对多中心临床试验的质量控制要点分析_吴晔

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中国临床药理学杂志
第29卷
第9期2013年9月（总第167期
）
对多中心临床试验的质量控制要点分析
Analysis of quality control of the multi －center clinical trial
收稿日期：2013－05－14修回日期：2013－06－24
基金项目：“十二五”重大新药创制专项课题基
金资助项目（2011ZX09304－08）作者简介：吴晔（1964－），女，高级工程师，主要从事药品安全评价工作通信作者：杜晓曦，主任药师
Tel ：（010）68656013
E －mail ：duxiaoxi@
吴
晔1，杜晓曦
2（1.国家食品药品检定研究院，北京100050；
2.国家食品药品监督管理总局药品评价中心，
北京100045）
WU Ye 1，DU Xiao －xi
2
（1.National Institutes for Food and Drug Control ，Beijing 100050，China ；2.Center for Drug Evaluation ，State Food and Drug Administration ，Beijing 100045，China ）
摘要：目前多中心临床试验已经广泛应用于药物上市前、药品上市后的临床研究中。

本文归纳分析近年来国内多中心临床试验质量追踪中的问题，阐述保证多中心临床试验质量的关键措施，
为提高国内多中心临床试验水平提供参考。

关键词：药品；多中心临床试验；质量控制中图分类号：Ｒ954
文献标志码：C
文章编号：1001－6821（2013）09－0718－03
Abstract ：Currently ，multi －center clinical trial has been widely applied in pre －marketing and post －marketing study.This paper analyzes vari-ous problems of quality trace and track of domestic clinical trials in recent years ，expounds the key precautions to ensure quality of multi －center clinical trial ，and provides further reference for raising domestic multi －center clinical trial level.
Key words ：drug ；multi －center clinical trial ；quality control
由于新药上市前的临床研究花费巨大，包括人力、物力、时间和经费，为了节省和共享资源，越来越多的临床试验从一个国家走进多个国家，从单一种族扩展到多个种族。

《WHO 药品临床试验规范指导原则》是药物临床试验在组织形式、研究模式、试验目的、试验方
法、评价尺度等一系列问题上的科学标准［1］，由此将临床试验管理推
进到了国际统一标准阶段。

这一指导原则的颁布，
也推进了我国临床试验规范化和国际化的步伐。

1国内外多中心临床试验
自1985年《中华人民共和国药品管理法》颁布后，卫生部颁发
了《新药审批办法》和《药物的临床试验指导原则》。

1992年卫生部“关于颁发《新药（西药）试产期第三期临床试验实施方案》的通知”，要求试验例数在1000例以上。

药品上市后的多中心大样本
临床试验就此在我国开展起来。

1998年3月1日卫生部颁布了《药品临床试验管理规范》（试行），此时距美国首次颁布实施GCP 已过去16年。

国际多中心临床试验这是根据各国政策，设制多国、多中心共
同参与，并统一在同一试验方案下同时进行的大型药物临床研究，通常情况下由一位主要研究者总负责，试验在各中心同期开始与同期
结束［2］。

国内多中心临床试验试验的内涵
国内多中心临床试验是在国
内已认证的临床药物专业机构中进行。

组长单位根据病例数选择，确定研究中心，并组织各研究中心进行临床方案的讨论和修改，获伦理委员会批准后实施。

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2国内多中心临床试验中易发生的问题及对策
2.1管理系统欠缺
《WHO药品临床试验规范指导原则》中要求，申办方或受委托方建立一个协调系统，以便试验和监察的有序进行。

协调系统的大小取决于参加研究中心的多少及研究者对试验药物的了解程度。

大规模的国际多中心临床试验还需成立执行委员会、指导委员会、工作委员会等。

国内的多数企业在创新药物研究的临床试验中忽视了这一点，在检查中甚至发现某些企业只设置单一非专业人员管理多中心临床试验，或者借助企业自身的销售部门完成此项工作，以至临床协调工作仅停留在发放试验报告表，向临床单位输送药品，查看试验进度和收回试验资料。

由此导致研究者对试验方案理解不深，病例入选不符合要求，病例报告表错填、漏填，甚至出现删改、伪造资料，最后导致数据统计失真，研究结果不可信等一系列问题。

对研究者和监查者全方位的培训是解决这个问题的良策。

2.2试验操作中容易产生偏倚
病例入选偏倚多中心临床试验中最常见的偏倚多产生于病例选择，方案制定不当、研究人员对方案理解有误、临床经验不足、对试验认真程度不够或其他特殊原因都可造成病例入选偏倚。

实验室检测偏倚这是多中心临床试验的共性问题。

其影响因素主要是检测方法不同，仪器底标不同，操作手法不同等。

为减少这一偏倚的产生，我国《新药临床试验中的生物统计学指导原则》中建议，实验室资料既要做定量分析，又要做定性分析，如果不同中心的参考值范围不同，需要适当的标准化。

不良事件判断偏倚《WHO药品临床试验规范指导原则》中对不良事件定义为，病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

在我国的多中心临床试验中，不良事件极易被忽视。

纠正此偏倚的最佳手段是做好研究者多层次、全方位的有效培训，提高受试者和研究者对方案依从性［3］。

2.3GCP的伦理差距
临床试验方案必须经过伦理委员会的批准；受试者的权益必须得到充分的保障；治疗方案和评价标准是统一和固定的。

伦理审查机制不完善是我国多中心临床试验面临最迫切的问题。

目前伦理委员会存在组成不合理，审查工作不独立、审查机制不明确及审查程序不规范等问题［4］；甚至存在一些实验方案未经伦理委员会批准［5］，或者审查流于形式，尤其是对方案修改存在失控的现象。

如何改善我国的伦理委员会设置模式，强化其独立性，同时细化伦理审查的技术规范，使伦理审查工作有法可依［6］是解决这些问题的关键。

伦理上出现的第二个问题是知情同意，如知情同意书过于简单，信息不对称，告知不充分，受试者权益表述不清等。

依照《赫尔辛基宣言》，受试者必须享有生命健康权、知情同意权、隐私权、自主参与权、获得及时治疗权、补偿权和要求赔偿权等权益。

国际多中心的临床试验中知情同意书的本土化更有利于试验的获批，受试者入组和试验的开展［7］。

完善法律，同时加强监督是提升受试者权益保护的良策。

2.4数据管理的不足
电子病历上个世纪90年代，发达国家开始在临床试验中广泛应用电子化数据管理系统。

我国的多中心临床试验目前还延续着手工记录、纸张提交和书面审核的方式上。

信息的真实性、规范性和及时性均有明显差距。

数据管理计划当时试验方案中大多没有完整的统计分析计划，统计中亦没有制定数据管理的操作程序。

由此造成输入错误、数据任意删改、变量出现逻辑性错误、数据库安全无保证等问题。

随着我国数据管理的规范化，目前已经逐步缩小了与国外的差距。

记录与报告的及时性和准确性检查中近三分之一的问题与CＲF的数据与原始病历不同，化验单缺失等相关，致使记录与报告缺乏完整性、准确性、真实性、规范性和可追溯性。

纠正此问题的措施主要是强化培训考核和增加监查力度。

3多中心临床试验研究质量的控制要点
3.1试验方案
一个临床试验方案主要包括3个指导性文件，即研究方案、病例报告表和统计分析计划。

对于多中心临床试验，实验方案必须由主要研究者、申办者共同讨论确定，并且获得伦理委员会批准。

研究者职责协作单位的选择主要取决于病源的分布、病例数多少和协作单位的条件；试验的各种评判标准要求科学、准确、详实，并且具有可操作性；试验记录简便易操作；试验有标准操作规程，增加依从性的可控手段。

申办者职责提供研究者手册，尤其是对于缺乏临床应用经验的药物，申办者必须提供临床前的研究资料；与主要研究者进行充分沟通试验药品信息；指派合适的试验管理者，既要掌控试验方案的内容、又要具备试验药物的知识，以及与研究者的沟通能力。

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3.2临床试验的中期会
多中心临床试验的试验中期会被列在世界各国的药物临床试验管理规范的要点中。

试验中期会可以是主要专家组会，也可是片区会，还可以是所有中心的大会。

中期会的目的是了解试验问题，平衡试验进度，沟通用药经验，及时纠正试验偏倚，调整后期试验进度，以确保各试验单位的研究同步进行。

3.3统一培训
在各国GCP中多中心临床试验都有培训要求，可见培训是多中心临床试验实施过程中质量控制的重要环节。

培训的对象包括各试验中心的负责人、参与试验的研究者和申办单位的监查者。

培训的内容包括GCP法规，试验方案，CＲF填写，数据录入，实验室指标检测（如有需要）等［3］。

多中心临床试验的培训内容中包括我国GCP法规。

3.4规范监察
《WHO药品临床试验规范指导原则》第七章明确规定：监察员应遵循标准操作规程，督促临床试验进行，以保证临床试验按方案执行；一名监察员的最合适的资格将取决于试验的类型和研究产品的类型。

监察员除了应具备基本条件，还应该详细熟悉试验方案，了解GCP和有关药品监督管理法规，掌握试验用药的知识和信息，更主要的是有责任心和沟通能力。

监察员是申办者与研究者之间的主要联系人，也是各中心之间的信息传送纽带。

监察员不仅要及时发现各中心的问题，及时反馈，还有责任将专家的指导意见传递给各临床单位的每一位研究者。

3.5数据管理及资料分析
数据管理是对临床试验质量控制中最重要的环节之一。

统计人员分成数据管理和分析两个执行部门。

数据清理与质疑，是管理中最重要又繁琐的工作，其工作决定整个临床试验的进度与结论。

资料的分析方法近年形成了相对规范的模式。

对于多中心临床试验数据分析既要定量也要定性。

定量分析方法的基本思想是构建相关的统计量以描述每个中心的统计结果与整体统计结果之间，或者两个中心之间的定量差异，如果差异在已预先给定的界限内，则认为结果一致。

常见的定量方法包括定量相互作用的检验，异质性定量评价法，多元定量方法等［8］。

定性方法的基本思想是，通过同时考虑各个中心差异大小来判定总体的异质性，而对实验室定性资料的分析可抵消多中心临床研究中年龄、性别、中心间差异的影响［9］。

因此统计分析计划的制定既要结合药物本身的特点，又要结合数据采集不同等因素来决定。

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·综述·
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