肝豆状核变性的四大临床表现

肝豆状核变性的四大临床表现
肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。

ATP7B编码的跨膜铜转运酶（ATP7B）介导肝细胞将铜排泄至胆汁，并参与合成铜蓝蛋白（血液中主要的铜运输蛋白）。

肝脏是饮食中铜的代谢场所，ATP7B功能缺失导致肝细胞铜负荷过重，从而导致肝脏病理改变。

过量的非铜蓝蛋白结合的铜也会被释放到外周血液循环中，并在大脑等其他组织病理性蓄积，从而导致神经症状和精神障碍。

WD患者临床症状差异很大，发病的高峰年龄是5至35岁。

WD是罕见病，估计的发病率为1：30000；然而，最近的分子流行病学研究显示WD(携带两个致病突变等位基因)患病率高于预估。

尽管WD是为数不多的可治愈的遗传性疾病，但需要早期诊断和规范治疗。

WD中过量铜在不同的组织器官病理性蓄积，可出现不同的临床表现。

一、肝脏表现
约40-60%的WD患者以肝病为首发症状，但也可能伴有其他症状。

在缺乏确定的基因型与表型相关性的情况下，不同患者和家系之间的症状和疾病严重程度可能不同。

因此，WD患者肝受累在临床上表现为一系列广泛的症状和体征，包括无症状的肝脏细微形态学改变、急性单纯性自限性肝炎、重型肝炎、复发性黄疸(存在溶血)、肝硬化伴或不伴门脉高压症，甚至急性肝衰竭。

在未治疗WD的患者中，年龄越大，意味着机体铜过载时间越长，因此成人患者比儿童患
者有更高的肝硬化可能性；性别似乎对病程有调节作用，因为女性比男性更常出现急性肝衰竭。

WD临床病程多变的确切原因尚不清楚，然而它似乎是由遗传、表观遗传、激素和环境因素等共同作用所致。

早期诊断和治疗对于防止疾病进展和发展为肝硬化或肝功能衰竭至关重要。

通常，在儿童和青年WD患者中首发表现是肝脏轻到中度脂肪变，这在肝脏成像(超声)或肝活检中很明显。

脂肪肝可伴有肝功能异常，可诊断为血清转氨酶轻度升高(肝损伤的标志)。

如果患者不及时治疗，随着时间的推移，可能会发展成慢性肝病(肝纤维化和肝硬化)，并伴有门静脉高压、肝脾肿大、腹水、血清白蛋白浓度降低以及凝血功能障碍等并发症。

因此，WD患者既可表现为急性肝衰竭，也可表现为慢性肝病，而WD在临床上可能与其他肝脏疾病难以区分。

急性肝功能衰竭(以前称为“暴发性WD”)是肝病中最严重的一种临床类型，主要发生在年轻女性(男女之比为1：4)，与Coombs 阴性溶血性贫血、严重凝血功能障碍、脑病和快速进行性肾衰竭(肝肾综合征)有关。

在WD相关急性肝衰竭患者中，虽然血清胆红素水平升高，但血清转氨酶活性仅轻度升高，血清碱性磷酸酶浓度正常或极低。

因此，应谨慎解释肝损伤相关血清标志物。

新的Wilson指数(改良的Nazer评分)可以为急性肝衰竭患者进行紧急肝移植的必要性方面提供指导。

与其他可能进展为肝硬化的肝病类似，终末期肝病模型和Child-Pugh评分通常用于评估慢性肝病的严重程度。

终末期肝病模
型与胆红素、肌酐、国际标准化比值(INR)、钠和肝病病因为基础，而Child-Pugh评分与胆红素、血清白蛋白水平、INR和腹水和脑病程度有关。

腹部超声、CT、MRI是诊断肝病常用的影像学手段。

肝病最常见的表现形式是肝脏脂肪浸润(提示肝脂肪变性)、肝脏轮廓不规则和右叶萎缩(这两种症状都是肝硬化的先兆)。

由于目前小队列的研究的局限性，非侵入性肝脏硬度测量(慢性肝病的标志;例如，瞬时弹性成像)和肝纤维化评分(基于肝损伤的血清生物标志物)的作用和准确性仍不清楚。

尽管肝胆恶性肿瘤很少见，对于有慢性肝病的WD 患者，特别是肝硬化患者，应根据其临床症状和实验室检查(如肝功能衰竭、腹水、水肿和肝酶水平升高)，进行门静脉高压(食管静脉曲张、脾肿大)和肝胆恶性肿瘤的筛查及监测。

WD患者在肝硬化失代偿期(有症状的)可出现腹水、黄疸、胃肠道出血或肝性脑病。

无论何种病因引起的肝硬化，患者均易发生细菌感染，败血症是这些患者的主要死亡原因之一。

自发性细菌性腹膜炎是一种特殊表现，可以通过腹穿明确诊断。

在肝硬化的晚期，可能会出现肝性脑病和肝肾综合征等并发症，这两者都与高死亡率有关。

二、神经系统表现
除肝病外，神经症状是WD最常见的临床表现。

18-68%的患者首发症状是神经系统的表现(取决于转诊中心)，出现症状的平均年龄为20-30岁。

然而，据报道，神经系统受累的WD患者最年轻的是6岁，最大的是72岁。

神经系统受累的主要临床表现包括各种运动障碍和不自主运动。

震颤、肌张力障碍(持续或重复的肌肉收缩)或帕
金森病(运动迟缓，即运动缺乏和缓慢，肌肉僵硬和静止性震颤)是WD患者神经系统受累时较常见的临床表现；运动障碍也可表现为构音障碍(发音不清)、步态和姿势异常、流口水和吞咽困难。

这些症状可能严重影响患者的生活质量。

震颤是WD患者较常见且具有特征性的神经症状，高达55%的WD患者首诊时有震颤。

震颤可以是静息性、体位性(“拍打翅膀”)或运动性的，可能有不同的频率和幅度，最初可能是单侧或双侧震颤，主要累及上肢远端。

然而，随着WD的进展，双侧下肢、头部甚至全身都可能受到影响。

WD患者肝功能衰竭伴有肝性脑病时可观察到扑翼样震颤，其引起手部肌肉负性肌阵挛，导致出现类似于震颤的特殊类型不自主运动障碍。

据报道，11%-65%的WD患者以肌张力障碍为首发表现。

它可以是病灶性的(例如,一只手)、节段性的(例如,上肢)、多节段的(例如，面部和下肢)，或甚至是更广泛的(图6)。

WD患者最经典的肌张力障碍表现形式是面部表情异常或痉笑面容,这是由于笑肌肌张力障碍导致的苦笑面容。

如果不治疗，通常发展为全身性肌张力障碍、挛缩甚至完全固定。

19%-62%的WD患者出现帕金森病，通常表现为对称的运动迟缓、僵直、表情缺乏、步态和姿势障碍，以及构音障碍、吞咽困难和流口水。

此外，30%的WD患者由于小脑功能障碍出现共济失调的表现(步态姿势异常、平衡能力受损、意向性震颤、构音障碍），这些症状通常不单独出现，而是与其他运动障碍同时出现。

舞蹈症(快
速且不规则的头面部、躯干或四肢不自主运动)在WD患者中发生率较低(6%-16%)。

据报道，在出现神经系统症状的患者中，44%-75%存在步态姿势异常，57%伴有书写障碍。

构音障碍似乎是最常见的神经症状，据报道高达97%的神经型WD患者存在构音障碍。

在某些情况下，构音障碍可能是严重而持久的，甚至影响日常言语交流。

构音障碍并不是WD特异的，但可分为小脑型、锥体外系型(肌张力障碍和帕金森氏)和混合型(由于症状重叠而未分类)。

据报道，高达50%的神经型WD患者存在吞咽困难。

吞咽困难从轻度到重度不等，可能导致严重的全身健康并发症，包括支气管吸入、肺炎、营养不良和体重减轻。

吞咽困难和面肌张力障碍也可导致流口水，这可在近68%的神经型WD患者中观察到。

值得注意的是，WD患者除了经典的运动障碍，也可发生癫痫等其他神经综合征。

目前的流行病学研究表明， WD患者癫痫的发生率（6.2%-8.3%）是普通人群的10倍多。

癫痫发作通常累计整个大脑，局灶性癫痫发作较少见，而且癫痫可发生在WD病程的任何阶段。

有人认为，WD患者癫痫发作的危险因素包括皮质白质束的损害，还可能与WD过度治疗引起的铜缺乏有关。

然而,这假设需要进一步证实。

WD患者的其他神经系统症状已被描述，包括嗅觉功能障碍(神经退行性变的标志)、神经病变(由于肝功能衰竭或治疗引起的铜缺乏)、不宁腿综合征、快速眼动睡眠行为障碍和其他睡眠异常、抽搐、
肌阵挛(不自主的肌肉痉挛)、头痛、锥体(皮质脊髓)束体征，眼球运动障碍和味觉障碍。

然而，缺乏描述它们频率和相关性的研究。

鉴于WD临床表现的异质性及其常合并神经系统症状,人们建立了统一的WD评定量表(UWDRS)和WD全球评估量表来评估神经缺陷和功能损害。

脑MRI是目前诊断神经型WD最重要的神经影像学检查，可能有助于治疗的监测(下文讨论)。

WD患者脑MRI常见异常包括位于基底节区(主要是壳核和尾状核)、丘脑、中脑和脑桥的T2加权图像显示的对称性高信号改变，在晚期WD患者中，由于严重的脑组织损伤，可在T1加权图像中显示为低信号改变。

最令人惊叹的是发生在中脑的“大熊猫脸”征（在神经性WD患者中出现的比例高达20%)。

然而，在脑桥可看到神经束的损伤，而“小熊猫脸”征在脑桥出现的频率较低。

皮层下区域和脑干上部可观察到弥漫性脑萎缩。

轻度神经型WD患者中也会出现脑组织萎缩，但在严重的患者中更为明显。

在肝功能衰竭和/或肝硬化和门体静脉分流的患者中，MRI的T1加权像中可观察到苍白球和黑质信号增强，这可能与锰的蓄积有关。

肝功能减退和门体静脉分流的存在使具有神经毒性的锰不经肝脏解毒，直接沉积在中枢神经系统。

几乎100%的未接受治疗的神经型WD患者，40%-75%的肝型WD患者和20%-30%的无症状患者都能发现特征性的脑MRI改变。

病变部位与症状之间无明显相关性；然而，丘脑和脑桥的MRI改变与预后较差相关。

在极少数情况下，在脑皮质正常的情况下，很少观
察到弥漫性白质改变，这可能是与髓鞘的破坏有关。

由于在无症状、神经型或肝型WD患者中都可以观察到头颅MRI的异常，因此在患者开始治疗前头颅MRI的检查似乎是合理的。

在WD治疗期间，通常可以观察到神经影像学病理改变的部分恢复，尤其是在疾病早期诊断的患者。

然而，目前没有足够的证据证明神经影像学检查用于WD 的常规监测是合理的。

经颅超声可以观察到豆状核内回声增强，这与MRI的变化是一致的，但这种方法需要专业技术人员，在许多医院是不可行的。

三、眼部表现
眼内病理性铜积累可导致WD的眼部表现，包括Kayser-Fleischer环（K-F环）和向日葵型白内障。

K-F环是由于铜在后弹力层膜(角膜上皮的基底膜)中积累而形成的，在角膜周围呈金黄色、棕色或绿色。

K-F环出现在几乎100%的神经性WD患者、40-50%的肝性WD患者和20-30%的症状前WD患者中，因此是一个重要的诊断特征。

K-F环的正确识别需要有经验的观察者通过裂隙灯进行检查。

原发性胆汁性肝硬化、胆汁淤积、多发性骨髓瘤等肿瘤性疾病、以及服用雌激素期间(长期口服避孕药或绝经后雌激素治疗)等可以导致血清铜水平高的疾病，也会出现与K-F环类似的假阳性变化。

前段光学相干断层扫描(OCT)是一种非接触眼科程序，提供眼组织(包括角膜)的图像和定量分析，可能是检测角膜铜沉积的另一种方法。

WD较少见的光学表现为向日葵型白内障(2-20%患者)，表现为
位于晶状体囊下的中央圆盘状放射状花瓣状叶。

基于OCT和视网膜电成像的最新眼科研究表明，视网膜和视神经也受到WD的影响。

四、精神表现
精神症状是WD常见的临床表现，大多继发于疾病的躯体和大脑病理。

此外，还要考虑WD与精神疾病的共病(例如重度抑郁障碍和双相情感障碍)，特别是在有强烈精神疾病家族史的病例中。

精神症状可以在WD诊断和治疗之前、同时或之后发生，20%的患者在WD诊断前看过精神病医生，30-40%的患者在诊断时有精神表现。

此外，流行病学数据表明，高达1/3的WD患者最初表现为精神症状。

在儿童时期，可能会观察到学习成绩下降、行为不当或冲动行为。

一些临床观察还表明，急性精神症状在抗铜剂开始使用后或在治疗的头几个月就出现了，矛盾的是有时患者的神经系统状况在改善。

情绪障碍是WD最常见的精神表现。

20%-60%的WD患者发展为抑郁症，自杀企图率高(4-16%的WD患者企图自杀)。

WD患者抑郁综合征的高频率可能与患者对诊断为慢性疾病的消极反应以及由神经缺陷引起的身体能力丧失有关。

约14-18%的WD患者有双相情感障碍，这一比例高于年龄和性别匹配的健康人群。

然而，关于WD患者双相情感障碍患病率和发病率的研究很少考虑双相轻躁狂或躁狂与脑损伤引起的症状之间的区别。

在WD患者中，情绪不稳定、易怒和攻击、浅薄快乐、欣快、社交去抑制、性欲亢进、缺乏批评以及在规划和预测社会后果方面的缺陷都可能与额叶或其通路的损伤有关。

一些流行病学研究表明，精神疾病在WD患者中发生的频率并不高于
一般人群。

然而，精神病更常发生在有神经性症状的病人身上。

伴有精神症状的WD患者通常最初诊断为精神分裂症、分裂情感性和妄想障碍，似乎没有精神病的具体临床表现。

精神症状作为首发表现的WD的诊断和治疗存在挑战。

由于约3%的首发精神病可能是由“器质性”原因引起的(例如，WD中的铜毒性)，一些诊断指南建议在首发精神病患者中筛查WD。

行为和人格障碍也是WD患者常见的精神障碍，最常见的表现是易怒、攻击和反社会行为。

其他精神疾病如紧张症、神经性厌食症、暴食症、强迫症和注意力缺陷/多动障碍也在WD中有报道。

不幸的是，在大多数被描述的病例中，精神病学表现导致WD的诊断延迟。