AUF1对基因表达调控作用的研究进展

AUF1对基因表达调控作用的研究进展
林士云;黄惠慧
【摘要】在转录过程中,信使RNA( mRNA)降解过程受到特定的因子调节. 本文主阐述AU碱基富集区RNA结合因子1(AUF1)的结构与各个亚型的相关特点及其调节mRNA降解途径和分子机制,并探讨AUF1在炎症、肿瘤及心血管疾病的病理生理过程中所发挥的作用.
【期刊名称】《广西医学》
【年(卷),期】2015(037)003
【总页数】3页(P383-385)
【关键词】AUF1;基因表达;mRNA;病理生理;综述
【作者】林士云;黄惠慧
【作者单位】广西医科大学第一附属医院老年心内科,南宁市,530021;广西医科大学第一附属医院老年心内科,南宁市,530021
【正文语种】中文
【中图分类】R34
每次转录过程中，各种信使RNA(messenger ribonucleic acid，mRNA)在细胞内以不同速度降解，并在很大程度上受特定的顺式作用序列和/或结构决定因子的控制。

AU碱基富集区(AU-rich elements，AREs)是最具特征性的mRNA降解顺式作用决定因子，AREs位于mRNA的3'端非编码区，约40～120个碱基，富含
尿嘧啶，常含重复的AUUUA或类似的序列。

最近研究发现多达5%～8%的基因
含有ARE样序列［1］。

在细胞中，AREs能被统称为ARE结合蛋白(ARE-binding proteins，ARE-BPs)的不同反式作用因子所识别。

ARE-BPs募集并与富含ARE的mRNAs结合能正向或负向地调控mRNAs的降解及翻译［2］。

AU碱基富集区RNA结合因子1(AU-rich element RNA-binding factor 1，AUF1)，
也称为异质性胞核核糖核蛋白D(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D，hnRNP D)，是首个被纯化及克隆的ARE-BP，其生物学功能及作用机制逐渐被揭示。

近来研究发现AUF1表达改变与炎症、癌症及心血管疾病相关，可能涉及特
定的含有ARE的mRNAs异常转录后控制。

现就近年来关于AUF1(尤其是AUF1
与炎症、癌症和心血管疾病)的研究进展作一综述。

1 AUF1结构与分型
AUF1编码基因位于4号染色体长臂(4q21)上，由10个外显子组成［3］。

AUF1通过外显子2和7的mRNA前体选择性剪接，产生四种不同的亚型［4］。

4种
亚型依据其近似分子量分别命名为p37 AUF1、p40 AUF1、p42 AUF1和p45 AUF1。

分子量最大的两种亚型含有外显子7编码的序列，而p40 AUF1及p42 AUF1含有外显子2编码的序列。

所有AUF1亚型在溶液中均可形成稳定的二聚体，并以低至中毫微摩尔级的亲和力与标准的ARE底物结合［5］。

AUF1结合的序列特异性有时略低，如缺乏典型AUUUA序列的多聚尿苷底物，也能以相似程度的
亲和力与AUF1结合［6］。

p42 AUF1及p45 AUF1主要位于细胞核，而 p37 AUF1及p40 AUF1则位于细
胞核和细胞质［7］。

尽管这种差异性分布的原理尚未清楚，但研究表明各个亚型的表达会受到其他一些因素的影响，从而使各个亚型在不同部位表达存在差异性。

有研究也提示AUF1亚型在亚细胞结构的分布可能通过不同分子决定因素与蛋白
结合的相对平衡来维持。

在细胞应激或其他信号事件时，这可能被用于AUF1的
定位调节。

例如，在经前列腺素A2处理后的人非小细胞肺癌细胞中，p45 AUF1的表达水平较其他亚型增高［8］。

2 微小核糖核酸(microRNAs)对AUF1表达的调控
我们通过生物信息学分析，应用miRNA生物信息库(Pictar、Targetscan、Microcosm Targets)，2 个软件预测到的基因AUF1是miR-146a目标靶基因(见图1，图2)。

以上发现，尚需细胞学实验验证。

图1 Microcosm Targets预测到的AUF1是miR-146a目标靶基因
图2 Targetsscan预测到的AUF1是miR-146a目标靶基因
3 AUF1降解mRNA作用机制
绝大多数mRNAs在细胞质中的转换经过脱腺苷化依赖型mRNA的降解途径。

在mRNAs降解过程中，因为聚腺苷酸中间产物通常不在体内积累，脱腺苷化被视为该过程的限速步骤，而AREs可通过加快mRNA脱腺苷化的速率来增加mRNA 降解［9］。

AUF1能与含有ARE的mRNAs结合加速mRNA降解，但AUF1本身却不能降解核酸，其纯化形式也不能刺激降解多聚核糖体mRNA［10］。

近年发现 AUF1 的相互作用蛋白特性［11］，也印证AUF1通过募集额外的反式作用因子以作用于目标mRNA底物的可能。

免疫共沉淀实验发现AUF1存在于细胞质的蛋白复合物中，这些蛋白质包括翻译起始因子4G(eIF4G)、热休克蛋白
70(HSP70)、热休克同源蛋白70(Hsc70)、热休克蛋白27(Hsp27)和polyA结合蛋白(PABP)［11］。

上述 AUF1结合蛋白，均已证实在控制mRNA的降解或转录过程中发挥确切作用。

总之，目前研究认为AUF1与含ARE的mRNAs结合及聚集，随后通过装配形成多亚基反式作用复合体直接迅速降解mRNA底物，此过程某阶段须增强mRNA 底物的脱腺苷化。

该过程还可能参与了脱腺苷化活动定向募集反应，也可能涉及调节PABP与mRNA polyA尾的相互作用以增强3'-腺苷酸的可结合性来提高
3'→5'核酸外切活性［11］。

考虑到PABP是含AUF1胞质复合体的一组件，脱腺苷化后，可能触发AUF1定向募集外切体进而加速mRNA主体的降解。

4 AUF1的病理生理效应
AUF1能调节众多转录降解动力，其中涉及编码细胞周期的调控元件，还有早期反应基因、炎性介质及细胞因子等。

4．1 对炎症细胞因子影响已有研究表明AUF1可以通过抑制促炎因子表达或增加抗炎因子表达而发挥抗炎作用。

AUF1基因敲除小鼠由于迅速降解转录因子能力受损而使促炎性细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)过度表达，不能抑制IL-1β及TNFα的表达，产生内毒素过敏性表型，并导致严重感染性休
克［12］。

AUF1基因敲除小鼠还可出现以瘙痒及剥蚀为特点的慢性自发性皮炎［13］。

白细胞介素 10(IL-10)mRNA的3'端非编码区也有类似ARE的序列，其在脂多糖的刺激下与AUF1结合，可增加IL-10表达。

该反应可能涉及稳定IL-10转录过程［14］。

此外，也有研究发现AUF1通过增加促炎因子表达或减少抗炎
因子表达来影响炎症，AUF1有助于人唾液中的促炎性细胞因子白细胞介素8(IL-8)mRNA稳定性，机制可能与降解IL-8 mRNA不稳定的元件有关［15］。

白细
胞介素35(IL-35)是一种抗炎症细胞因子，炎症反应时其表达相应增加，其mRNA 可被AUF1和microRNAs快速降解，炎症程度逐渐减轻［16］。

总之，microRNAs与AUF1之间的相互作用，以及对炎症因子和炎症的调控机制尚未明确，有待进一步实验研究。

4．2 对肿瘤的影响许多在肿瘤发生过程中起操纵作用的蛋白，其mRNA的3'端
非编码区含ARE样序列及表达能受AUF1所调节。

近来研究表明，AUF1在不同
细胞环境下可起到促肿瘤或抑制肿瘤作用，例如过表达p37 AUF1的转基因小鼠，可出现未分化肉瘤并发展至晚期最终死亡，该过程伴随着细胞周期蛋白D1与癌基因 c-myc、c-fos蛋白产物的过度表达［17］。

AUF1 也能抑制细胞周期蛋白依赖
激酶抑制剂p1(p16INK 4a)蛋白的表达。

p16INK4a蛋白的减少导致基质细胞衍
生因子1和基质金属蛋白酶2分泌增加，这刺激乳腺癌细胞发生内皮-间质细胞转化，使乳腺癌细胞增殖促进、侵袭力增强［18］。

还有研究发现在肝细胞癌中AUF1表达增高，AUF1过表达与肿瘤大小、分期、甲胎蛋白水平关系密切，可能使患者预后变差［19］。

虽然上述研究证实AUF1可以促进肿瘤的发生发展，但
也有研究证实AUF1有抑制肿瘤作用。

有研究显示，在p37 AUF1蛋白过度表达
的小鼠中，细胞周期蛋白D1水平提高，但宫颈癌海拉细胞以紫外线处理后，
AUF1结合的增多降低了细胞周期蛋白D1 mRNA的水平［20］。

在经前列腺素
A2(PGA2)处理后的非小细胞肺癌细胞中，细胞周期蛋白D1表达也受抑制，这涉
及p45 AUF1绑定到周期蛋白D1 mRNA的3'端非编码区后选择性诱导并加速细胞周期蛋白D1降解［21］。

此外，AUF1与血管内皮生长因子(VEGF)mRNA结
合使之去稳定从而降低促血管生成因子数量［22］。

总之，上述研究表明AUF1
具有双向功能，在不同细胞环境下起到促肿瘤或抑制肿瘤的作用。

4．3 对心血管疾病的影响 AUF1参与某些心脏疾病的发生。

在心力衰竭患者的心肌组织中 AUF1表达增高，这可能是β-肾上腺素能受体激动剂持续作用所导致。

因为AUF1与β-肾上腺素能受体mRNA结合使之去稳定，所以AUF1表达增强
能下调心力衰竭所致的β-肾上腺素能受体激动剂信号传导［23］。

此外AUF1表达增高可以降低血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1 receptor)水平，从而使胞浆中的钙离子浓度降低，这可能与高血压中AT1受体的RNA降解有关系［23］。

此外，AUF1在肥大心肌中表达增强，这可能与AUF1
在应激作用下表达增加，加速编码蛋白质磷酸酶2A调节亚基B56α的mRNA降
解有关［24］。

综上所述，AUF1参与了mRNA降解的调节，在基因表达调控中发挥重要作用，
并与炎症、肿瘤及心血管疾病发生有一定的关系。

适当调节AUF1对于正常细胞、
组织和器官的平衡至关重要。

然而 AUF1发挥生物学效应的分子机制和信号通路及 AUF1与疾病关系仍未明确，尤其是在炎症和心血管疾病中，目前这方面的研究较少，尚需进一步研究和探讨。

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