双抗治疗颅内支架置入术后患者基因多态性与血栓弹力图一致性研究

双抗治疗颅内支架置入术后患者基因多态性与血栓弹力图一致
性研究
背景:阿司匹林和氯吡格雷是临床上用于抗血小板凝聚最常用的药物,两者
的联合使用也已被国际临床试验证明是安全及有效的治疗手段。

然而在临床的应用过程中,多种因素都会影响抗血小板药物药效的发挥,例如:患者的年龄、疾病史、生活习惯、遗传性因素、药物之间的相互作用等等。

其中,遗传性因素影响抗血小板聚集药物的治疗疗效成为目前研究重点方向。

氯吡格雷作为抗血小板聚集的前体药,主要依赖于CYP2C19代谢生成有活性代谢产物,发挥抗血小板聚集的药物疗效。

已有很多临床研究表明,CYP2C19的基因多态性是影响氯吡格雷代谢的主要
因素。

根据CYP2C19基因型的不同,我们可以把患者分为超快代谢型:CYP2C19*17单突变或双突变(CC→TT或CT),且CYP2C19*2和CYP2C19*3正常(GG);快代谢型:CYP2C19*17、CYP2C19*2和CYP2C19*3均正常无突变;特殊中间代谢
型:CYP2C19*2和CYP2C19*3任何一个单突变,且CYP2C19*17单突变或双突变;中间代谢型:CYP2C19*2和CYP2C19*3任何一个单突变,CYP2C19*17正常;慢代谢型:CYP2C19*2和CYP2C19*3任何一个双突变或两个单突变,CYP2C19*17正常。

常规治疗剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者体内产生的活性代谢物减少,抑制血小板凝聚作用不足,形成血栓风险增加;在超快代谢型患者体内产生的活性代
谢产物增加,抑制血小板聚集作用增强,从而该基因型患者的出血性疾病的风险
也相应增加。

在临床中不同患者对阿司匹林疗效应答存在着明显的个体化差异,其中基因的多态性是该差异性的主要原因之一。

血小板内皮聚集受体1(PEAR1)参与了诱导血小板接触性激活过程,PEAR1的
遗传变异可能导致阿司匹林抵抗,其rs12041331(G>A)基因多态性与PEAR1蛋白表达量显著相关。

PEAR1 GG型对阿司匹林应答最好,其次是PEAR1 GA型,PEAR1 AA型最差。

目的:本文通过对氯吡格雷和阿司匹林抗血小板聚集的基因多态性与血栓弹力图的一致性进行研究,来统计确认颅内脑血管支架置入术后的患者中CPY2C19和PEAR1的基因多态性与血栓弹力图检测结果一致相关性,研究PEAR1和
CYP2C19基因多态性对颅内支架置入术后患者阿司匹林和氯吡格雷药效反应的
影响,为临床诊治过程中提出个性化用药,保证药物治疗疗效,提高临床救治过程中的药学学科服务水平提供参考。

方法:对入组的颅内支架置入术后患者均采用口服氯吡格雷和阿司匹林双联合抗血小板聚集进行治疗。

至少口服联合抗血小板聚集药物3-5天,然后通过应用PCR-RFLP法测定患者CYP2C19和PEAR1基因型,及采用TEG测试血小板抑制率。

详细记录入组病人基因型和血栓弹力图的检测数据结果。

跟踪随访500名患者3个月主要不良脑血管事件和缺血事件的发生,从而确定阿司匹林和氯吡格雷基因多态性在颅内脑血管支架置入术后患者中的分布规律以及基因型的多态性与血栓弹力图检测的血小板聚集率的相关性。

结果:(1)在筛选后的500例入组病例中,氯吡格雷快代谢型有225例,占45%,中间代谢型共计215例,占43%,慢代谢型总计60例,占12%。

对其中315例患者的血栓弹力图进行检测,结果显示血小板抑制率不达标者有230人(ADP%<30%),占73.02%。

(2)对阿司匹林应答好的基因型170例,占34%。

对阿司匹林应答一般的基因型共计300例,占60%。

对阿司匹林应答差的基
因型总计30例,占6%。

在入组的500例患者血栓弹力图中,血小板抑制率不达标者有40人
(AA%<50%),占8%。

(3)根据血小板抑制率将AA%或ADP%<30%定义为高血小板反应性,而AA%或ADP%>30%定义为非高血小板反应性。

根据统计结果100例颅内支架置入术后患者中对阿司匹林药物有着高血小板反应性的有40例,占8%。

315例颅内支架置入术后患者中对氯吡格雷药物有着高血小板反应性的有230例,占73.02%。

(4)根据PEAR1基因型的不同,我们可以把患者对阿司匹林的药物反应分为三种应答型:34%是快应答型,60%是中间应答型,6%是慢应答型。

根据PEAR1基因型不同,高血小板反应患者中快应答型、中应答型和慢应答型分别占0,87.5%和12.5%。

(5)根据检测CYP2C19基因型的不同结果,我们可以把患者血小板的对氯吡格雷的代谢反应分为三种不同代谢类型:46.03%是快代谢型,42.86%是中间代谢型,11.11%是慢代谢型。

根据CYP2C19基因型的不同,高血小板反应性患者中快、中和慢代谢型分别占41.30%,15.22%和43.48%。

(6)在3个月的随访期间发生了10例(2%)缺血事件5例出血事件(1%)。

结论:遗传基因PEAR1和CYP2C19多态性与入院时的阿司匹林和氯吡格雷低血小板活性相关,可能增加颅内支架置入患者缺血事件的发生率。

临床医生需要根据PEAR1和CYP2C19基因型与血栓弹力图检测结果综合分析,最终给出符合患者个性化的抗血小板凝聚药物应用的治疗方案。

建议颅内脑血管支架置入术后患者进行阿司匹林和氯吡格雷基因型检测,在住院治疗过程中依据药物治疗效果选择性进行血栓弹力图抗血小板活性验证。

对阿司匹林和氯吡格雷应答差,有发生血栓危险的患者,可以考虑更换为替格瑞洛或适当增加药物剂量。

对阿司匹林和氯吡格雷过度应答,有潜在出血风险的内支架置入术后患者,可以考虑降低药物使用剂量。