第三章 酰化反应-药物合成反应_gcz
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CH3 OH O H3C O H + HO CH3 DCC/Et2O R.T.20min H3C O CH3 O O H CH3
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键
O CH2OH O O COOH
+
I
DCC/DMAP 25℃ O O
CH2 O C I 96%
18
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
第三章
酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
1
概 论
酰化反应： 有机分子中碳、氧、氮等原子引入酰基的 反应。
碳原子(R´－)
酰化
(RCO－)
制醛、酮〔 RCO－R´〕 （制芳香醛、芳香酮） 制酯〔 RCO－OR´〕
氧原子(R´O－)
酰化(RCO－)
氮原子〔R'
R"N－〕
酰化(RCO－)
R R' C S
S
H2O/HgCl2
R'
一般地, 氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应 碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如 Friedel-Crafts反应,Vilsmeier反应)， 有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应)
6
7
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
H3 C O OCH3 + C4H9OH
H2SO 4
H3C
O OOC4H9
H2C C C O H2C H2C C O
H2C C C O
+ CH3OH
CH3ONa
H2C C CH2OH
OCH3
O H3CO C
O O C CH3 + CH3OH
CH3ONa 回流
制酰胺(RCO－ N R'R'')
2
酰基的引入方式：直接酰化法和间接酰化法 直接酰化法：直接将酰基与有机化合物相结合
酰化剂可分为：
R
亲电酰化剂
O R O
亲核酰化剂 自由基酰化剂
O R
O R R O
直接亲电酰化：
O R Z + Y H R Y O H Z
Z ＝ Hal, OCOR', OH, OR', NHR'等
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！
OH O O
1) DEAD/PPh3/PhCO2H 2) K2CO3/CH3OH O
OCOPh O
O
OH + O2N
O OH DEAD/Ph3P THF rt, 14h O O2N
21
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
配位键(增加C的正电性)
O R OH
AlCl3 -HCl R
O AlCl3 R O AlCl2
BF3/Et2O CH3OH 20 h
O AlCl3 O AlCl2
HOOC
C H
C H
COOH
+
H3COOC
C H
C H
COOCH3
CO2H + CH3OH BF3
CO2CH3
对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而 这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。
RCOOR'' +R'OH R'COOR'' +RCOOH RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
23
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性
10
叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳 离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳 离子的稳定性使得反应不易生成酯。
C OH ＋
H
C
OH2 O
C
＋ H2O
C
＋
RCOOH
C
O
C R
＋ H
与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水 作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。
O
OH CO2H
O
OH CO2Me
16
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
CH3-N基 碳 二 亚 胺 R-N=C=N-R （Dicyclohexylcarbodiimide）
CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困难！
G O G' R-OH G' O R X G O OH G' G O R-X G' O M 无水条件 G O O R
11
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•催化剂-活化羧基的催化剂
•(1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，一 些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作 催化
+
HO OH OH
C12H25OH
TsOH Xylene
HO OH OH
OH OH n-C11H23 CO2H C3H7-n
TsOH CH2Cl2 24 h
n-C11H23
O
O n-C3H7
OH
14
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
(2) Lewis酸催化法: (AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)
Y = R''NH-, R''O-, Ar-
3
直接亲核酰化：
+R''X
R C O H O R C O R''
M
R C
O
M
+R''COX
O
R C COR''
+ R'' CH CH2
O R C
OH CH2-CH-R''
直接自由基酰化：
O O O O
H3C
CHO
Bz2O2 90-95 8 h
o
H3C C O
HOCH2CH2N(C2H5)2 二甲苯
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
局部麻醉药普鲁卡因
13
O OH O CH3(CH2)3COOH 100℃ HO HO C(CH2)3CH3
+ H2O
COOH
COOCH3
O
R''OH
H
RCOOR' + H
O
R C O R'
R'' H
O O C O R
H R'
O R C O R'' H
R C O R'' + H
碱催化机理：增强醇（被酰化剂）的活性
O
RCOOR' + R''O
－R''O
O R C O R''
R C O R'' OR'
24
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
N N COOC2H5 COOC2H5 O
＋ Ph3P
C2H5O
C
N
N
COOC2H5
RCOOH
P Ph3 O C2H5O C
H N
N
COOC2H5
RCOO
R' HO C R'' R'''
R' Ph3P O C R'' R'''
RCOO
R' R'' C R''' O C O R
P Ph3
20
第三章 酰化反应
-H2O R C OR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度 • (2)不断蒸出反应产物之一 • (3)添加脱水剂或分子筛除水(无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等） •加快反应速率:(1)提高温度 • (2)催化剂(降低活化能)
R'CH=CH2
O R C CH2-CH2-R'
4
间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相 结合，结构中潜在的被隐蔽的酰 基经过处理可以恢复成酰基
一些酰基的等价体例子如下:
NH R C OR' R C OR' OR' R C NR''2 SR' R C SR' OR' R C CN
5
间接亲电酰化：
由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体 的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的 醇进行选择性酯化。
CH3-CH-CH2CH2OH OH
O NH HO O OH OH NO2 N O + CO2H DEAD/Ph3P rt, 14h O OH OH O2N O O N
Ph3P+EtOOC-N+N-COOEt PhCOOH/THF
15
(3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加 快反应速度、提高收率。 而且此法后处理简单。
CH3COOH
+
Vesley 法 CH3OH 10 min CH3COOCH3 94%
对甲苯磺酸作催化剂 反应14 h 82%
OH H HO OH AcHN OH OH H H+-resin HO MeOH, 2h OH AcHN OH
9
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素使酯化反应速度：伯醇＞仲醇＞叔醇
醇 CH3OH C2H5OH n-C3H7OH v
CH2=CHCH2OH PhCH2OH i-PrOH t-BuOH
1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026
羧酸酯（RCOOR’）的结构对活性的影响： 1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基 的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序 为：a-位有吸电子基的酯> a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基 的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导 效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸 酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。 2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt. 3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
O
O R C OH +
N C N
N C N H RCOO O R C O H N C N H R'OH O R C O H H H N C N O RCOO
O R C O
N C N H
(RCO)2O H H N C N O
RCOOH
+
R'
RCOOR'
+
H
+
H
17
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
O R C OH
H
CH2COOH OH H H
H+
OH R C OH
OH R C OH
H
TsOH/PhH △,
O O
12
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
H3C N COOH CH3OH/C6H6/△ HCl(gas) H3C N COOC2H5 ·HCl 镇痛药盐酸呱替啶 fast-acting opioid analgesic drug O2N COOH
CH3CHCH2CH2OCOPh OH
O NH O
部分选择酰化
22
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
醇的O-酰化
2 羧酸酯作为酰化剂
酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种 酯变为另一种酯。反应类型有三类：
RCOOR' + R''OH RCOOR' + R''COOH RCOOR' + R''COOR'''
HO
N
Ph Ph
+ NC
CO2H
DCC/THF 55 oC, 10 h
O NC O N Ph Ph
H3CO N H
CO2H CH3
t-BuOH H3CO DCC/ZnCl2 N H
CO2Bu-t CH3
19
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
（ 5 ） 偶 氮 二 羧 酸 二 乙 酯 法 （ Diethyl azodicarboxylate, DEAD），这是活化醇的试剂但必须有供质子的来源，这儿 羧酸本身就可供质子。 这个方法是Mitsunobu反应。
N(CH3)2
+ H2O
O H R2N C Cl P Cl2 O N(CH3)2 CHO
-HOPOCl2
N(CH3)2 CH NR2 Cl
+ HNR2 + HCl (Vilsmeier 反应)
间接亲核酰化：
HS R CHO
+
HS S
R
S CH S O R C
n-C4H9Li
R C
S
R'X LiX
Li
O H3CO C
O OH + H3C C OCH3
H3CO2C O
CO2CH3 O
Ti(OPr-i)4 i-PrOH 70 oC, 3h 91%
i-PrO2C O
CO2Pr-i O
OCH3 O + HO
NaHSO4-SiO2 OH 70 oC, 2h O
O
OH
26
局部镇痛药
Et H2N CO2Et + H H2, Pd/C O OC2H5 O + HO Et N Et EtONa H2, Pd/C HO N Et EtONa H2N O O H O O Et Et N Et Et
醇的O-酰化
醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法
1. 羧酸作为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应，为促进 反应进行，常常设法除去反应生成的水
H R C OH O R C OH OH R'OH H OR' R C OH OH OR' R C OH OH2
¨
-H2O
OH
H
O R C OR'
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键
O CH2OH O O COOH
+
I
DCC/DMAP 25℃ O O
CH2 O C I 96%
18
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
第三章
酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
1
概 论
酰化反应： 有机分子中碳、氧、氮等原子引入酰基的 反应。
碳原子(R´－)
酰化
(RCO－)
制醛、酮〔 RCO－R´〕 （制芳香醛、芳香酮） 制酯〔 RCO－OR´〕
氧原子(R´O－)
酰化(RCO－)
氮原子〔R'
R"N－〕
酰化(RCO－)
R R' C S
S
H2O/HgCl2
R'
一般地, 氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应 碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如 Friedel-Crafts反应,Vilsmeier反应)， 有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应)
6
7
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
H3 C O OCH3 + C4H9OH
H2SO 4
H3C
O OOC4H9
H2C C C O H2C H2C C O
H2C C C O
+ CH3OH
CH3ONa
H2C C CH2OH
OCH3
O H3CO C
O O C CH3 + CH3OH
CH3ONa 回流
制酰胺(RCO－ N R'R'')
2
酰基的引入方式：直接酰化法和间接酰化法 直接酰化法：直接将酰基与有机化合物相结合
酰化剂可分为：
R
亲电酰化剂
O R O
亲核酰化剂 自由基酰化剂
O R
O R R O
直接亲电酰化：
O R Z + Y H R Y O H Z
Z ＝ Hal, OCOR', OH, OR', NHR'等
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！
OH O O
1) DEAD/PPh3/PhCO2H 2) K2CO3/CH3OH O
OCOPh O
O
OH + O2N
O OH DEAD/Ph3P THF rt, 14h O O2N
21
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
配位键(增加C的正电性)
O R OH
AlCl3 -HCl R
O AlCl3 R O AlCl2
BF3/Et2O CH3OH 20 h
O AlCl3 O AlCl2
HOOC
C H
C H
COOH
+
H3COOC
C H
C H
COOCH3
CO2H + CH3OH BF3
CO2CH3
对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而 这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。
RCOOR'' +R'OH R'COOR'' +RCOOH RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
23
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性
10
叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳 离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳 离子的稳定性使得反应不易生成酯。
C OH ＋
H
C
OH2 O
C
＋ H2O
C
＋
RCOOH
C
O
C R
＋ H
与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水 作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。
O
OH CO2H
O
OH CO2Me
16
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
CH3-N基 碳 二 亚 胺 R-N=C=N-R （Dicyclohexylcarbodiimide）
CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困难！
G O G' R-OH G' O R X G O OH G' G O R-X G' O M 无水条件 G O O R
11
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•催化剂-活化羧基的催化剂
•(1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，一 些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作 催化
+
HO OH OH
C12H25OH
TsOH Xylene
HO OH OH
OH OH n-C11H23 CO2H C3H7-n
TsOH CH2Cl2 24 h
n-C11H23
O
O n-C3H7
OH
14
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
(2) Lewis酸催化法: (AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)
Y = R''NH-, R''O-, Ar-
3
直接亲核酰化：
+R''X
R C O H O R C O R''
M
R C
O
M
+R''COX
O
R C COR''
+ R'' CH CH2
O R C
OH CH2-CH-R''
直接自由基酰化：
O O O O
H3C
CHO
Bz2O2 90-95 8 h
o
H3C C O
HOCH2CH2N(C2H5)2 二甲苯
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
局部麻醉药普鲁卡因
13
O OH O CH3(CH2)3COOH 100℃ HO HO C(CH2)3CH3
+ H2O
COOH
COOCH3
O
R''OH
H
RCOOR' + H
O
R C O R'
R'' H
O O C O R
H R'
O R C O R'' H
R C O R'' + H
碱催化机理：增强醇（被酰化剂）的活性
O
RCOOR' + R''O
－R''O
O R C O R''
R C O R'' OR'
24
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
N N COOC2H5 COOC2H5 O
＋ Ph3P
C2H5O
C
N
N
COOC2H5
RCOOH
P Ph3 O C2H5O C
H N
N
COOC2H5
RCOO
R' HO C R'' R'''
R' Ph3P O C R'' R'''
RCOO
R' R'' C R''' O C O R
P Ph3
20
第三章 酰化反应
-H2O R C OR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度 • (2)不断蒸出反应产物之一 • (3)添加脱水剂或分子筛除水(无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等） •加快反应速率:(1)提高温度 • (2)催化剂(降低活化能)
R'CH=CH2
O R C CH2-CH2-R'
4
间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相 结合，结构中潜在的被隐蔽的酰 基经过处理可以恢复成酰基
一些酰基的等价体例子如下:
NH R C OR' R C OR' OR' R C NR''2 SR' R C SR' OR' R C CN
5
间接亲电酰化：
由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体 的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的 醇进行选择性酯化。
CH3-CH-CH2CH2OH OH
O NH HO O OH OH NO2 N O + CO2H DEAD/Ph3P rt, 14h O OH OH O2N O O N
Ph3P+EtOOC-N+N-COOEt PhCOOH/THF
15
(3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加 快反应速度、提高收率。 而且此法后处理简单。
CH3COOH
+
Vesley 法 CH3OH 10 min CH3COOCH3 94%
对甲苯磺酸作催化剂 反应14 h 82%
OH H HO OH AcHN OH OH H H+-resin HO MeOH, 2h OH AcHN OH
9
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素使酯化反应速度：伯醇＞仲醇＞叔醇
醇 CH3OH C2H5OH n-C3H7OH v
CH2=CHCH2OH PhCH2OH i-PrOH t-BuOH
1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026
羧酸酯（RCOOR’）的结构对活性的影响： 1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基 的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序 为：a-位有吸电子基的酯> a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基 的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导 效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸 酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。 2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt. 3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
O
O R C OH +
N C N
N C N H RCOO O R C O H N C N H R'OH O R C O H H H N C N O RCOO
O R C O
N C N H
(RCO)2O H H N C N O
RCOOH
+
R'
RCOOR'
+
H
+
H
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第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
O R C OH
H
CH2COOH OH H H
H+
OH R C OH
OH R C OH
H
TsOH/PhH △,
O O
12
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
H3C N COOH CH3OH/C6H6/△ HCl(gas) H3C N COOC2H5 ·HCl 镇痛药盐酸呱替啶 fast-acting opioid analgesic drug O2N COOH
CH3CHCH2CH2OCOPh OH
O NH O
部分选择酰化
22
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
醇的O-酰化
2 羧酸酯作为酰化剂
酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种 酯变为另一种酯。反应类型有三类：
RCOOR' + R''OH RCOOR' + R''COOH RCOOR' + R''COOR'''
HO
N
Ph Ph
+ NC
CO2H
DCC/THF 55 oC, 10 h
O NC O N Ph Ph
H3CO N H
CO2H CH3
t-BuOH H3CO DCC/ZnCl2 N H
CO2Bu-t CH3
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第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
（ 5 ） 偶 氮 二 羧 酸 二 乙 酯 法 （ Diethyl azodicarboxylate, DEAD），这是活化醇的试剂但必须有供质子的来源，这儿 羧酸本身就可供质子。 这个方法是Mitsunobu反应。
N(CH3)2
+ H2O
O H R2N C Cl P Cl2 O N(CH3)2 CHO
-HOPOCl2
N(CH3)2 CH NR2 Cl
+ HNR2 + HCl (Vilsmeier 反应)
间接亲核酰化：
HS R CHO
+
HS S
R
S CH S O R C
n-C4H9Li
R C
S
R'X LiX
Li
O H3CO C
O OH + H3C C OCH3
H3CO2C O
CO2CH3 O
Ti(OPr-i)4 i-PrOH 70 oC, 3h 91%
i-PrO2C O
CO2Pr-i O
OCH3 O + HO
NaHSO4-SiO2 OH 70 oC, 2h O
O
OH
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局部镇痛药
Et H2N CO2Et + H H2, Pd/C O OC2H5 O + HO Et N Et EtONa H2, Pd/C HO N Et EtONa H2N O O H O O Et Et N Et Et
醇的O-酰化
醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法
1. 羧酸作为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应，为促进 反应进行，常常设法除去反应生成的水
H R C OH O R C OH OH R'OH H OR' R C OH OH OR' R C OH OH2
¨
-H2O
OH
H
O R C OR'