打印7 电离辐射对免疫系统作用

一、电离辐射影响免疫反应的分子基础
免疫细胞表面分子
• CD编号； • 免疫细胞间通过表面分子的相互作用引起效应细胞 的功能激活或抑制； • 淋巴细胞表面分子的表达对高、低剂量反应差异： 高抑制低刺激。
• 细胞因子
1.以分泌增多为主者：
• IL-1:外周血单核细胞受LPS刺激后分泌，两类 (α,β )； • TNF:α由巨噬细胞产生；β由活化的淋巴细胞分泌； • IL-12：又名NK细胞刺激因子和细胞毒淋巴细胞成熟因 子；提高T/NK细胞增值能力、增强许多效应细胞的溶 解活性、与共刺激分子协同调节TH0向TH1的发育、诱导 IFN-γ等的产生、抑制血管生成。 • IL-18：具有很强的干扰素－γ诱生能力。
感染并发症的发生机制
• 机体方面－－两种免疫系统都有明显抑制作用。 1.非特异性防御体系：皮肤粘膜屏障、炎症反应、单核及 多核吞噬作用、组织液生化物质的杀菌作用等。 2.特异性适应免疫反应：经细胞免疫核体液免疫功能消 灭入侵微生物。 • 微生物方面－－正常情况下的互惠共生关系因寄居环 境的改变而被打破即数量、致病力以及抗药性改变。 1.菌丛在数量、比例方面的变化； 2.菌丛在侵袭力、致病性、毒性等生物学方面的变化。
• (1)胸腺细胞：十分敏感，0.5Gy照射后胸腺细胞计数呈 剂量依赖性降低；CD4+CD8+ >CD4-CD8->CD4-CD8+>CD4+CD8 • (2)淋巴细胞： B＞T (TH>Ts>Tc）； • (3)吞噬细胞和抗原处理及抗原递呈细胞的辐射敏感性： 巨噬细胞和分化成熟的树突状细胞具有较强的辐射抗 性； • (4)自然杀伤细胞的辐射敏感性：NK的放射敏感性低于淋 巴细胞。
二、生殖细胞的更新方式
1、雄性生殖细胞更新方式
• 精原细胞的增值、更新和分化是精子发育的重要环 节； • 现在关于精原干细胞的更新方式有两种假说p253。
2、雌性生殖细胞更新方式
• • • •
胚胎第3周：低分化的原始生殖细胞； 第6周始：分裂增值形成卵原细胞克隆； 出生：全部发育成为初级卵母细胞； 排卵：排卵前36－48h经减数分裂为次级卵母细胞。
受照后适应免疫的变化
由于照后淋巴细胞急剧而迅速地减少（1d达可达最低点），故接 受抗原刺激的免疫反应严重受抑制。
辐射效应主要涉及：抗体形成、ADCC(抗体依赖性细胞 介导的细胞毒作用)和特异性细胞毒活性三方面。 反应：
•
• T细胞的反应：与剂量率有关 B细胞的反应：与抗原刺激的先后有关，放射敏感性最高，在抗体 生成中其损伤起关键作用。
第七章
电离辐射对免疫系统作用
• 受大剂量 照射后除造血功能障碍外，将发生严 重的免疫功能低下； • 主要表现为免疫活性细胞的减少，抗体形成抑制 或紊乱，细胞因子网络调节失常等；
• 急性全身照射对免疫功能的影响取决于照射剂 量；
• 一般在0.5Gy以上的剂量照射即可显示辐射对免 疫系统的抑制作用，剂量愈大，抑制愈深，时间 愈久。
B细胞系列不同成分放射敏感性的顺序：
•
潜在免疫活性细胞>激活免疫活性细胞>成熟效应细胞
受照后人体效应的观察
• • • •
和动物实验类似 第1d淋巴细胞迅速减少且恢复迟缓（4W）； 体液免疫因子因B细胞减少而降低； 嗜中性粒细胞和大单核细胞于3－50d减少。
• T细胞恢复年长者缓慢。
第三节 电离辐射免疫效应的发生机 制
感染过程的特点
• 引起感染的微生物数量显著减少：抵抗力的降低； • 潜伏期缩短和病程加重：机体防御机能降低，病菌 繁殖快，组织破坏过程加剧、加速； • 机体反应异常：乏细胞和坏死出血、白细胞反应异 常、热型紊乱甚至不发热、皮肤变态反应异常。 • 潜在感染的活化：已经局限化或呈慢性的感染可能 活化，致感染扩散或转为急性； • 中毒过程的改变：由于机体对于细菌毒素的易感性 增高，对毒素耐受力急剧下降。
吞噬细胞（phagocytes ）
体内专司吞噬功能的细胞有:①单核吞噬细胞 （mononuclear phagocytes） ②中性粒细胞 （neutrophils ）两大类。 它们除了具有吞噬、清除病原体等抗原性异物的功 能外还具有分泌多种细胞因子、介导炎症等多种功 能。 中性粒细胞在抗胞外菌的感染中发挥作用,而巨噬细 胞是连结非特异性免疫与特异性免疫的枢纽,在机体 的免疫过程中发挥作用。
二、免疫细胞间反应在电离辐射免疫效应 发生中的作用
三、整体调节 在电离辐射免疫效应发生中的作用
• 大剂量辐射引起肾上腺皮质功能上调且具剂量依赖 性，有免疫抑制作用。
• 低剂量辐射引起HPA轴的功能下调，导致免疫功能增强。
免疫系统的辐射反应一方面起因于因射线对免 疫细胞的作用，同时还制约于机体调节系统在 全身照射后的变化。
3、免疫反应的敏感性
• 体液免疫>细胞免疫 • 抗体形成反应的初次反应>二次反应
第二节 急性全身照射后免疫功能的 变化
一、免疫细胞 对辐射反应的剂量－效应关系
㈠.胸腺和脾淋巴细胞
• 和剂量一般不呈线性关系； • 32个免疫学指标在不同剂量照射后24h的变化百分数曲 线呈倒“J”形。高剂量下调、低剂量上调(Fig.7.5)。
第六节
电离辐射损伤的感染并发症
• 受照机体的感染并发症常发生于急性骨髓型放 射病，是极期的主要问题之一，也是致死的主 要原因之一； • 急性放射病时的易于发生内源性感染和加重外 源性感染的病程。
一、内源性感染
• 极易发生：抵抗力弱、敏感性高；皮肤粘膜的破损易 发生溃疡且不易愈合； • 不易局限：易发展成为全身性感染； • 早期多为源于上呼吸道和口腔的革兰氏阳性球菌；晚 期多为源于肠道的革兰氏阴0.5Gy即可引起淋巴细 胞的变化； • 胸腺>脾>淋巴结 • 胸腺是双相变化；24hr最低点，12天恢复正常， 18～22天再次下降； • 恢复顺序与照射面积有关。局部照射恢复淋巴结再 生速度快＞脾；全身照射脾＞淋巴结。
2、免疫细胞的放射敏感性
㈡.巨噬细胞
• 抗原递呈细胞包括巨噬细胞对辐射敏感性较低。其表 面分子的表达和细胞因子的分泌表现为中等致死剂量 范围内呈现刺激现象(Fig.7.7) 。
受照后固有免疫的变化
• 固有免疫(先天免疫/非特异性免疫
(1)首先，完整的皮肤、粘膜的屏障作用是阻挡微生物入侵，并且分泌杀 菌物质。 (2)经血液循环向局部输送粒细胞和大单核，吞噬细菌进行胞内消化。 (3)进入血流的微生物被肝、脾网状内皮成分杀灭。
T淋巴细胞的发生及分化
• 淋巴祖细胞→胸腺，T淋巴细胞抗原受体（TCRβ）重 排→CD3-、CD4-、CD8- →CD4+、CD8+ →CD4-CD8＋ /CD4+CD8- ； • 胸腺的微环境构成了T淋巴细胞分化所需的完整系统。 包括：基质细胞、细胞生长因子、粘附分子属性的CD 分子，细胞间粘附分子（ICAM-1),淋巴细胞功能相关 抗原（LFA-1)。
主要由APC细胞分泌，反应以分泌增强为主
2.对高、低剂量反应不同者
• IL-2：最重要的T细胞生长因子；刺激T细胞生长和克 隆扩增、诱导或提高细胞毒细胞的活性、协同刺激B细 胞促抗体生成、促进活化的T细胞分泌IFN和CSF、诱导 T细胞表达IL-2R。 • IL-4 & IL-10：抑制巨噬细胞分泌活性。
㈡.免疫活性细胞（immune competent
cell）
淋巴细胞
• 在中枢免疫器官内分化、成熟，其过程可由其表面 抗原的表达进行检测； • B细胞成熟过程主要发生于骨髓，T细胞分化、成熟 在胸腺； • 细胞表面相继表达各种分子标志，称为免疫标志， 以CD 排号。 • 成熟胸腺细胞表面CD3（成熟T细胞抗原）与T细胞 受体(TCR）紧密相联，形成TCR/CD3聚合物，其中 CD3既起到固定TCR的作用，同时对TCR向细胞内成 分传递信号也很重要。 • 成熟淋巴细胞处于休止状态，受抗原刺激后激活。
天然杀伤细胞
• 来源于骨髓淋巴样干细胞，其发育成熟依赖于骨髓和 胸腺微环境； • 主要分布于外周血和脾，在淋巴结和其他组织中也有 少量存在； • 细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于T、B淋巴 细胞的一类淋巴样细胞； • 可表达多种表面标志，其中多数也可表达于其他免疫 细胞表面； • 属非特异性免疫细胞，无需抗原预先致敏．就可直接 杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞。
复习与思考
• 了解
• 第1、4、5节
• 熟悉
• 第3节
• 掌握
• 免疫系统的放射敏感性 • 急性全身照射后免疫功能的变化 • 电离辐射损伤的感染并发症
1、试述胸腺细胞、淋巴细胞不同亚群、亚组以及不同 功能状态B淋巴细胞的放射敏感性；
2、固有免疫和适应免疫的电离辐射效应； 3、简述细胞因子和细胞间反应在电离辐射免疫效应发 生中的作用； 4、电离辐射损伤的感染并发症发生及其机制。
B淋巴细胞的发生及分化
• 第一阶段：原B淋巴细胞（pro-B,表达B220low和 CD34+ ）→前B细胞（ pre-B,表达B220low→处女B淋 巴细胞（具有识别抗原及对抗原的反应能力）；
• 第二阶段：发生在周围淋巴组织，在抗原的刺激 下，某些表面标志消失，向抗体分泌型细胞分化。
㈢.免疫系统的放射敏感性
• 照射后: 1.皮肤、粘膜屏障破坏：呼吸道、胃肠道粘膜脱落造成菌、 毒血症。 2.炎症反应异常：急性放射病时的炎症带有乏细胞炎症，坏 死性咽峡炎，溃疡出血性肠炎，出血坏死性肺炎等。 3.吞噬功能障碍：中性粒细胞(小噬细胞)和大单核(巨噬细胞 具有相对抗性) 防御功能破坏。 4.巨噬细胞；树突状细胞、NK细胞，IFN-γ0.5-8Gy范围内剂 量依赖抑制。
• IFN：免疫调节＋抗病毒；三类；低浓度激活CTL和NK 细胞，诱导MHC I决定簇表达；高浓度抑制细胞分裂。 • CSF:调节免疫和造血。刺激造血前体细胞形成定向分 化的细胞克隆但不直接作用于淋巴细胞。低剂量刺激、 高剂量抑制其分泌。
• 信号分子
• 1.磷脂酰肌醇途径：PKCα和β1和β2低剂量升高、高 剂量降低。 • 2.PDE7/cAMP/PKA途径:T细胞激活时CD3/CD28的刺激通 过PDE7表达增高促使细胞cAMP含量下降而使PKA表达降 低，触发转录活化因子活化，导致淋巴细胞的激活与 增值。低剂量(0.075Gy)升高、高剂量(2Gy)降低。 • 3.MAPK相关途径：DAG增加可以通过RAS的激活、再通 过MAPK系统启动T细胞的效应。低剂量激活，高剂量破 坏。
二、外源性感染
机体对感染的敏感性
• 对病原微生物的敏感性增高：由数倍至数百倍不等；主 要和宿主的免疫反应性降低有关； • 通常不丧失对感染的种属抵抗力：对于某些感染因子先 天的抵抗力高度稳定； • 对许多病毒的感受性增高，但基于细胞免疫反应者相 反； • 对不同感染的敏感性增高出现的时间不同：过程缓慢者 敏感性增高迅速显示，过程发展迅速者相反。
第八章 电离辐射对生殖系统的作用
第一节 性腺的结构、功能特点及其放射敏 感性
一、性腺的结构和功能特点
睾丸
• 生精上皮：生精细胞(精原、初/次级精母、精子细胞和精 子)＋支持细胞； • 精子发育：由精原细胞发育成熟为精子人类需60－70d； 不同步，特定细胞组合的周期在人类有6期。
卵巢
• 皮质＋髓质 • 卵泡：卵母＋卵泡(原始、初/次级生长、成熟)细胞；
第一节 免疫系统的组成及其辐射 敏感性
㈠.免疫组织
• 骨髓：主要的中枢免疫器官。其中造血干细胞分化为 髓系和淋巴系（分化为T、B淋巴细胞）。B细胞的分化、 成熟后释放入血及外周免疫器官。 • 胸腺：T细胞分化、成熟后释放。循环。 • 脾脏：外周免疫器官最大者。成分复杂。 • 淋巴结：在组织与胸导管间的网状结构的过滤、巨噬 细胞和树突状细胞对由组织液进入的抗原物质进行吞 饮和加工。
四、电离辐射免疫效应机制研究 有待解决的问题
• 理论方面：
• 涉及免疫调节的研究进展。电离辐射对免疫分子之间 作用的影响尚缺乏研究；IFN－γ分泌和涉及穿孔素和 粒酶参与作用的NK/CTL活性改变的基因和分子机制， 等 。
• 实际应用方面：
• 急性放射病的治疗；癌症的治疗－－细胞因子、低剂 量处理和放射免疫基因治疗，等。