冷冻消融联合化疗治疗中晚期原发性肝癌的临床研究

冷冻消融联合化疗治疗中晚期原发性肝癌的临床研究
白广德;练祖平;黄丁平;林梅英;陈小梅;黄妍;关莹
【摘要】目的评价氩氦刀冷冻消融联合吉西他滨+草酸铂方案治疗中晚期肝癌的
安全性、临床价值及疗效.方法按照前瞻性随机分组原则,把符合入组条件的50例
中晚期原发性肝癌病人分为2组:对照组(单纯氩氦刀治疗组)25例,治疗组(氩氦刀联合化疗组)25例,观察两组治疗后近期疗效、肿瘤初次复发率、1年生存率、治疗前后生活质量(KPS评分)变化及不良反应.结果 :两组治疗后总有效率分别为
60%(15/25)、84%(21/25),肿瘤初次复发率分别为56%(14/25)、24%(6/25),1年生存率分别为56%(14/25)、76%(19/25),生活质量KPS评分值均比治疗前有不同程度提高,对照组无骨髓抑制发生,两组间总有效率、肿瘤初次复发率、1年生存率、治疗后KPS评分值的差异均有统计学意义.结论氩氦刀联合吉西他滨+草酸铂方案治疗中晚期肝癌效果明显优于单纯氩氦刀治疗效果,是一种疗效肯定、安全可靠、
具有推广价值的中晚期肝癌综合治疗方法,远期疗效有待进一步观察.
【期刊名称】《当代医学》
【年(卷),期】2010(016)017
【总页数】3页(P293-295)
【关键词】冷冻消融;化疗;中晚期原发性肝癌;临床研究
【作者】白广德;练祖平;黄丁平;林梅英;陈小梅;黄妍;关莹
【作者单位】广西,530011,广西中医学院附属瑞康医院肿瘤科;广西,530011,广西
中医学院附属瑞康医院肿瘤科;广西,530011,广西中医学院附属瑞康医院肿瘤科;广西,530011,广西中医学院附属瑞康医院肿瘤科;广西,530011,广西中医学院附属瑞
康医院肿瘤科;广西,530011,广西中医学院附属瑞康医院肿瘤科;广西,530011,广西
中医学院附属瑞康医院肿瘤科
【正文语种】中文
原发性肝癌发病隐蔽，临床一经确诊约80%为中晚期而失去手术机会。

常规放化
疗对于中晚期肝癌效果极不理想。

为探索有效的治疗方法，我科于2007年6月～2009年6月，对50例原发性中晚期肝癌患者采用氩氦刀联合吉西他滨+草酸铂
方案进行临床对照观察，现将结果报道如下。

1 资料
1.1 诊断标准[1]
⑴病理诊断肝内或肝外病理学检查证实为原发性肝癌；⑵临床诊断①A FP＞
400μg/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌，并能触及坚硬及有肿块的肝脏或影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。

②A FP＜
400μg/L，有两种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变或有两种肝癌标志物（A FP异质体、异常凝血酶原、γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ及α-L-岩藻糖苷酶等）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。

③有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。

⑶原发性肝癌临床分期（略）。

1.2 纳入标准
所有入组病例均有病理学检查证实为原发性肝癌，均符合上述诊断标准，确诊为Ⅱ、Ⅲ期肝癌患者；均为初治，或传统手术后、介入后复发或病情进展；肿瘤1～4个，≤15cm在一叶或两叶；估计自然生存在2个月以上；无严重心肺肾等重要脏器疾病，KPS评分＞60分，能耐受氩氦刀手术及化疗者。

1.3 排除标准
Ⅲ期中除外肝功能ch ild-pugh C级患者；有严重心肺肾等重要脏器疾病，不能耐受氩氦刀手术及化疗者或为弥漫性肝癌而不适合做氩氦刀手术者；估计自然生存在2个月以下者；KPS评分＜60分者；治疗观察过程中因其他意外因素而中断观察
者等。

1.4 一般资料
本组共50例，均为不能或不愿意手术的原发性中晚期肝癌患者，均为初治病人，均符合肝癌诊断标准[2]。

随机分为2组：对照组（单纯氩氦刀治疗组）25例；治疗组（氩氦刀联合化疗治疗组）25例。

对照组25例，男16例，女9例；年龄25～76岁，平均43.52±10.3岁；单发癌灶17例，2～4个癌灶8例，病灶数
39个；肿瘤直径5.1～14.8cm，平均8.9±5.7cm；肝功能Ch ild A级16例，Ch ild B级9例；合并门脉癌栓5例。

治疗组25例，男18例，女7例；年龄24～77岁，平均44.5±10.2岁；单发癌灶19例，2～4个癌灶6例，病灶数35个；肿瘤直径5.3～14.6cm，平均8.4±5.5cm；肝功能Ch ild A级20例，Ch ild B
级5例；合并门脉癌栓4例。

2组病例预计生存期在2个月以上，生存质量K PS
评分均在60分以上。

以上资料经统计学处理，P＞0.05，具有可比性。

2 方法
2.1 治疗方法
①对照组（单纯氩氦刀）的治疗：本组氩氦刀[3]消融治疗所采用的氩氦刀仪器为
美国第三代C ry o ca re氩氦刀手术系统（4刀型）。

治疗时，根据CT扫描定位，并结合B超实时监测下进行手术。

按需要摆体位，结合肿瘤大小选择不同规格超
导刀（单刀或数刀组合），按设计的进针点、进针方向及进针深度，于局麻下将冷冻刀头插入瘤体预定位置，先开启冷冻主机，刀尖区域30秒内降至-1300οC以下。

冷冻持续15m in，在B超监测下，理想的冰球范围应超过肿瘤边缘1cm为
标准[4]，保证病灶被完全包括在冷冻有效范围内，然后切换氦气复温至20～400οC。

重复以上冷-热循环，结束复温操作后，拔除氩氦刀，将止血绫（氩氦刀手术专用的可吸收止血生物制剂）填塞肿瘤穿刺针道。

术后常规予止血、抗菌素及保肝护肝治疗。

肿瘤直径大于10cm者需分二次手术（第二次手术一般在第一次手术后2周左右进行）。

表1∶两组近期疗效比较治疗组与对照组 P＜0.05 ，二组的差异有显著性意义。

组别完全缓解（CR）部分缓解（PR）稳定（NC）进展（PD）对照组 7 8 4 6治疗组 12 9 2 2
表2：肝癌患者CT显示肿瘤复发率比较治疗组与对照组 P＜0.05 ，提示治疗组与对照组差异有显著性意义。

组别例数CT影像示肿瘤复发率对照组 25 14/25 （56%）治疗组 25 6/25 (24%)
②治疗组（氩氦刀联合吉西他滨+草酸铂方案化疗）的治疗：25例患者先行1～2次氩氦刀治疗（平均1.3次），氩氦刀治疗具体操作方法同对照组。

在氩氦刀术后1月内开始进行化疗，部分病例行术前化疗1～2周期，化疗采用吉西他滨+草酸铂方案：健择1.0～1.6，d1、8＋草酸铂100～200m g，d1，静脉化疗，28天为1周期，共4～6周期。

化疗期间辅以支持、对症治疗并注意血象及肝肾功能变化。

2.2 观察指标及疗效标准
⑴近期疗效[1]：病灶大小变化参照W H O肿瘤病灶疗效标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）、进展（PD）。

⑵肿瘤复发：完成1个疗程后，于3～6个月内CT平扫＋增强提示原发病灶增大或发现新病灶。

⑶生存期：从治疗开始至死亡或末次随诊时间。

⑷生活质量评价K PS评分[1]：治疗后较治疗前增加≥10分者为改善，治疗后较
治疗前减少≥10分者为下降，变化＜10分者为稳定。

⑸毒副反应：参照WHO临床实验常见毒副反应分级标准[1]。

2.3 统计学方法
计数资料用X检验，计量资料用t检验，等级资料采用R id it分析，应用
SPSS10.0软件包进行统计学处理。

3 结果
3.1 两组近期疗效总有效率=（C R+P R/CR+PR+NC+PD）×100%
3.2 两组肿瘤初次复发率两组均在1个疗程治疗结束后的3～6个月复查CT
3.3 两组1年生存率两组病人均随访满12个月，对照组1年生存人数为14人，
1年生存率为56%；治疗组1年生存人数为19人，1年生存率为76%。

治疗组
与对照组1年生存率的差异有显著意义。

3.4 两组治疗前后生活质量K PS评分对照组治疗前62.42±8.56，治疗后
67.51±7.24，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗前64.33±7.53，治疗
后84.74±8.37，差异有显著意义（P＜0.05）。

治疗组与对照组治疗后K PS评分值运用x2检验进行统计学分析，差异有显著意义。

3.5 两组不良反应
氩氦刀术后反应：33例患者有短暂肝功能损害（表现为转氨酶或胆红素轻度增高，其中对照组15例，治疗组18例），经予常规保肝护肝治疗，1周后恢复正常；
38例患者出现术后不同程度吸收热（其中对照组21例，治疗组17例），少部分超过390℃，一般持续3～7天即降至正常；19例患者出现反应性右侧胸腔积液（其中对照组10例、治疗组9例），均为少量积液，经补充白蛋白1周后症状消失。

两组以上数据经统计学处理无显著差异。

由于配合使用止吐治疗,治疗组未见发生明显消化道不良反应，其他不良反应主要
表现为骨髓功能抑制。

对照组骨髓抑制发生率为0%；治疗组发生Ⅱ度以上骨髓抑
制11例，发生率为36.67%。

4 讨论
原发性肝癌病程短、恶性程度高、预后极差而冠有“癌王”之称。

目前对中晚期肝癌采用单一的治疗方法效果多不理想，合理使用多种方法联合治疗效果优于单一方法治疗效果目前已达成共识。

因此，探索个体化的综合治疗方案是目前中晚期肝癌治疗研究的热点。

吉西他滨+草酸铂方案是近年治疗中晚期肝癌较为常用的一个化疗方案。

草酸铂（奥沙利铂）是铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用与DNA形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。

草酸铂与DNA结合迅速，某些对顺铂耐药的细胞系，草酸铂治疗均有效。

吉西他滨目前多与铂类药物联合治疗中晚期肺癌、胰腺癌等。

氩氦刀是近10年来开展的微创冷冻外科技术。

作为一种疗效确切的肿瘤冷冻消融方法，于1999年已获得美国FDA的批准在临床上运用。

与传统手术方法比较，经皮穿刺氩氦刀治疗具有创伤小、恢复快、术后反应轻、住院时间短、费用低、手术适应证扩大等优点。

使失去手术时机的中晚期肿瘤病人可以得到一个相当于手术切除效果的治疗机会。

冷冻治疗还可以明显提高机体细胞免疫功能，经冷冻治疗后坏死的肿瘤细胞具有肿瘤特异性抗原（TA S），通过肿瘤坏死组织的吸收，它能刺激机体产生特异的冷免疫抗体，提高机体的细胞免疫功能[4]，从而抑制肿瘤的生长及消灭残留的癌细胞[5]。

但氩氦刀治疗在遇到肿瘤较大且形状不规则时容易出现冰球覆盖不完全而造成肿瘤残留，因此，氩氦刀与吉西他滨+草酸铂方案联合治疗肝癌可以明显提高氩氦刀破坏肿瘤的效果，并可减少氩氦刀术后的复发率。

因此，氩氦刀联合吉西他滨+草酸铂方案治疗肝癌，通过氩氦刀由内而外与吉西他滨+草酸铂方案化疗由外而内破坏肿瘤的方式相结合，可以优势互补，使肿瘤治疗更为彻底，提高了治疗效果。

本组50例研究结果显示，两组在临床近期疗效、肿瘤初次复发率及1年生存率、生活质量KPS评分方面比较，治疗组均优于对照组，与对照组的差异有显著意义；在不良反应发生率等方面比较，治疗组有骨髓抑制发生率，而对照组无骨髓抑制发生，这可能与氩氦刀治疗属于物理治疗方法有关。

本研究结果表明，氩氦刀联合吉西他滨+草酸铂方案治疗中晚期肝癌效果明显优于单纯氩氦刀治疗效果，是一种疗效肯定、安全可靠、具有推广价值的中晚期肝癌综合治疗方法，远期疗效有待进一步观察。

参考文献
[1]陈龙邦，刘福坤.循证肿瘤治疗学[M].第一版.郑州:郑州大学出版
社,2004.299,806－812.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会. 原发性肝癌诊断标准[J].中华肝脏病杂
志,2000,8(3):135.
[3]张积仁.氩氦靶向肿瘤治疗技术[M].第一版.香港:Pioneer Bioscience Publishing Co,2003.14.
[4]Onik G, Gilbert J, Hoddick W, et al. Sonographic monitoring of hepatic cryosurgery in an experimental animal model[J].AJR,1985,144(10):1043-1047.
[5]Onik G, Rubinsky B, Zemel R, et al. Ultrasound Guided hepatic cryosurgery in the treatment of metastatic colon
carcinoma.Cancer,1991,67:901-907.。