“炎-癌转化”型结直肠癌药物治疗靶标的研究进展

“炎-癌转化”型结直肠癌药物治疗靶标的研究进展
发表时间：2020-11-26T07:30:18.983Z 来源：《医药前沿》2020年21期作者：林倩文1 汪哲1 余嘉莉2 刘碧珊2 谭宁华1（通讯作者）[导读] 结直肠癌是发生于结肠和直肠的肿瘤统称。

近年来，随着人们生活方式的转变和饮食的西化，我国结直肠癌发病率逐年升高。

（1中国药科大学中药学院江苏南京 211198）
（2香港中文大学中医中药研究所及药用植物应用研究国家重点实验室香港 999077）【摘要】结直肠癌是发生于结肠和直肠的肿瘤统称。

近年来，随着人们生活方式的转变和饮食的西化，我国结直肠癌发病率逐年升高。

“炎-癌转化”是慢性炎症转化为癌症的过程。

炎症型结直肠癌的生物特征不同于散发性结直肠癌，持续的肠道炎症是导致“炎-癌转化”的
主要因素。

本文综述了结肠炎相关结直肠癌的发展以及近年来的相关药物靶标研究，为结直肠癌防治和预后提供参考。

【关键词】炎-癌转化；肠道炎症；结肠炎相关结直肠癌；靶向治疗；药物靶标【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）21-0005-03 Advances on therapeutic targets for colitis-associated cancer Lin Qianwen1, Wang Zhe1, Yu Jiali2, Liu Bishan2, Tan Ninghua1(Corresponding author)
1 School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing,Jiangsu 211198,China
2 Institute of Chinese Medicine and State Key Laboratory of Research on Bioactivities and Clinical Applications of Medicinal Plants, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong 999077, China
【Abstract】Colorectal cancer is a tumor that occurs in the colon and rectum. In recent years, with the transformation of the people's life style and the westernization of the diet, the incidence of colorectal cancer was increased year by year. “Inflammation-cancer transformation” is the process of transforming chronic inflammation into cancer. The biological characteristics of the inflammatory colorectal cancer are different from the sporadic colorectal cancer, and the persistent intestinal inflammation is a major factor leading to the “inflammation-cancer transformation”. In this paper, the development of colitis-associated cancer and the related drug targets in recent years were reviewed, which provided ideas for the prevention, treatment and prognosis of colorectal cancer.
【Key words】Inflammation-cancer transformation; Intestinal inflammation; Colitis-associated cancer; Targeted therapy; Drug targets
“炎-癌转化”是慢性炎症长期浸润导致癌变的过程。

Virchow发现肿瘤组织中存在大量白血球，将癌症与炎症联系起来，描绘了癌症在慢性炎症部位的起源，并提出“淋巴网状浸润”假说[1]。

近年来，越来越多的研究验证了该假说，揭示了炎症在肿瘤发生、发展、侵袭和转移过程发挥的重要作用。

根据基因表达情况，结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）可分为肠上皮细胞型、杯状细胞样型、炎症型、干细胞型、转化放大型5种亚型[2]，其中炎症型CRC的特点表现为干扰素和趋化因子相关基因的高表达。

由于慢性肠道炎症的促肿瘤作用，患有炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的患者患CRC的风险显著增加，这种由肠道炎症反复发作不断恶化导致的CRC称为结肠炎相关癌症[3]（Colitis-associated cancer，CAC）。

IBD包括两种亚型：溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohns disease，CD）。

研究表明，UC患者持续时间在10年、20年和30年的CRC发病率分别为1.6%、8.3%和18.4%[4]。

CD患者的CRC发病率也显著增加，10年累积风险为2.9%[5]。

1.结直肠中“炎-癌转化”的发生机制
CRC从病因角度分为散发性、遗传性非息肉病性、家族性腺瘤性息肉病和CAC。

散发性CRC最为常见，发展过程是腺瘤-癌变，而CAC的发展过程为“炎症反应-非典型增生-癌变”[6]，即“炎-癌转化”。

炎症导致肠道上皮细胞损伤，刺激隐窝细胞的增殖，以弥补上皮细胞的丢失，长期炎症最终导致CAC的发展。

Fujita等[7]对CAC患者进行外显子测序和重复突变基因的计数，发现CAC发生体细胞突变的概率为16%，远小于散发性CRC（58%）。

炎性微环境作为肿瘤微环境之一，参与癌症的各个阶段，IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α等炎症因子通过激活STAT或NF-κB信号通路，使免疫细胞中载脂蛋白mRNA编辑酶催化多肽APOBECs的水平上调[8]。

APOBEC3将单链DNA和RNA上的胞嘧啶转化为尿嘧啶（C→U），导致基因变异，大量突变的细胞促进癌症发展，研究表明[9]在结肠炎癌变过程中，Wnt/β-catenin信号通路持续激活，结肠炎和CRC的Wnt/β-catenin通路活性分别是正常结肠的2.5倍和4.5倍，揭示了结肠炎通过Wnt/β-catenin信号通路的高激活完成向CRC的转变。

2.炎症型结直肠癌的治疗方法
恢复性结肠切除术（RP）是一种公认的UC选择性手术治疗方法，Hotta等[10]报告了RP在较大程度上改善UC相关直肠癌患者的生活质量，但存在残留肿瘤和局部复发的潜在风险。

单一的手术或者放化疗不能满足肿瘤患者长期生存的愿望。

随着抗肿瘤药研究的深入，手术联合放化疗和分子靶向药物的治疗更能延长患者的存活时间。

Dennie等[11]监测了酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和卡培他滨与奥沙利铂联合化疗治疗CRC患者的I期临床疗效，结果显示此方案抑制CRC的转移。

另外，由于慢性肠道炎症在CAC中重要促进作用，化学预防是一种有吸引力的互补策略，T细胞是IBD发病过程中主要的活化免疫细胞，植物环肽Astin C以激活内源性线粒体途径的方式诱导活化的T细胞凋亡，减轻结肠炎症，起到治疗结肠炎和预防CAC的作用[12]。

3.炎症型结直肠癌药物治疗靶标的研究进展
目前已知多种CRC的药物靶点，包括表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGF）、STAT3信号通路、核转录因子、Akt信号通路、Wnt/β-catenin信号通路和肽转运蛋白等。

3.1 表皮生长因子受体 EGFR是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、凋亡、迁移、血管生成以及肿瘤形成的过程。

在CAC小鼠模型中，EGFR敲除显著降低小鼠肿瘤负荷和多重性，并且炎症程度明显降低[13]。

临床批准西妥昔单抗和帕尼单抗作为靶向EGFR的抗肿瘤药，分析结果表明，一线治
疗方案FOLFIRI中加入西妥昔单抗[14]可改善总生存率和患者的生活质量。

3.2 血管内皮生长因子受体 VEGFR2是血管内皮生长因子VEGF的主要受体。

研究表明肠上皮细胞中VEGFR2信号的丢失对CAC有保护作用[15]。

贝伐单抗靶向VEGF，阻断其与VEGFR1和VEGFR2结合[16]，抑制细胞增殖和NO产生。

临床使用贝伐单抗联合FOLFIRI或FOLFOX标准双周化疗一线治疗晚期结直肠癌[17]，均能提高疗效和疾病控制率，且具有较好的安全性。

雷莫芦单抗是另一种血管生成抑制剂，靶向抑制VEGFR2激活[18]，作为转移性CRC的二线治疗药物。

3.3 STAT3信号通路
细胞外信号刺激Janus激酶（JAKs）和生长因子激活，促使STAT3酪氨酸残基磷酸化[19]。

磷酸化STAT3进入细胞核，参与细胞增殖、迁移和侵袭相关基因的转录。

茶多糖（TPS）具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤的生物活性。

Liu等[20]研究结果显示TPS抑制STAT3的激活，并在体内和体外调控MMP2、cyclin-Dl、survivin和VEGF等下游基因的表达，抑制CAC的发展。

阿司匹林是一种非甾体抗炎药，研究表明抗炎药阿司匹林在CAC小鼠模型中阻断IL-6/STAT3信号通路，抑制CAC发展[21]。

3.4 核转录因子
核转录因子NF-κB在多种免疫应答中有着核心转录因子的作用，其在癌细胞中表现出持续激活。

持续激活的NF-κB通过产生NO和DNA 突变导致大肠腺瘤性息肉病，且增强Wnt信号进而促进肠上皮细胞获得干细胞特性，被认为是抗肿瘤免疫的主要信号通路。

研究表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀抑制TNF[22]刺激的结肠上皮细胞中NF-κB信号。

Wang等[23]研究表明，茜草科类型环肽RA-V可靶向阻断NF-κB信号通路中TAK1-TAB2相互作用，抑制NF-κB信号通路激活，从而抑制体内肿瘤生长。

3.5 Akt信号通路
Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶B，受抑癌基因PTEN的负调控，参与细胞凋亡、增值、迁移和血管生成。

研究表明，异肉藻提取物Artocarpin[24]靶向抑制Akt1和Akt2激酶活性，抑制小鼠模型中CAC进展。

Setia等[25]研究显示非甾体抗炎药塞来昔布通过抑制RAS/ERK和PI3K/Akt/PTEN信号通路，保护肠炎癌模型。

3.6 DNA甲基化
DNA甲基化由于在调控基因表达中具有关键作用，已被作为癌症诊断和预后的生物标志物。

Li等[26]证明在CAC形成过程中，多个基因由于DNA甲基化明显下调，介导细胞凋亡，其中包括抑癌基因BAD和INPPL1。

随后证实敲除DNA甲基转移酶（DNMTS）可以逆转基因下调，使用DNMT抑制剂DAC或AZA促进CAC模型小鼠细胞凋亡，抑制CAC的形成。

Guo等[27]研究表明姜黄素亦逆转CAC模型中DNA甲基化，特别是在抗炎和抗氧化途径中的基因，抑制结肠癌变。

3.7 其他潜在靶点
RAC蛋白家族是参与迁移和炎症的调节因子，Guo等[28]研究表明，结肠炎中RAC蛋白上调，而RAC的特异性抑制剂EHT-1864对急性和慢性结肠炎和CAC的发展均有抑制作用。

Servais等[29]研究表明，瘤前阶段血小板高度活性增加循环原质血清淀粉样蛋白A（SAA），增强免疫抑制，促进CAC的发生。

抗血小板药物氯吡格雷阻止血浆SAA蛋白水平升高，降低结肠炎严重程度，延缓发育不良病变和腺癌的形成。

在CAC的早期阶段，肠肌成纤维细胞明显增加Tenascin-C基因表达，Tenascin-C通过整合素介导血管生成促进肿瘤的发展，而整合素拮抗剂ATN-161明显抑制血管生成，抑制CAC的肿瘤发生[30]。

肽转运蛋白（peptide transporter 1，PepT1）转运内源性二肽/三肽至肠上皮细胞并促进吸收，在炎症状态下的结肠细胞中高表达，促进肠道肿瘤生长。

抗炎三肽[31]KPV通过作用于PepT1降低CAC小鼠模型炎症程度、隐窝灶异常程度和细胞浸润程度。

β-catenin参与CRC细胞增殖的调控。

Wnt促进β-catenin激活，调控干细胞自我更新和祖细胞生成，在维持正常肠内稳态、黏膜炎症和CRC的进展中发挥重要作用。

研究表明姜黄素与5-Fu的结合通过调节Wnt通路和E-cadherin来抑制CRC细胞生长和侵袭[32]。

这些靶点都有可能成为CAC的治疗靶点。

4.总结与展望
CAC伴随肠道炎症是普遍的临床表现，同时肠道癌变是IBD患者死亡的主要原因。

从病因的角度分析CAC产生的过程，肠道长期处于炎症浸润状态有一定的概率演变为CAC，故上述抗炎药如阿司匹林和塞来昔布具有预防和抑制CAC的作用。

近年来随着对CAC研究的深入，除了已经获得FDA批准的CRC靶向药物，近年来IL-6/STAT3、NF-κB、Akt、GSK-3β、PepT1等参与CAC进展的关键蛋白也有望成为CRC治疗的新靶点。

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