一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法_CN109810038A
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2 .根据权利要求1所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，具体步骤如下：
a、中间体EM1-1的制备：以 (S)- 5-氧代-5-(4-苯基噁唑烷酮-3-基)戊酸酯为起始原 料，与格氏试剂发生格氏反应，制备得到中间体EM1-1；
b、中间体EM1-2的 制备 ：中间体EM1-1 在手性催化剂的 作 用下 ，羰基在还原剂的 作 用下 发生不对还原反应后还原为手性醇羟基，制备得到中间体EM1-2；
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910048197 .9
(22)申请日 2019 .01 .18
(71)申请人 南通常佑药业科技有限公司 地址 226400 江苏省南通市如东沿海经济 开发区洋口化学工业园区
(72)发明人 李泽标 黄虎 祁晓庆 吴洪当 唐榕婕 邹林
c、中间体EM1-3的制备：中间体EM1-2在无机碱的作用下，与卤代苄进行反应，将醇羟基 转变为苄醚，制备得到中间体EM1-3；
d、中间体EI-1的制备：(E)-N-(4-苄氧基苯亚甲基)-4-氟苯胺和中间体EM1-3在催化剂 和路易斯酸四氯化钛的作用下进行取代反应，制备得到中间体EI-1；
e、中间体EI-2的制备：中间体EI-1在叔丁铵盐的催化作用下与N ,O-双三甲基硅基乙酰 胺反应，制备得到中间体EI-2；
4 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤b中的手性催化剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或R-二苯基（吡咯烷-2-基） 甲醇，所述手性催化剂与中间体EM1-1的投料比为0 .05:1 .0~0 .1:1 .0，所述步骤b中的还原 剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠或硼氢化锂，所述还原剂与中间体EM1-1的投料比为1 .05:1 .0 ~2 .0:1 .0。
f、终产品EZ的制备：中间体EI-2在金属催化剂的催化作用下，脱去苄基保护基，得到终 产品EZ，即依泽替米贝。
3 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于 ，所述步骤a中的 反应温 度优选为-15~-20℃ ，所述格氏 试剂 和起始物料的 投料比 为 ： 2 .0:1 .0~2 .5:1 .0，所述格氏试剂为对氟苯基氯化镁或对氟苯基溴化镁。
制备方法 ( 57 )摘要
本发明 公开 了一 种丙内 酰 胺 类降 血脂药 物 依泽替米贝的制备方法 ，以( S )-5-氧代-5-( 4-苯 基噁唑烷酮-3-基 )戊酸酯为起始原料 ，经过格氏 反应、不对称还原反应、取代反应、加成反应和脱 保护反应制备而成。本发明的 优点是 ：起始原料 来源广泛、价格低廉，进而降低了制备成本，且收 率较高 ，在90%以 上 ，进一步提高了效益 ，制备过 程步骤简短、操作简便，中间体质量易纯化，适用 于大规模工业化生产。
5 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤c中的卤代苄为氯苄或溴苄，所述卤代苄与中间体EM1-2的投料比为1 .3:1 .0 ~1 .5:1 .0，所述无机碱为碳酸钾、乙酸钠或碳酸钠。
6 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤d中的催化剂为钛酸四异丙酯，所述四氯化钛与中间体EM1-3的投料配比为： 1 .05:1 .0~1 .5:1 .0，所述(E)-N-(4-苄氧基苯亚甲基)-4-氟苯胺与中间体EM1-3的投料配比 为：1 .2:1 .0~1 .5:1 .0。
(74)专利代理机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243
代理人 卜 另北
(51)Int .Cl . C07D 205/08(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109810038 A (43)申请公布日 2019.05.28
( 54 )发明 名称 一 种丙内酰 胺 类降 血脂药 物依泽替 米 贝的
A
CN 109810038 A
权 利 要 求 书
1/1 页
1 . 一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征在于，以(S)- 5-氧代5-(4-苯基噁唑烷酮-3-基)戊酸酯为起始原料，经过格氏反应、不对称还原反应、取代反应、 加成反应和脱保护反应制备而成。
7 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤e中的叔丁铵盐为四丁基氟化铵或四丁基溴化铵，所述N ,O-双三甲基硅基乙 酰胺与中间体EI-1的投料配比为：1 .2:1 .0~1 .8:1 .0。
8 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于 ，所述步骤f中的 金 属催化剂为钯炭、氢氧化钯或氢氧化碳 ，所述金 属催化剂投料量为 中间体EI-2质量的5-15%。
2
CN 109810038 A
说 明 书
1/5 页
一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法
技术领域 [0001] 本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制 备方法。
背景技术 [0002] 依泽替米贝( Ezetimibe)由先灵葆雅和默克公司共同研发的用于治疗高脂血症 的药，于2002年经美国FDA 批准上市，商品名为Zetia。其化学名称为：1-(4-氟苯基)-(3R)[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺。
高脂血症是引起动脉粥样硬化等心血管疾病发生的重要危险因素，降低血浆中总胆固 醇水平可以降低心血管疾病的危险性。目前临床治疗高脂血症的药物主要包括胆固醇合成 抑制剂、苯氧酸类和胆汁酸螯合剂等。
依泽替米贝通过作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收 而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。依泽替米贝的作用特点是：口服吸收后 进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止 胆固醇的吸收。
现有的依泽替米贝的制备技术路线如下：以氯甲酰丁酸甲酯为起始物料，经与手性辅 剂反应后，与席夫碱中间体迈克尔加成、环合得到氮杂四元环中间体，再经水解、酰化、格式 反应、不对称还原反应制备得到依泽替米贝。该路线存在制备步骤繁复、收率低及成本高等 弊端，不适合大规模工业化生产。
a、中间体EM1-1的制备：以 (S)- 5-氧代-5-(4-苯基噁唑烷酮-3-基)戊酸酯为起始原 料，与格氏试剂发生格氏反应，制备得到中间体EM1-1；
b、中间体EM1-2的 制备 ：中间体EM1-1 在手性催化剂的 作 用下 ，羰基在还原剂的 作 用下 发生不对还原反应后还原为手性醇羟基，制备得到中间体EM1-2；
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910048197 .9
(22)申请日 2019 .01 .18
(71)申请人 南通常佑药业科技有限公司 地址 226400 江苏省南通市如东沿海经济 开发区洋口化学工业园区
(72)发明人 李泽标 黄虎 祁晓庆 吴洪当 唐榕婕 邹林
c、中间体EM1-3的制备：中间体EM1-2在无机碱的作用下，与卤代苄进行反应，将醇羟基 转变为苄醚，制备得到中间体EM1-3；
d、中间体EI-1的制备：(E)-N-(4-苄氧基苯亚甲基)-4-氟苯胺和中间体EM1-3在催化剂 和路易斯酸四氯化钛的作用下进行取代反应，制备得到中间体EI-1；
e、中间体EI-2的制备：中间体EI-1在叔丁铵盐的催化作用下与N ,O-双三甲基硅基乙酰 胺反应，制备得到中间体EI-2；
4 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤b中的手性催化剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或R-二苯基（吡咯烷-2-基） 甲醇，所述手性催化剂与中间体EM1-1的投料比为0 .05:1 .0~0 .1:1 .0，所述步骤b中的还原 剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠或硼氢化锂，所述还原剂与中间体EM1-1的投料比为1 .05:1 .0 ~2 .0:1 .0。
f、终产品EZ的制备：中间体EI-2在金属催化剂的催化作用下，脱去苄基保护基，得到终 产品EZ，即依泽替米贝。
3 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于 ，所述步骤a中的 反应温 度优选为-15~-20℃ ，所述格氏 试剂 和起始物料的 投料比 为 ： 2 .0:1 .0~2 .5:1 .0，所述格氏试剂为对氟苯基氯化镁或对氟苯基溴化镁。
制备方法 ( 57 )摘要
本发明 公开 了一 种丙内 酰 胺 类降 血脂药 物 依泽替米贝的制备方法 ，以( S )-5-氧代-5-( 4-苯 基噁唑烷酮-3-基 )戊酸酯为起始原料 ，经过格氏 反应、不对称还原反应、取代反应、加成反应和脱 保护反应制备而成。本发明的 优点是 ：起始原料 来源广泛、价格低廉，进而降低了制备成本，且收 率较高 ，在90%以 上 ，进一步提高了效益 ，制备过 程步骤简短、操作简便，中间体质量易纯化，适用 于大规模工业化生产。
5 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤c中的卤代苄为氯苄或溴苄，所述卤代苄与中间体EM1-2的投料比为1 .3:1 .0 ~1 .5:1 .0，所述无机碱为碳酸钾、乙酸钠或碳酸钠。
6 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤d中的催化剂为钛酸四异丙酯，所述四氯化钛与中间体EM1-3的投料配比为： 1 .05:1 .0~1 .5:1 .0，所述(E)-N-(4-苄氧基苯亚甲基)-4-氟苯胺与中间体EM1-3的投料配比 为：1 .2:1 .0~1 .5:1 .0。
(74)专利代理机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243
代理人 卜 另北
(51)Int .Cl . C07D 205/08(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109810038 A (43)申请公布日 2019.05.28
( 54 )发明 名称 一 种丙内酰 胺 类降 血脂药 物依泽替 米 贝的
A
CN 109810038 A
权 利 要 求 书
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1 . 一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征在于，以(S)- 5-氧代5-(4-苯基噁唑烷酮-3-基)戊酸酯为起始原料，经过格氏反应、不对称还原反应、取代反应、 加成反应和脱保护反应制备而成。
7 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于，所述步骤e中的叔丁铵盐为四丁基氟化铵或四丁基溴化铵，所述N ,O-双三甲基硅基乙 酰胺与中间体EI-1的投料配比为：1 .2:1 .0~1 .8:1 .0。
8 .根据权利要求2所述的一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法，其特征 在于 ，所述步骤f中的 金 属催化剂为钯炭、氢氧化钯或氢氧化碳 ，所述金 属催化剂投料量为 中间体EI-2质量的5-15%。
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CN 109810038 A
说 明 书
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一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制备方法
技术领域 [0001] 本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种丙内酰胺类降血脂药物依泽替米贝的制 备方法。
背景技术 [0002] 依泽替米贝( Ezetimibe)由先灵葆雅和默克公司共同研发的用于治疗高脂血症 的药，于2002年经美国FDA 批准上市，商品名为Zetia。其化学名称为：1-(4-氟苯基)-(3R)[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺。
高脂血症是引起动脉粥样硬化等心血管疾病发生的重要危险因素，降低血浆中总胆固 醇水平可以降低心血管疾病的危险性。目前临床治疗高脂血症的药物主要包括胆固醇合成 抑制剂、苯氧酸类和胆汁酸螯合剂等。
依泽替米贝通过作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收 而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。依泽替米贝的作用特点是：口服吸收后 进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止 胆固醇的吸收。
现有的依泽替米贝的制备技术路线如下：以氯甲酰丁酸甲酯为起始物料，经与手性辅 剂反应后，与席夫碱中间体迈克尔加成、环合得到氮杂四元环中间体，再经水解、酰化、格式 反应、不对称还原反应制备得到依泽替米贝。该路线存在制备步骤繁复、收率低及成本高等 弊端，不适合大规模工业化生产。