铁死亡在多发性骨髓瘤中作用的研究进展

铁死亡在多发性骨髓瘤中作用的研究进展*
韩炯萍1， 方泽浩1， 封蔚莹2△
（1绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000；2浙江省绍兴市人民医院血液科，浙江 绍兴 312000）
Progress in role of ferroptosis in multiple myeloma
HAN Jiongping 1， FANG Zehao 1， FENG Weiying 2△
（1School of Medicine ， Shaoxing University ， Shaoxing 312000， China ； 2Department of Hematology ，
Shaoxing People's Hospital ， Shaoxing 312000， China ）
［ABSTRACT ］ Multiple myeloma （MM ） is an incurable hematological malignancy characterized by the prolifera⁃tion of clonal plasma cells. High relapse rate and acquired drug resistance remain key challenges for MM. Therefore ， it is necessary to find new therapeutic targets and prognostic biomarkers for MM. Ferroptosis is a new type of iron -dependent programmed cell death ， which can inhibit tumor. Recent studies have suggested that targeted induction of ferroptosis in MM cells through iron metabolism ， lipid metabolism and other pathways can effectively inhibit the growth and proliferation of MM cells. In addition ， ferroptosis -related genes are of great significance for the prognosis of MM. This review summariz⁃es the progress of ferroptosis in MM.
［关键词］ 多发性骨髓瘤；铁死亡；信号通路
［KEY WORDS ］ multiple myeloma ； ferroptosis ； signaling pathway
［中图分类号］ R733.3； R363； R589 ［文献标志码］ A
doi ： 10.3969/j.issn.1000-4718.2024.04.022
多发性骨髓瘤（multiple myeloma ， MM ）是一种克隆性浆细胞疾病，是全球第二常见的血液系统恶性肿瘤。

21世纪以来，蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体、双特异性抗体和嵌合抗原受体T 细胞免疫治疗等各类新型治疗手段的应用，使MM 患者的生存率得到提高［1］。

但大部分MM 患者在经历多药维持治疗后，仍会出现疾病的复发和进展。

目前，MM 尚不可治愈，迫切需要寻找新治疗靶点和探索新治疗模式。

铁死亡是一种新型非凋亡性细胞死亡，其主要特征是铁依赖性的活性氧（reactive oxygen species ， ROS ）过量蓄积［2］。

目前，铁死亡已成为肿瘤治疗领域的研究热点［3-4］。

在MM 的研究领域，新近研究提
出数条铁死亡信号通路可调控MM 疾病的发生发展，并有望开发新的MM 靶向治疗药物［5-6］。

此外，铁死亡相关基因（ferroptosis -related genes ， FRGs ）在评
估MM 患者预后方面的价值也受到广泛关注［7-8］。

本文总结了现阶段国内外关于铁死亡在MM 领域的研究进展。

1 铁死亡的概述
细胞死亡是机体生长发育及维持体内平衡的重要生理环节，对于预防过度增殖性疾病具有重大意义。

2012年Dixon 等［2］的研究首次提出一种由爱拉斯汀和RAS 选择性致死化合物等小分子药物诱导的铁依赖性死亡方式，即铁死亡。

在形态学上，发生铁死亡的细胞体积缩小，细胞膜保持完整，细胞核形态正常，但线粒体明显皱缩［2］。

通过花生四烯酸脂氧合酶介导的酶促反应和非酶依赖的芬顿反应两条途径，产生的磷脂氢过氧化物对细胞具有致命性损伤，导致细胞铁死亡。

铁死亡的发生机制主要包括铁代谢紊乱、脂质合成亢进、谷胱甘肽合成受抑和基因调
控等［9］
（图1）。

近年来关于铁死亡信号通路在MM 的
［文章编号］ 1000-4718（2024）04-0748-07
［收稿日期］ 2023-10-17 ［修回日期］ 2023-12-20 * ［基金项目］ 浙江省自然科学基金资助项目（No. LBY23H080002）；浙江省医药卫生科技计划项目（No. 2023KY348）；浙江省
卫生高层次人才-创新人才（浙卫办〔2022〕32号）△通讯作者 封蔚莹 E -mail ： fengweiying1997@
·
·748
研究得到了广泛关注［5-6］
（图2），通过诱导MM 细胞铁
死亡来治疗MM 在理论上是可行且有效的，具体描
述如下。

2 铁死亡在MM 中的作用机制研究
2.1　通过铁代谢途径［谷草转氨酶1（glutamic -oxalo⁃acetic transaminase 1， GOT1）途径］调控MM 细胞铁死亡　铁是人体必需营养元素，当机体内具有高反应活性的二价铁过载时，可通过芬顿反应触发细胞铁死亡。

由于生长增殖需要，骨髓瘤细胞代谢速率提高，对铁的需求量也增加［10］。

而高浓度铁对MM 细胞具有多重毒性，推动MM 细胞死亡［11］。

Li 等［5］使
用PharmMapper 数据库实验得出，紫草素（shikonin ， SHK ）通过靶向调控GOT1来引起MM 细胞铁死亡。

在机制上，SHK 靶向抑制GOT1致使细胞线粒体代谢紊乱，诱导MM 细胞铁自噬来调控铁代谢，提高肿瘤
微环境中不稳定铁的水平，引起铁蓄积和脂质过氧化，并最终诱导MM 细胞铁死亡［12］。

此外，GOT1能够催化转氨反应，介导生成细胞重要增殖原料之一的天冬氨酸［13］。

通过抑制GOT1来进一步抑制肿瘤细胞增殖，是一种MM 靶向治疗的新思路。

2.2　通过脂代谢途径调控MM 细胞铁死亡
2.2.1　脂酰辅酶A 合成酶长链家族成员4（acyl -coenzyme A synthetase long chain family member 4，
ACSL4）途径 ACSL4是脂质代谢的重要调控因子，也是铁死亡的关键启动因子之一［14］。

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid ， PUFA ）在ACSL4作用下酯化，而后在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3
的介
Figure 1.　The mechanisms of ferroptosis. The image was drawn using Figdraw （https ：// ； ID ： WAYRI229b8）. TF ：
transferrin ； TfR1： transferrin receptor 1； STEAP3： six -transmembrane epithelial antigen of the prostate 3； DMT1： diva⁃lent metal transporter 1； LIP ： labile iron pool ； FPN ： ferroportin ； NCOA4： nuclear receptor coactivator 4； Glu ： gluta⁃mate ； SLC7A11： solute carrier family 7 member 11； SLC3A2： solute carrier family 3 member 2； γ-Glu -Cys ： γ-glutamyl⁃cysteine ； Gly ： glycine ； GSH ： glutathione ； GSSG ： oxidized glutathione ； PUFAs ： polyunsaturated fatty acids ； ACSL4： acyl -coenzyme A synthetase long chain family member 4； CoA ： coenzyme A ； LPCAT3： lysophosphatidylcholine acyltrans⁃ferase 3； PUFA -PE ： polyunsaturated fatty acid -phosphatidyl ethanolamine ； LOXs ： lipoxygenases ； PL -PUFA -OOH ： poly⁃
unsaturated fatty acid -containing phospholipid hydroperoxide ； PL -PUFA -OH ： polyunsaturated fatty acid -containing phos⁃
pholipid alcohol ； GPX4： glutathione peroxidase 4； Se ： selenium ； ROS ： reactive oxygen species.
图1　铁死亡的发生机制
·
·749
导下与磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine ， PE ）结合，生成PUFA -PE 来参与脂质信号传导和铁死亡［15］。

值得注意的是，MM 细胞中ACSL4水平升高，并发挥着“双刃剑”的作用［6］。

一方面，ACSL4通过调控MM 细胞中的固醇调节元件结合蛋白等脂质代谢因子调节脂代谢，促进MM 细胞增殖。

另一方面，高水平的ACSL4使MM 细胞对铁死亡的敏感性大幅度提高。

这一看似矛盾的结论可能原因如下：首先，ACSL4高度激活时，可促进多种脂肪酸协同代谢以满足MM 细胞增殖的需要。

其次，正常生存的MM 细胞依赖机体氧化还原系统抵抗铁死亡；而在给予铁死亡诱导剂等诱发因素作用后，MM 细胞发生铁
死亡［6］。

2.2.2　花生四烯酸（arachidonic acid ， AA ）途径　AA 和肾上腺素酸（adrenoyl ，AdA ）是PE 氧化的首选底物，生成AA/AdA -PE 来参与铁死亡［15］；而减少AA 或AdA 的含量可抵抗铁死亡。

Panaroni 等［16］采用MM.1S 骨髓瘤细胞在重度联合免疫缺陷小鼠中构建骨髓瘤动物模型，并加用AA 从而触发铁死亡，结果显示肿瘤体积缩小，伴有细胞增殖标志物Ki67减少。

该研究团队的进一步实验表明［17］，骨髓脂肪细胞生成游离脂肪酸（free fatty acids ， FFAs ）后，骨髓瘤细胞通过脂肪酸转运蛋白家族摄取瘤细胞周围的FFAs ，而一定浓度的FFAs 是维持骨髓瘤细胞发育增殖所
必需的条件。

低浓度的FFAs 可促进MM 细胞增殖，但是超过阈值浓度的FFAs 将导致MM 细胞铁死亡。

因此调控MM 细胞周围的AA 浓度，改善骨髓微环境是MM 治疗的可行方向。

2.3　通过氧化应激途径调控MM 细胞铁死亡　p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen -activated protein kinase ，p38 MAPK ）具有潜在抗癌作用，并能够促进肝细胞癌、结直肠癌等多种肿瘤细胞铁死亡［18-19］。

最
Figure 2.　Signaling pathways of ferroptosis in multiple myeloma （MM ）. The image was drawn using Figdraw （https ：//www.figdraw.
com ； ID ： SUWPU099ee ）. GOT1： glutamic -oxaloacetic transaminase 1； PUFA ： polyunsaturated fatty acid ； PE ： phospha⁃
tidyl ethanolamine ； ACSL4： acyl -coenzyme A synthetase long chain family member 4； LPCAT3： lysophosphatidylcholine
acyltransferase 3； AA ： arachidonic acid ； MAPK ： mitogen -activated protein kinase ； Nrf2： nuclear factor E2-related factor 2； HO -1： heme oxygenase -1； SIRT2： silent information regulator 2； ABCB6： ATP -binding cassette sub -family B member
6； PI3K ： phosphatidylinositol 3-kinase ； AKT ： protein kinase B ； FTY720： Fingolimod ； PP2A ： protein phosphatase 2A ；
AMPK ： AMP -activated protein kinase ； eEF2K ： eukaryotic elongation factor 2 kinase.
图2　铁死亡在MM 中的信号通路
·
·750
近，Li等［20］研究提示，穿心莲内酯可通过激活p38 MAPK来抑制核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）通路，引起G0/G1细胞周期阻滞和氧化应激，最终诱导MM细胞铁死亡。

Nrf2是细胞抗氧化反应中的关键转录因子，可靶向膜铁转运蛋白1（ferroportin 1，FPN1）、谷胱甘肽过氧化物酶4 （Glutathione peroxidase，GPX4）、HO-1等下游因子［21］，进而影响细胞铁蓄积、氨基酸代谢和线粒体功能，间接调控铁死亡。

敲减Nrf2后，溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11， SLC7A11）和HO-1蛋白表达水平下降，促进铁死亡［22］。

此外，穿心莲内酯还可阻碍Toll样受体4/核转录因子-κB 通路，抑制MM细胞增殖［23］，暗示穿心莲内酯或是MM治疗药物研发新方向。

2.4　通过基因调控MM细胞铁死亡
2.4.1　沉默信息调节因子2（silent information regu⁃lator 2， SIRT2）途径　脱乙酰酶家族成员SIRT2在细胞周期调控、细胞增殖和凋亡等生物学过程中发挥调控作用。

已有报道提出，SIRT2基因参与调控急性髓系白血病等部分血液系统恶性肿瘤的病理过程［24-25］。

Ding等［26］运用重组质粒转染构建SIRT2敲减的MM细胞，实验得出敲减SIRT2后大鼠RAS/ERK 信号通路失活，致使MM细胞周期阻滞和增殖受抑。

而上调坐骨神经分支选择性损伤模型大鼠细胞中的SIRT2表达后，FPN1的水平上升以维持细胞铁稳态和预防铁死亡［27］。

近期有研究者［28］将人参皂苷Rh4作用于MM细胞后，结果显示其能够下调SIRT2的表达，引发胞内铁蓄积增加和脂质过氧化，并伴随SLC7A11、GPX4等铁死亡负调控因子水平降低，最终刺激MM细胞铁死亡［28］。

此外，抑制SIRT2还可能通过强化p53的表达来激发铁死亡［29］。

由此可见，下调SIRT2表达导致MM细胞铁死亡的过程中，或存在多条通路相互作用。

2.4.2　ATP结合盒亚家族B成员6（ATP-binding cassette subfamily B member 6， ABCB6）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， PKB/AKT）信号通路　PI3K/ AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路的激活可能影响MM细胞的增殖［30-31］。

PI3K/AKT/mTOR信号通路通过影响固醇调节元件结合蛋白调控的脂质代谢来抵抗肿瘤细胞铁死亡［32］；相反地，抑制PI3K/AKT通路后，肿瘤细胞对铁死亡的敏感性提高［33］。

Yin等［34］研究显示，ABCB6基因在MM患者中的表达上调，并持续激活PI3K/AKT信号通路。

而氯化两面针碱（nitidine chlo⁃ride，NC）能够与ABCB6的VGSK位点结合，抑制PI3K/AKT信号通路，降低GPX4水平并促进ROS生成，诱导MM细胞铁死亡；此外，当NC与硼替佐米、来那度胺、卡非佐米和伊沙佐米联合用药时，对MM 细胞的抑制作用增强，由此可见NC可能是治疗MM 的靶向药物［34］。

2.5　通过自噬调控MM细胞铁死亡　蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A， PP2A）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）通过不同途径诱导细胞自噬，其中PP2A以磷酸化Beclin-1蛋白的Ser90位点［35］，而AMPK则通过磷酸化Beclin-1蛋白中的Ser91/Ser94位点发挥作用［36］。

此外，PP2A/AMPK信号通路还可调控人类白血病U937细胞的自噬［37］，提示该自噬调节通路可应用于研发血液系统恶性肿瘤的靶向治疗。

有研究者将芬戈莫德（fingolimod，FTY720）作用于MM细胞，检测得出PP2A/AMPK信号通路持续激活，进而促进MM细胞自噬和铁死亡［38］。

一方面，FTY720通过PP2A亚基C 的Tyr307位点去磷酸化激活PP2A，使AMPK亚基ɑ的Thr172位点去磷酸化，下调真核延伸因子2激酶的活性，削弱其对真核生物延伸因子2的抑制，增加细胞中能量的消耗并以此推动MM细胞自噬和铁死亡［39］。

另一方面，FTY720可降低GPX4和SLC7A11的含量，造成抗氧化剂谷胱甘肽减少和ROS清除失衡，促进MM细胞ROS过载和铁死亡［39］。

3 靶向铁死亡的药物研究
诱导骨髓瘤细胞铁死亡的新型靶向药物，或靶向药物与传统化疗药物的联合用药，有望增强MM 的临床疗效。

目前在MM研究领域，除了上述最近报道的MM与铁死亡靶向药物之外，还有研究认为芹菜素［40］、延胡索提取物［41］、百里香提取物和牛蒡提取物［42］等药物亦通过诱导铁死亡来发挥抗MM作用（表1）。

在联合用药方面，Fu等［43］的体外实验尝试将爱拉期汀和多柔比星联用，提示该联合疗法对MM 细胞具有协同抗肿瘤效果，其潜在机制是细胞内GPX4降解和ROS的过度生成，最终协同降低MM细胞的生存能力。

其次，铁死亡诱导剂RSL3不仅可促进MM细胞铁死亡，还可协同增强硼替佐米和来那度胺对MM细胞的细胞毒作用［44］。

以上研究均表明，将铁死亡应用于MM治疗具有广阔的前景。

4 铁死亡在MM中的分子标志物研究
近年来，关于MM患者预后分层的各项因素得到广泛关注。

欧洲骨髓瘤网通过对10843例骨髓瘤患者进行了大型回顾性分析，提出了修订第2版国
·
·751
际分期系统R2-ISS ）分期［45］。

后续研究证实，R2-ISS 可适用于中国治疗模式下的MM 患者［46］。

但是由于MM 疾病发病机制的复杂性，临床仍需研发更多生物标志物以评估患者预后和选择后续治疗方案。

铁死
亡是抗肿瘤的潜在靶点，FRGs 有望成为MM 治疗和预后的新型标志物。

较多研究［7-8， 43-44， 47］
通过在各大
数据库筛选FRGs 来构建风险预后模型，并验证分析FRGs 在MM 中的表达趋势（表2）。

Qin 等［7］研究区分出高风险患者和低风险患者，并对差异基因进行富
集分析，探讨铁死亡与MM 的预后关系；证实FRGs 是独立于MM 其他临床特征的预后标志物，因此推测FRGs 是MM 患者可靠的预后评估指标。

这些FRGs 在功能上大致可分为铁代谢（AIFM2、ACO1）、谷氨酰胺代谢及抗氧化机制（SLC7A11、GCLM 、GLS2）、能量代谢（G6PD ）等基因［8］。

并且，在MM 患者的复发过程中，FRGs 的表达将随病情进展而改变，这对于MM 患者的预后评估具有重要意义。

5 总结与展望
铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡，在抑制
MM 发生发展中发挥重要作用。

本文对铁死亡在MM 中的研究进展进行总结。

但是由于MM 发病机
制的复杂性，MM 细胞中铁死亡信号通路之间既相互
联系又相互影响，它们的具体作用机制仍有待进一步探索。

将FRGs 用于分层评估MM 患者预后，可能有助于MM 患者的精准治疗。

综上所述，铁死亡为MM 的治疗和预后评估开辟了新方向，但目前对于
MM 的铁死亡研究多处于体外细胞水平和动物模型
表1　诱导MM 铁死亡的药物及机制
Table 1.　Drugs and mechanisms that induce ferroptosis in MM
Drugs or small molecule compounds
Shikonin
ACSL4 inhibitors Arachidonic acid Andrographolide
Ginsenoside Rh4Nitidine chloride
FTY720
Apigenin ， Fumaria officinalis extract ， Thymus vulgaris
extract ， and Arctium lappa extract
Mechanisms of ferroptosis induction in MM
GOT1 pathway
ACSL4 pathway
Lipid metabolic pathway
p38 MAPK/Nrf2/HO -1 signaling pathway SIRT2 pathway
ABCB6/PI3K/AKT signaling pathway PP2A/AMPK signaling pathway
The specific signaling pathway is not clear
References ［5］［6］［17］［20］［28］［34］［39］［40-42］
GOT1： glutamic -oxaloacetic transaminase ； ACSL4： acyl -coenzyme A synthetase long chain family member 4； MAPK ： mitogen -ac⁃
tivated protein kinase ； Nrf2： nuclear factor E2-related factor 2； HO -1： heme oxygenase -1； SIRT2： silent information regulator 2； ABCB6： ATP -binding cassette subfamily B member 6； PI3K ： phosphatidylinositol 3-kinase ； AKT ： protein kinase B ； FTY720： fingo⁃limod ； PP2A ： protein phosphatase 2A ； AMPK ： AMP -activated protein kinase.
表2　MM 预后模型中铁死亡相关基因
Table 2.　Ferroptosis -related genes in MM prognostic models
References ［8］
［47］［7］
［43］
［44］
Year
202320232022
20222023Source of ferroptosis -related genes
TCGA and FerrDb
FerrDb FerrDb
NCBI ， GEO and FerrDb
NCBI ， GEO and KEGG
Ferroptosis -related genes
Iron metabolism （AIFM2 and ACO1）， glutamine metabolism （SLC7A11， GCLM and GLS2）， energy metabolism （G6PD ）
YY1AP1， AURKA ， RRM2， STEAP3 and CDKN1A
SLC38A1， CDKN2A ， MIOX ， AGPS ， HELLS ， FH ， DAZAP1， SLC16A1， SUV39H1， DDIT4， TRIB3， ALOX12B ， PIK3CA and ISCU
ATG7， HMOX1， LPIN1， MAPK8 and TF were positively correlated with MM survival ， while AURKA ， FH ， G6PD ， NQO1， TXNRD1 and VDAC2 were negatively correlated with MM survival
AKR1C3， CDKN2A ， CP ， MIF ， PRDX6 and TF
TCGA ： the Cancer Genome Atlas ； FerrDb ： http ：///ferrdb/； NCBI ： National Center for Biotechnology Informa⁃
tion ； GEO ： Gene Expression Omnibus ； KEGG ： Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes.
·
·752
研究阶段，尚未拓展到患者的临床研究。

将铁死亡治疗MM的基础研究转变为临床实践应用，仍是未来需重点探索的方向。

未来可进一步研发靶向铁死亡的新型药物，并开展与现有细胞毒化疗药物或其他作用机制药物的联合研究。

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（责任编辑：李淑媛，罗森）
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