]盐酸左氧氟沙星生产工艺

5% Pd/C
3
4
11
F 1. HCl(con.) F O O O NH2 2. 25%aq. NH3 F F O N
NaBH
CO2 N CO2CH2CHMe2
F
3
14
-40oC
F O
NH
(S)-1
12
13
(S)-6
Route II
F Bakers' Yeast F NO2 OCH2COCH3 F O NO2 OH F Pd/C, H2 F O NH2 OH F Ph3P, DEAD PhCO2H
虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药 （如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍 屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临 床用药量的“半壁江山”。
2 合成路线评价
• 2.1 拆分法
• 2.2 不对称还原法
• 2.3 手性池法
2.1 拆分法
2.1.1 氧氟沙星拆分
O F CO2H HCl N N O N N N O F
O CO2H N ． HCl ． H2O
Step 6
(S)-1
(S)-1.HCl
依次将左氧氟沙星(S)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL 和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3。混合物加 热至80℃反应20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶， 过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90％。
4
(S)-15
F KOH NH2 OCOPh F O NH2 OH
(S)-16
F
F F O
(S)-1
F O NH
MeOH
(R)-17
(R)-16
(S)-6
2.3 手性池法
2.3.1 (S)-2-氨基丙醇
F F F COOH SOCl2 F F F F
Route I
COCl F CH(CO2Et)2 F F F COCH(CO2Et)2 F
O F
O OEt DMF KF F F O
O CO2Et N
Step 3
F F F HO
NH
23
25
反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加热回流。在2 小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流 2小时。反应结束，减压回收DMF。剩余物中加入水 120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25， 以酰氯19计算，收率82-83%。
反应机理：
O R O Et H+ R OH O Et H2O R OH O OH2 Et
OH R O OH Et H -EtOH R
OH OH -H+ R
O H
酸性水解。 若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。
O F CO2H N O N NH
O F N N O N CO2H
2
3
9
酯酶LPL Amino 3
F F O NH
F 1. 3,5-二硝基苯甲酰氯 F O NH OH 2. 重结晶 3. KOH
F F O NH OAc
(S)-6
(S)-10
(S)-9
2.2 不对称还原法
Route I
F
氯乙酮
F OH NO2
F F NO2 OCH2COCH3
F
乙二醇
PTSA F O O O NO2
左氧氟沙星的优势：
• 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；
• 临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗 包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病； • 与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的 抗生素低。
左氧氟沙星的市场状况：
自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。
至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。
O
O CO2Et H SO 2 4 F F O
26
Step 4
F F O
25
CO2H N
N
在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯25 （50 g, 0.162 mol）、冰乙酸150 g、硫酸（10 g, 0.1 mol）、水120 mL，加热回流4小时。反应结束，冷却至 室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80 mL洗涤至类白 色，于90-110℃烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸26， 收率96％。
2
F NaBH4 F O N F F
3
H2, Raney Ni
4
HPLC拆分 F
或 (R)-(-)-10樟脑磺酸
NH O 1. N Ts F O COCl 2. NaOH NH
5
6
(S)-6
O CH(OEt)3 O F O F O
(S)-6
O O 1. AcCl, H2SO4 2. 1-甲基哌嗪
F F O
Step 5
F
NEt3 DMSO
26
(S)-1
依次将左氧氟酸26（20 g, 0.071 mol）、DMSO 50mL、 三乙胺（7.2 g, 0.07 mol）、N-甲基哌嗪（10 g, 0.100 mol）投入三颈瓶中，升温至80℃反应5小时。反应结束， 减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿150 mL溶解剩余物， 再加水80mL，并调节pH至中性。静止分层，水相用氯仿萃 取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、 用95％乙醇重结晶2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙 星(S)-1，收率85-88%。
左氧氟沙星的研发历程：
1982年，由德国Hoechst公司和日本第
一制药株式会社共同开发。 1985年，德国首次上市。 1993年，进入我国临床，商品名“泰利必 妥”。
氧氟沙星：
左氧氟沙星：
1994年，日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。 1995年，通过FDA批准，在美国上市。
1997年，我国成功研制其原料药。
NH2 O O OEt F F N HO (S)-2-氨基丙醇
O F F F F HO
O OEt NH
Step 2
F F
27
23
于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5 g, 0.353 mol），于80-85℃下反应2小时后降温至 30℃，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层 水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得23的粗品，备 用。
30
31
(S)-6
3 工艺改进研究
逆合成分析：
O F COOH O F COOH
C
H3C N D N O
A B
N CH3
C
F O
A B
N CH3
+
H3C N D NH
O F CO2Et F
O CO2Et
C
F O
A B
N CH3 F
C
O
A B
N CH3
AB环构建策略
B+A环构建策略
32
F F COCl F (CH3)2NCH=CHCO2Et F F F O F F F F HO O OEt NH DMF KF F F O N
7
O O
O N
NH EMME F F O
8
OEt OEt O N O
1. PPE
2. NaOH
(S)-1
3. 1-甲基哌嗪 1. HBF4 2. 1-甲基哌嗪
3. Et3N, EtOH
2.1.3 中间体拆分（2）
O F KOH F F NO2 F OH NO2 2. KI 3. H2 F 1. Cl O O F O NH OAc F
22
(S)-2-氨基丙醇 F HO
NH
N
23
OH
24
F N
CO2H
1. 1-甲基哌嗪 2. HCl
(S)-1
25
26
Route II
O F F F COCl F (CH3)2NCH=CHCO2Et F F F F2-氨基丙醇
O F F O N CO2Et F F F
O
O OEt
F HO
NH
25
23
2.3.2 (R)-1,2-丙二醇
F F F NO2 OR OH F O F NO2 OR 1. DoWe×50W 2. H+, 树脂 F O F MsCl NO2 OH
2
F F O NO2 OMs Pd/C F
28
F KOH NH2 OMs O F
29
(S)-1
F O NH
盐酸左氧氟沙星生产工艺
汪忠华
1954
1956
1959
2000
2010
目录
• 概述 • 合成路线评价 • 工艺改进研究
1 概述
O F H3C N N O N CH3 COOH
(S)-1
左氧氟沙星（Levofloxacin）
[ 化学名 ](S)-(-)9- 氟 -2,3- 二氢 -3- 甲基 -10-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 )7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid [分子式] C18H20FN3O4 [CAS号] 100986-85-4 [研制和开发单位] 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的 广谱合成抗菌药
[用途类别]
用于治疗细菌引起的多种感染
作用机理：
通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性， 阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用 具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌 科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌 属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺 军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌 活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性 链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体 也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。
谢谢大家！
NH2 O O OEt F N HO (S)-2-氨基丙醇
19
O
F
27
O
CO2Et H SO 2 4
F F O N
CO2H
23
O N NH F N N O N
25
O CO2H HCl N N O N F
26
CO2H ． HCl ． H2O
NEt3 DMSO
(S)-1
(S)-1.HCl
F
COCl F F 19
18
PTSA
19
CH(OCH3)3 Ac2O F F F F F F
20
O O OEt F OEt
F
COCH2CO2Et
21
22
NH2 HO F F F NaOH/THF O F F O N CO2Et AcOH/HCl F O
O
O OEt NaH/DMSO F F F KOH/THF O
O
O OEt
反应机理：
O F F F F HO O OEt NH F
芳环亲核取代反应
O F F F OH O N H HF O OEt F F F HO N O CO2Et
O CO2Et F F O N CO2Et
F F N O
F H
HF
常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、 氢化钠、DBU等。
Step 1
F
32 (CH3)2NCH=CHCO2Et
O F F F F
O OEt N
27
于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯 32（50 g, 0.35 mol）、三乙胺（40 g, 0.40 mol）， 在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75 g, 0.354 mol）与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕，继 续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反应2小时。反应完 毕，降温至30℃，得到27的甲苯溶液，备用。
O F N N O N COOH HPLC 拆分 F
O COOH N O
或(S)-(+)-扁桃酸拆分
N
N
1 氧氟沙星
(S)-1 左氧氟沙星
2.1.2 中间体拆分（1）
F KOH F F NO2 F OH NO2 F ClCH2COCH3 F NO2 OCH2COCH3 F 1. H2, Pd/C 2. HCl 3. NH3.H2O