一种1,2,4-三氟苯的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910743529.5
(22)申请日 2019.08.13
(71)申请人 浙江林江化工股份有限公司
地址 312369 浙江省绍兴市杭州湾上虞区
经济技术开发区纬三路8号
(72)发明人 易克炎　易苗　吴文良　尹新　
尹凯　
(74)专利代理机构 杭州橙知果专利代理事务所
(特殊普通合伙) 33261
代理人 段芳芳
(51)Int.Cl.
C07C 17/35(2006.01)
C07C 25/13(2006.01)
C07C 201/08(2006.01)
C07C 201/12(2006.01)
C07C 205/12(2006.01)C07C 209/36(2006.01)C07C 211/52(2006.01)C07C 303/34(2006.01)C07C 307/02(2006.01)
(54)发明名称一种1,2,4-三氟苯的合成方法(57)摘要本发明提供了一种1,2,4-三氟苯的合成方法，属于农药、医药、液晶材料中间体制备领域。

它解决了现有合成1,2,4-三氟苯反应条件苛刻等问题，一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,4-二氯氟苯为原料，以硝酸为硝化试剂，在硫酸存在的条件下硝化生成2,4-二氯-5-氟硝基苯；将2,4-二氯-5-氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入氟化钾和第一催化剂，在第一催化剂的催化下氟化得到2,4,5-三氟硝基苯；将2,4,5-三氟硝基苯溶于溶剂中，和氢气在第二催化剂的催化下氢化还原得到2,4,5-三氟苯胺；2,4,5-三氟苯胺先与硫酸反应，成盐后再与亚硝基硫酸发生重氮化反应，然后在铜盐的催化下与次亚磷酸钠发生脱氨基还原反应，最后经水汽蒸馏得到1,2,4-三氟苯。

本发明具有反应
条件温和等优点。

权利要求书1页 说明书4页CN 110498730 A 2019.11.26
C N 110498730
A
1.一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
SO1：以2,4-二氯氟苯为原料，以硝酸为硝化试剂，在硫酸存在的条件下硝化生成2,4-二氯-5-氟硝基苯；
SO2：将2,4-二氯-5-氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入氟化钾和第一催化剂，在第一催化剂的催化下氟化得到2,4,5-三氟硝基苯；
S03:将2,4,5-三氟硝基苯溶解于溶剂中，和氢气在第二催化剂的催化下氢化还原得到2,4,5-三氟苯胺；
S04:2,4,5-三氟苯胺先与硫酸反应成盐后，再与亚硝基硫酸发生重氮化反应，然后在铜盐的催化下与次亚磷酸钠发生脱氨基还原反应，最后经水汽蒸馏得到1,2,4-三氟苯。

2.根据权利要求1所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，步骤SO1中，硝酸为发烟硝酸，硫酸为浓硫酸，硝酸用量为2,4-二氯氟苯物质的量的1.1倍，硫酸与硝酸按重量比1:1混合形成混酸后再滴加，滴加时保持反应的温度在25～60℃之间。

3.根据权利要求2所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，滴加时保持反应的温度在50～60℃之间。

4.根据权利要求1所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，步骤S02中，所述的有机溶剂为环丁砜，2,4-二氯-5-氟硝基苯和环丁砜按重量比1:1混合后，升温至100℃，减压除水后，再加入喷雾干燥的氟化钾，氟化钾用量为2,4-二氯-5-氟硝基苯物质的量的
2.2倍，所述的第一催化剂为季铵盐，季铵盐的用量为2,4-二氯-5-氟硝基苯重量的1％，氟化温度150～200℃。

5.根据权利要求4所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，氟化温度170～180℃。

6.根据权利要求1所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，步骤S03中，所述的溶剂为甲醇，所述的第二催化剂为雷尼镍，甲醇与2,4,5-三氟硝基苯按重量比1:1进料，雷尼镍的用量为2,4,5-三氟硝基苯重量的1～5％，加氢反应温度50～80℃，压力0.5～1.0MPa。

7.根据权利要求6所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，加氢反应温度50～60℃,压力0.8Mpa。

8.根据权利要求6所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，步骤S03中，2,4,5-三氟硝基苯和甲醇、第二催化剂混合后，加入氢气进行加氢反应前，先往反应体系中充入氮气去除反应体系中的氧气。

9.根据权利要求1所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，步骤S04中，硫酸为浓硫酸，硫酸用量为2,4,5-三氟苯胺物质的量的3倍，亚硝基硫酸为2,4,5-三氟苯胺物质的量的1.05倍，次亚磷酸钠为2,4,5-三氟苯胺物质的量的1.1倍，铜盐用量为2,4,5-三氟苯胺重量的1％，重氮化温度-10～10℃，脱氨基温度40～60℃。

10.根据权利要求9所述的一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，重氮化温度为0～5℃，脱氨基还原温度为50～55℃。

权　利　要　求　书1/1页CN 110498730 A
一种1,2,4-三氟苯的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于农药、医药、液晶材料中间体制备领域，特别涉及一种1,2,4- 三氟苯的合成方法。

背景技术
[0002]1,2,4-三氟苯(CAS:367-23-7)是制备农药、医药重要的中间体，可用于生 产降糖药磷酸西他列汀，还可以用于合成克林沙星和西他沙星等氟喹诺酮类关 键中间体，也可用于液晶材料原料。

目前1,2,4-三氟苯合成主要有以下几条路 线：
[0003](1)以2,4-二氟苯胺为起始原料[Journal of the American Chemical Society (美国化学协会期刊),78,2593-6；1956]，与氟硼酸先制成氟硼酸盐， 再经重氮裂解，生成1,2,4-三氟苯。

该路线裂解采用固体直接加热的方式裂解， 产生大量氮气和三氟化硼剧毒气体，存在一定安全隐患，反应摩尔收率较低。

[0004]
[0005](2)以1,2,3,4-四氟苯为起始原料[Journal of the American Chemical Society, 136(12),4634-4639；2014]，经选择性脱氟生成1,2,4-三氟苯。

该工艺虽然路 线简单，但是1,2,3,4-四氟苯原料不易得，价格也较昂贵，另外也容易产生其 他三氟苯异构体，因此工业化生产优势不大。

[0006]
[0007](3)以1,2,4-三氯苯为起始原料(PCT Int.Appl.,2009122044,08Oct 2009)， 在强催化剂条件下与氟化钾氟化生成1,2,4-三氟苯。

该工艺虽然路线简单，但 收率不高，条件较为苛刻，需要高温高压，具有一定的安全隐患。

[0008]
[0009](4)以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料(文献：2016年6月8日公告授权的 申请号为201510161294.0的中国专利)，经过氟化、氧化和脱羧制成1,2,4-三 氟苯。

该工艺所用的原料2,6-二氯3-氟苯乙酮原料为2,4-二氯氟苯与乙酰氯经 傅克酰基化生产2,4-二氯-5-
氟苯乙酮的异构体，资源利用，成本上有较大优势， 只是氟化较难进行，需要较强的氟化催化剂，总收率略偏低。

[0010]
发明内容
[0011]本发明的目的是针对现有技术中存在的上述问题，提供了一种1,2,4-三氟 苯的合成方法。

[0012]本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种1,2,4-三氟苯的合成方法， 其特征在于，包括如下步骤：
[0013]SO1：以2,4-二氯氟苯为原料，以硝酸为硝化试剂，在硫酸存在的条件下硝 化生成2,4-二氯-5-氟硝基苯；
[0014]SO2：将2,4-二氯-5-氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入氟化钾和第一催化 剂，在第一催化剂的催化下氟化得到2,4,5-三氟硝基苯；
[0015]S03:将2,4,5-三氟硝基苯溶解于溶剂中，和氢气在第二催化剂的催化下氢 化还原得到2,4,5-三氟苯胺；
[0016]S04:2,4,5-三氟苯胺先与硫酸反应成盐后，再与亚硝基硫酸发生重氮化反 应，然后在铜盐的催化下与次亚磷酸钠发生脱氨基还原反应，最后经水汽蒸馏 得到1,2,4-三氟苯。

[0017]优选地，步骤SO1中，硝酸为发烟硝酸，硫酸为浓硫酸，硝酸用量为2,4- 二氯氟苯物质的量的1.1倍，硫酸与硝酸按重量比1:1(重量，以下简称w/w) 混合形成混酸后再滴加，滴加时保持反应的温度在25～60℃之间。

[0018]优选地，滴加时保持反应的温度在50～60℃之间。

[0019]优选地，步骤S02中，所述的有机溶剂为环丁砜，2,4-二氯-5-氟硝基苯和 环丁砜按重量比1:1(w/w)混合后，升温至100℃，减压除水后，再加入喷雾 干燥的氟化钾，氟化钾用量为2,4-二氯-5-氟硝基苯物质的量的2.2倍，所述的 第一催化剂为季铵盐，季铵盐的用量为2,4-二氯-5-氟硝基苯重量的1％(w/w)， 氟化温度150～200℃。

[0020]优选地，氟化温度170～180℃。

[0021]优选地，步骤S03中，所述的溶剂为甲醇，所述的第二催化剂为雷尼镍， 甲醇与2, 4,5-三氟硝基苯按重量比1:1(w/w)进料，雷尼镍的用量为2,4,5- 三氟硝基苯重量的1～5％(w/w)，加氢反应温度50～80℃，压力0.5～1.0MPa。

[0022]优选地，加氢反应温度50～60℃,压力0.8Mpa。

[0023]优选地，步骤S03中，2,4,5-三氟硝基苯和甲醇、第二催化剂混合后，加 入氢气进行加氢反应前，需先往反应体系中充入氮气去除反应体系中的氧气。

[0024]优选地，步骤S04中，硫酸为浓硫酸，硫酸用量为2,4,5-三氟苯胺物质的 量的3倍，亚硝基硫酸为2,4,5-三氟苯胺物质的量的1.05倍，次亚磷酸钠为2,4,5-三氟苯胺物质的量
的1.1倍，铜盐用量为2,4,5-三氟苯胺重量的1％ (w/w)，重氮化温度-10～10℃，脱氨基温度40～60℃。

[0025]优选地，重氮化温度为0～5℃，脱氨基还原温度为50～55℃。

[0026]本发明的工作原理：
[0027]本发明涉及到的1,2,4-三氟苯的合成路线如下所示：
[0028]
[0029]以2,4-二氯氟苯为原料，浓硫酸和发烟硝酸形成混酸后硝化生成2,4-二氯 -5-氟硝基苯；2,4-二氯-5-氟硝基苯在季铵盐催化剂的催化下和氟化钾反应生 成2,4,5-三氟硝基苯；2,4,5-三氟硝基苯氢化还原得到2,4,5-三氟苯胺；2,4,5- 三氟苯胺先与浓硫酸成盐，再与亚硝基硫酸发生重氮化反应，然后在铜盐催化 下与次亚磷酸钠发生脱氨基还原反应，最后得到1,2,4-三氟苯。

[0030]与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0031]1、本发明方法以2,4-二氯氟苯为原料，该原料由浙江林江化工股份有限公 司产业化项目，因此具有原料易得，原料成本较低，易于实现工业化等巨大优 势。

[0032]2、本发明涉及的硝化、氟化、加氢和重氮脱氨基操作条件温和，不涉及保 温高压等苛刻条件，也不涉及剧毒品的使用，安全风险系数较低，易于实现工 业化，是一条合适的工业化合成方法。

[0033] 3.本发明步骤S03中，加氢反应前，需要用氮气去除反应体系中的游离氧， 防止加氢反应时，氧气的存在导致反应物或产物发生氧化反应。

[0034] 4.本发明步骤S02中，加入2,4-二氯-5-氟硝基苯和环丁砜后，反应体系 需100℃减压除水，脱水结束后所加的氟化钾为喷雾干燥过的，这样能保证氟化 反应有较好的转化率和收率。

硝化物水洗、碱洗分层会带入水分，不脱水容易 导致转化率偏低。

具体实施方式
[0035]以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本 发明并不限于这些实施例。

[0036]实施例1
[0037](1)500mL四口烧瓶加入165g 2,4-二氯氟苯，用70.7g发烟硝酸(质量 分数为98％)和70.7g浓硫酸(质量分数为98％)配成混酸，于50～60℃滴加混 酸，滴完同温度下保温3h，静置半小时，分层，有机层分别水洗和碱洗，分层 得到2,4-二氯-5-氟硝基苯205.8g，
GC纯度99.5％，摩尔收率98.0％。

[0038](2)500mL四口烧瓶加入200g2,4-二氯-5-氟硝基苯，200g环丁砜，升温 至100℃，减压除水，脱水1h后，加入121.5g喷雾干燥的氟化钾，2g四丁基 溴化铵，升温至170～180℃，GC跟踪，当原料＜3％时，终止反应，精馏，得到 2,4,5-三氟硝基苯146.5g，GC纯度99.2％，摩尔收率86.9％。

[0039](3)1L高压釜加入140g2,4,5-三氟硝基苯，140g甲醇，3g雷尼镍催化剂， 密闭反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，充氢至0.8MPa，升温至 50℃，维持在0.8MPa、50～60℃反应，反应完后过滤催化剂，滤液转至精馏塔， 先常压蒸馏甲醇和水，再精馏收集2, 4,5-三氟苯胺，共得到112.2g无色液体， GC纯度99.6％，摩尔收率96.5％。

[0040](4)250mL四口烧瓶中投入29.4g 2,4,5-三氟苯胺，60g浓硫酸，搅拌升 温至50℃，得到棕色澄清溶液，冷却至0～5℃，滴加66.7g 40％亚硝基硫酸， 滴完得到棕黑色澄清溶液备用；另一500mL四口烧瓶投入23.3g次亚磷酸钠和 0.3g氧化铜，加入100mL自来水，缓慢滴加重氮液，滴毕，50～55℃保温30min， 水汽蒸馏得到1,2,4-三氟苯24.3g，GC纯度约为99.3％，摩尔收率92.0％。

[0041]本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。

本发明所属 技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采 用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定 义的范围。