局限于⼤剂量⽅案中。

冠⼼病：冠状动脉疾病患者单纯接受肝素治疗（没有并存的溶栓治疗）并不导致⼤出⾎危险的增加。

然⽽LMWH导致⼤出⾎的发⽣率绝对值在近些年的研究中要⽐最初试验要⾼。

许多⼤出⾎与侵⼊性⾎管操作或冠脉旁路移植术相关。

2．2⼝服抗凝药物：维⽣素K拮抗剂
危险因素：抗凝强度；患者因素；合并⽤药；治疗疗程。

患者因素：年龄（75岁）；
并存疾病：⾼⾎压、脑⾎管病、缺⾎性卒中、严重的⼼脏疾病、肾功能不全。

其他：恶性肿瘤。

合并⽤药：阿司匹林，⾮甾体类抗炎药物。

基因：P450基因多肽
3．溶栓治疗：
最致命的并发症是脑出⾎。

溶栓治疗试验者协作组报告，9个试验58600名患者进⾏总结后，与安慰剂组⽐较，每1000名溶栓患者多发⽣3.9例卒中。

在GUSTO-I试验的41021名患者中，268例患者发⽣脑出⾎，其中160例（59.7％）30天内死亡。

脑出⾎后死亡的预测因素见下表，其中患者年龄是最重要的。

溶栓治疗急性⼼肌梗死后脑出⾎的预测因素：GUSTO-I模型
变量χ2 p Value
年龄 64.94 0.0001
体重 34.63 0.0001
脑⾎管疾病史 20.50 0.0001
舒张压 14.07 0.0002
阿替普酶-链激酶联合治疗 14.01 0.0002
⾼⾎压 7.44 0.0065
⾼⾎压X年龄作⽤时限 5.90 0.0152
加速阿替普酶治疗 3.98 0.0460
收缩压 3.88 0.0488
溶栓治疗严重出⾎事件发⽣率为1.1％，安慰剂组为0.4％，每1000名接受溶栓治疗的患者增加7例严重出⾎事件。

GUSTO-I中最常见的出⾎原因是冠脉⾎管重建，⽽中度或严重出⾎事件的最强有⼒的预测因⼦是年龄偏⾼、体重过轻和⼥性。

甚⾄患者未经治疗，这些变量依然是最有⼒的出⾎风险预测因⼦。

GUSTO-I试验中按溶栓分配⽅案的中度和严重出⾎
链激酶加链激酶加阿替普酶加联合治疗加
⽪下肝素静脉肝素静脉肝素静脉肝素
(n=9,608) (n=10,387) (n=10,366) (n=10,341)
中度或重度 1,160 (11.8) 1,451 (14.0) 1,155 (11.1) 1,388 (13.4)
严重 117 (1.2) 151 (1.5) 92 (0.9) 135 (1.3)
六、出⾎的处理
1．病因
2．危险因素或诱发因素
3．停药或减量
4．特异性拮抗药物：
华法林：维⽣素K(INR)
肝素：100u＝鱼精蛋⽩1mg
低分⼦肝素 ?? ：鱼精蛋⽩只中和低分⼦肝素60％的抗因⼦Xa活性。

低分⼦肝素给药在8⼩时内，可按每100抗因⼦Xa单位，给1mg鱼精蛋⽩。

出⾎继续，可继续按每100抗因⼦Xa单位，给0.5mg鱼精蛋⽩。

低分⼦肝素给药超过8⼩时，需要更⼩的剂量。

活化的VII 因⼦/合成的鱼精蛋⽩变异体/三磷酸腺苷
新型抗栓药物
5．⽌⾎药物
促进凝⾎活性的⽌⾎药：维⽣素K、醋酸去氨加压素、巴曲酶（⽴⽌⾎）、鱼精蛋⽩
抗纤溶药：氨基已酸、氨甲苯酸、⽌⾎芳酸、氨甲环酸、抑肽酶
⾎管⽌⾎药：酚磺⼄胺⽌⾎敏安洛⾎（卡络柳钠）芦丁
局部⽌⾎药：凝⾎酶氧化纤维素吸收性明胶海绵
中药
rFⅦa (补充凝⾎因⼦，激活凝⾎和⾎⼩板，局部)
6．⾎液制品的应⽤
全⾎与新鲜冷冻⾎浆、凝⾎酶原复合物、凝⾎因⼦、⾎⼩板浓缩液
房颤的抗栓治疗及其监测
房颤多数发⽣在有器质性⼼脏病的患者，如⾼⾎压、瓣膜病、冠⼼病、⼼肌病、⼼包炎、甲亢等，有些发⽣在严重肺内感染基础上、围⼿术期等，少数找不到原因或者诱因称为孤⽴房颤或者特发性房颤。

房颤的发⽣率明显与年龄相关，40岁以后房颤发⽣开始增加，65岁以后开始显著
增加。

⽼年⼈房颤发⽣率约7~14％，房颤患者的平均年龄为75岁，男性发⽣的⽐例⾼于⼥性。

Framingham研究发现，年龄50~59，房颤发⽣率为1.5％，⽽年龄80~89岁发⽣率达到23.5％。

房颤时⼼排⾎量减少四分之⼀以上，甚⾄达到50％，尤其同时存在⼼室功能有损害时。

房颤可诱发或加重⼼⼒衰竭和肺⽔肿，诱发⼼肌缺⾎。

由于⼼房失去收缩能⼒，容易导致⼼房内⾎栓形成，脱落后引起脑栓塞或其它外周⾎管栓塞。

Manning等使⽤⾷道内超声显⽰，233个发作时限⼤于48h的房颤患者，15％存在左房内⾎栓，除1例外都位于左⼼⽿。

房颤是脑卒中的独⽴危险因素；有⾮瓣膜病性房颤的患者，发⽣脑栓塞的危险性是没有房颤的5-7倍，当⼼脏有瓣膜病时（如风湿性⼼脏病），发⽣⽐例更⾼，⽐正常窦性⼼率者⾼17倍。

房颤导致的脑卒中具有很⾼的死亡率和致残率，给患者本⼈、家庭和社会带来极⼤的精神和经济负担。

脑卒中的发⽣也与年龄相关，60岁以下的孤⽴房颤脑卒中发⽣率与年龄和性别匹配的对照组⽆明显差别，累积发⽣率为0.5％/年。

慢性房颤患者缺⾎性脑卒中发⽣率平均每年5％，占全部脑梗死的10％~15％，但在不同的亚组患者变异很⼤。

慢性房颤发⽣⾎栓栓塞的的危险因素包括先前的短暂脑缺⾎发作（TIA）、脑卒中或周围⾎管栓塞，左室功能低下（超声中或重度⼼功能不全，或近期充⾎性⼼⼒衰竭）或⾼⾎压患者。

次要的危险因素还有糖尿病、冠⼼病、年龄在65~75岁和甲状腺功能亢进。

器质性⼼脏疾病导致的房颤推荐常规抗凝治疗，如瓣膜病性房颤、风湿性⼼脏病换瓣术后、⼼肌病合并房颤等，尤其房颤患者已经发⽣⾎栓栓塞者。

⾮瓣膜病性房颤是否应⽤华法林需要根据发⽣⾎栓栓塞风险的程度决定。

⼀、⾮瓣膜病性房颤患者抗凝的疗效
房颤患者最根本、最有效的治疗措施是在治疗原发疾病的同时考虑药物或电复律，但如房颤发⽣时间⼤于48h，必须在复律前后抗凝。

如复律不成功或者复律后⽆法维持窦性⼼率，则必须考虑长期抗凝问题。

（⼀）、⼝服抗凝剂与安慰剂的⽐较。