洛铂联合放疗同步治疗局部晚期鼻咽癌的剂量探索及验证研究

洛铂联合放疗同步治疗局部晚期鼻咽癌的剂量探索及验证研究刘芳;王茜茜;梁岚青;蔡博宁;杨微;闫茂慧;王瑶;曲宝林
【摘要】目的探索多西紫杉醇联合洛铂诱导2周期后的单药洛铂3周方案加同步放疗治疗局部晚期鼻咽癌的剂量,并进行临床验证.方法研究共纳入18例经病理检查为鼻咽癌的患者,采用改良Fibonacci剂量爬坡法,按照剂量等级从低到高顺序入组受试者,每次入组3例.初始洛铂剂量为25mg/m2,每组递增5mg/m2直至达到最大耐受剂量(MTD).放疗方案为鼻咽部原发肿瘤靶区(pGTVnx)及可见的转移淋巴结(pGTVnd)67.5Gy/30F,高危临床靶区(CTV1)60Gy/30F,低危临床靶区
(CTV2)54Gy/30F.放疗1.80～2.25Gy/次,5次/周,共67.5Gy.根据剂量爬坡试验确定推荐的剂量,选取30例局部晚期鼻咽恶性肿瘤患者进行临床验证试验,观察临床疗效及毒副反应.结果剂量爬坡剂量终止在45mg/m2,该剂量下1例患者出现粒细胞Ⅳ度骨髓抑制伴中性粒细胞减少性发热(FN),同一剂量再行3例患者,出现1例Ⅲ度骨髓抑制伴发热患者,1例Ⅲ级黏膜反应患者.推荐洛铂治疗剂量为40mg/m2,验证患者完全缓解(CR)23例,部分缓解(PR)5例,稳定(SD)2例.结论洛铂在同步放化疗期间剂量为每3周40mg/m2,肿瘤控制效果明显,不良反应轻微,耐受性好.
【期刊名称】《解放军医学杂志》
【年(卷),期】2018(043)005
【总页数】5页(P446-450)
【关键词】鼻咽癌;同步放化疗;剂量爬坡
【作者】刘芳;王茜茜;梁岚青;蔡博宁;杨微;闫茂慧;王瑶;曲宝林
【作者单位】100853北京解放军总医院放疗科;100853北京解放军总医院放疗科;100853北京解放军总医院放疗科;100853北京解放军总医院放疗科;100853
北京解放军总医院放疗科;100853北京解放军总医院放疗科;100853北京解放军总医院放疗科;100853北京解放军总医院放疗科
【正文语种】中文
【中图分类】R739.6
在局部晚期鼻咽癌治疗中，顺铂(cisplatin，DDP)3周方案同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)是美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南循证医学最高证据[1-2]，但DDP较强的致呕性、肾毒性限制了其临床应用。

洛铂在多种实体瘤中取得了良好
的疗效[3-7]，但同步放疗时洛铂的最佳剂量及疗效尚未见报道。

因此，我们以接
受一线治疗的局部晚期鼻咽癌患者作为研究对象，在给予多西紫杉醇加洛铂诱导2个周期后，再予以单药洛铂3周方案联合放疗同步治疗，以探讨洛铂的最佳剂量，并初步验证该推荐剂量的有效性和安全性。

1 资料与方法
1.1 研究对象选取2014年7月－2015年4月在解放军总医院经病理检测为鼻咽癌的患者为研究对象。

纳入标准为：①初次治疗经病理确诊的鼻咽癌患者，2010 UICC分期Ⅲ-ⅣA、ⅣB期，有可测量的病灶；②年龄18～65岁；③行为状态评分(Karnofsky performance status，KPS)≥80分，生存预期≥6个月；④无严重心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍，白细胞(white blood cell，
WBC)≥4.0×109/L，血小板PLT≥100×109/L，血红蛋白(hemoglobin，
Hb)≥120g/L；⑤签署知情同意书。

排除标准为：①既往已行其他抗肿瘤治疗，包
括化疗、放疗、手术；②治疗前发现远处转移；③已知或怀疑对化疗药物DDP过敏，或围产期女性；④主要器官功能障碍，如失代偿性心、肺、肾、肝衰竭，无法耐受放化疗；⑤不同意签署知情同意书；⑥有人格或精神疾患，无民事行为能力或限制民事行为能力者。

中止标准为：①患者要求退出；②对临床研究药物过敏者；
③试验中发生严重不良事件或严重不良反应；④试验中病情进展；⑤研究者认为受试者有必要退出该项研究。

共入组18例经病理检测为鼻咽癌的患者进行剂量爬坡试验。

其中男15例，女3例，年龄18～65岁(中位年龄43岁)。

根据2010 UICC对18例鼻咽癌患者进行分期，其中Ⅲ期9例，ⅣA期5例，ⅣB期4例。

确定最大耐受剂量后，根据过往临床经验选取30例患者进行初期临床验证，通过2010 UICC分期标准对30例鼻咽癌患者进行分期，其中Ⅲ期患者16例，Ⅳ期患者14例，男26例，女4例，年龄18～72岁(中位年龄43岁)，KPS≥80分。

1.2 方法
1.2.1 资料收集所有患者治疗前1周内完成病史采集、KPS评分、体检，进行鼻咽镜、鼻咽部核磁共振、胸部腹部CT、骨扫描、浅表淋巴结以及心电图检查，血常规、肝肾功等相关检查。

1.2.2 放射治疗方案患者取仰卧位，采用热塑头肩一体面罩固定头颈部，在Philips螺旋CT(BrillianceTM CT Big Bore)下模拟定位，层厚3mm。

靶区勾画将CT或MRI可见病变定义为鼻咽部原发肿瘤(GTVnx)和转移淋巴结(GTVnd)，GTVnx外扩3～5mm命名为pGTVnx；GTVnd外扩3mm命名为pGTVnd，高危区及淋巴引流区分别予以勾画。

处方剂量：pGTVnx及pGTVnd 67.5Gy/30F，高危临床靶区(CTV1)60Gy/30F，低危临床靶区(CTV2)54Gy/30F，5次/周。

放疗1.80～2.25Gy/次，5次/周，共67.5Gy。

1.2.3 化疗方案化疗方案采用诱导加同步放化疗，泰索帝75mg/m2+洛铂
30mg/m2诱导2周期，第3周期单药洛铂+放疗同步放化疗，按照剂量爬坡应用
洛铂剂量，放疗第1天静脉滴注，21d为1个周期，同步放疗用药2个周期。

1.2.4 近期疗效、毒副反应以及剂量限制性毒性(dose limiting toxicities，DLT)判定标准所有患者在研究结束1个月后复查鼻腔核磁共振、浅表淋巴结进行疗效评价。

根据1998年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)实体瘤疗
效评价标准，分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)。

急性放射性损伤标准放疗采用RTOG/EORCT急性放射反应评分标准(1995年)，
化疗采用NCI普通毒性标准。

此试验中DLT定义为：①血液学毒性：在粒细胞集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)支持的前提下出现，WBC/中性粒
细胞(ANC)减少Ⅲ度或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia，FN)；Ⅲ度或者Ⅵ度PLT减少或HB减少。

②非血液学毒性：Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎；Ⅲ度以上肝肾损伤；Ⅵ度恶心、呕吐。

1.3 统计学处理
1.3.1 洛铂剂量爬坡采用改良Fibonacci剂量爬坡法[8]，按照剂量等级从低到高
顺序入组受试者，每组3例。

初始剂量为25mg/m2，每组递增5mg/m2直至达到最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)，同一受试者不进行剂量递增。

在每一个剂量等级，先入组3例受试者，若3例中均未出现DLT，则进入下一剂
量等级；若出现1例DLT，则该剂量等级追加入组3例受试者；若后3例中均未
出现DLT，则进入下一剂量等级；若前3例中出现2例及2例以上的DLT，或后
3例出现1例或1例以上的DLT，则剂量爬坡必须终止，MTD判定为上一剂量等级。

此试验中DLT定义为：①出现血液学毒性，在CSF支持的前提下出现
WBC/ANC减少Ⅲ度≥7d或者Ⅵ度≥7d或Ⅲ度FN；Ⅲ度或者Ⅵ度PLT减少或
HB减少。

②非血液学毒性，Ⅲ度或者Ⅵ度放射性口腔黏膜炎；Ⅱ度以上肝肾功能损伤；Ⅵ度恶心、呕吐。

1.3.2 临床验证根据剂量爬坡试验确定的推荐剂量，选取30例局部晚期鼻咽恶性
肿瘤患者进行临床验证试验，观察临床疗效及毒副反应。

2 结果
2.1 剂量爬坡
2.1.1 剂量耐受情况从初始剂量25mg/m2开始爬坡，分别进行了25、30、35、40、45mg/m2共5个剂量组的试验。

当剂量爬坡到45mg/m2，组内1例患者
出现Ⅲ度ANC伴发热，停止增加剂量，于同一剂量组再入3例患者，其中1例患者出现Ⅲ级口腔黏膜炎延迟放疗，1例患者出现Ⅲ度ANC减少伴发热(表1)。

表1 洛铂剂量爬坡结果Tab.1 The acute toxicities in lobaplatin dose escalationToxicity 25mg/m2 30mg/m2 35mg/m2 40mg/m2 45mg/m2
45mg/m2 WBC Grade Ⅰ 0 0 1 1 1 0 Grade Ⅱ 0 0 1 1 1 1 Neutropenia Grade Ⅰ 0 0 1 1 1 0 Grade Ⅱ 0 0 0 1 1 1 Grade Ⅲ-Ⅳ 0 0 0 0 1 1 Anemia Grade Ⅰ 0 1 1 2 3 2 Grade Ⅱ 0 1 1 1 2 1 Thrombocytopenia Grade Ⅰ 0 0 2
1 1 0 Grade Ⅱ 0 0 1 1
2 0 Mucositis Grade Ⅰ
3 2 2 2 1 0 Grade Ⅱ 0 1 1 1 2
2 Grad e Ⅲ 0 0 0 0 0 1 Nausea Grade Ⅰ 1 1 2 1 2
3 Grade Ⅱ 0 0 0 0 1 1 Vomit Grade Ⅰ 0 0 0 1 1 2 Grade Ⅱ 0 0 0 0 0 1
2.1.2 最大耐受剂量根据改良Fibonacci剂量爬坡法，剂量爬至45mg/m2，试验及拓展试验组6例受试者中有3例出现DLT，因此，最大耐受剂量为前一级剂量，确定为40mg/m2。

选择30例Ⅲ-Ⅳ期局部晚期鼻咽恶性肿瘤患者，按
40mg/m2进行临床验证，评价药物疗效及不良反应。

2.2 不良反应
2.2.1 剂量爬坡不良反应剂量爬坡18例患者接受2个疗程同期放化疗，共3例患者出现Ⅲ度以上不良反应。

主要不良反应为：WBC减少发生率38.9%(7例)；ANC减少发生率44.4%(8例)，其中2例患者出现Ⅲ-Ⅳ度ANC减少伴发热；HB
减少发生率83.3%(15例)，均为Ⅰ-Ⅱ级；PLT减少发生率44.4%(8例)，均为Ⅰ-Ⅱ级。

恶心发生率为72.2%，呕吐发生率27.8%，主要为Ⅰ级，应用止吐药物后
可控制，未影响治疗。

口腔黏膜炎发生率为100%(18例)，但多数较轻微，1例患者出现Ⅲ级口腔炎延迟放疗。

无肾损害及神经炎毒性出现。

2.2.2 临床验证不良反应 30例患者出现不良反应：ANC减少发生率5
3.4%(16例)，其中10%患者出现Ⅲ度ANC减少，2例FN，予以升白细胞药物及静脉抗生素治
疗后正常；HB下降均为Ⅰ-Ⅱ级，发生率为60.0%；PLT下降，约占46.6%，但
多为Ⅰ-Ⅱ度，仅1例(3.3%)患者表现为Ⅲ-Ⅳ减低，予以皮下肌注血小板生成素后缓解；恶心发生率为86.7%，均为Ⅰ-Ⅱ级；呕吐发生率33.3%，仅10%为Ⅱ级。

口腔黏膜炎发生率为100%，大多数为Ⅰ-Ⅱ度，3例患者因Ⅲ级口腔黏膜炎延迟
放疗(表3)。

2.3 近期疗效观察所有患者均在放疗结束后1个月及3个月进行疗效评价，复查
包括对鼻窦MRI、浅表淋巴结进行疗效评价。

按RECIST标准[9]进行近期及远期
疗效评价。

30例患者同步放化疗3个月的疗效评价：CR 23例，PR 5例，SD 2例，有效率达93.3%。

表2 30例验证试验患者毒副反应情况[例(%)]Tab.2 The adverse reactions of 30 cases in verification trial[n(%)]Item Grade Ⅰ Grade ⅡGrade Ⅲ Grade
ⅣNeutropenia 5(16.7) 8(26.7) 3(10.0) 0 Anemia 15(50.0) 3(10.0) 0(0) 0 Thrombocytopenia 9(30.0) 4(13.3) 1(3.3) 0 Nausea 18(60.0) 8(26.7) 0(0) 0 Vomit 7(23.3) 3(10.0) 0(0) 0 Mucositis 24(80.0) 5(16.7) 1(3.3) 0
3 讨论
螺旋断层放疗治疗技术的高效、低毒性在鼻咽癌中得到证实，但中晚期鼻咽癌疗效一直徘徊在50%～70%，远处转移和局部区域复发是治疗失败的主要原因[3-4]。

鼻咽癌同步放化疗已经成为中晚期鼻咽癌治疗的研究热点[8]，含铂类化疗药物的
诱导化疗联合同步放化疗为局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式之一[4-5]。

DDP是治疗中晚期鼻咽癌的经典一线药物，但因DDP胃肠道反应重，且头颈部肿瘤部位特殊，放化疗加重营养不良，生活质量下降，治疗耐受性降低；而洛铂为第三代铂类，前期临床试验证实单药洛铂对食管癌、乳腺癌多种实体肿瘤有效，疗效类似或优于DDP及卡铂[7,9-12]。

然而，洛铂联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌的安全性及有效性鲜见文献报道，同步放化疗联合单药洛铂的剂量是否合理仍然值得商榷。

本组18例鼻咽癌患者，共完成了5个剂量水平的爬坡试验，当剂量爬坡至
45mg/m2，6例受试者中，2例出现FN，1例Ⅲ级黏膜反应导致放疗中断，化疗延迟，此剂量级3例患者出现DLT，因此确定洛铂MTD为40mg/m2，推荐洛铂在同步放化疗期间剂量为40mg/m2。

进一步验证试验可知，洛铂联合放射治疗有效率高达93.3%，与文献报道疗效相似[4]。

洛铂恶心呕吐发生率低，仅33%的患者发生呕吐，均为1～2级，明显低于DDP致吐的发生率。

DDP直接损害肾实质，治疗需大量水化，限制了老年患者及心功能不全患者的应用，洛铂无须水化，肝肾功能毒性少见，体现了特殊群体的安全性及有效性。

口腔黏膜炎多为Ⅱ级，3.3%的患者出现Ⅲ黏膜反应，推迟放疗。

PLT减少是文献报道的主要血液学不良反应，洛铂单药推荐剂量为50mg/m2，联合化疗中推荐剂量30mg/m2，Ⅲ、Ⅳ级PLT减少的发生率分别为14.5%～44.0%，3.3%～9.1%[10-12]。

推荐40mg/m2同步放化疗验证试验中，PLT减少发生率为56.6%，并未发现Ⅲ-Ⅳ级PLT减少，未影响放射治疗进程及疗效。

其他血液学毒性主要表现为粒细胞减少，多为Ⅰ-Ⅱ级，仅10%的患者出现Ⅲ级骨髓抑制，其中1例发生FN，常规予以粒细胞集落刺激因子及抗生素后继续放疗。

因此，洛铂联合同步放化疗毒副反应轻，耐受性良好。

值得注意的是，由于本组患者进行了2个周期双药诱导化疗，存在化疗药物毒性蓄积，影响药物同步放化疗期间洛铂单药剂量的提高。

且本研究病例数入组较少，长期疗效尚须进一步随访，需要多中心、前瞻随机对照临床试验进一步验证。

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