DP方案时辰给药治疗40例晚期非小细胞肺癌临床观察

DP方案时辰给药治疗40例晚期非小细胞肺癌临床观察胡章华;钟世寿
【摘要】目的观察DP方案时辰化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效、生活质量改善情况和不良反应.方法 81例晚期非小细胞肺癌患者随机分为A组(时辰化疗组,40例)和B组(常规化疗组,41例),两组均采用DP方案全身化疗,每21天为1个周期,共4～6个周期.结果 A组疗效明显高于B组(P<0.05);A组不良反应低于B 组(P<0.05);两组患者化疗后生活质量改善的有效率分别为82.5%和60.9%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05).两组患者中位生存期、中位无进展生存期,1、2年生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论 DP方案时辰给药治疗晚期非小细胞肺癌疗效较好,可以改善生活质量,不良反应较低,可在临床上推广应用.%Objective To observe the clinical effect,improvement of life quality,and toxicity of DP regimen chrono-chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Methods 81 patients with advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into group A(chrono-chemotherapy group, 40 cases) and group B(conventional chemotherapy group, 41 cases). All patients were treated with DP regimen for 4-6 cycles and every 21 days for a cycle. Results Group A was more effective than group B(P＜0.05),and had lower adverse reactions as well(P＜0.05) ;The quality of life rates of A,B groups was 82.5％ and 60. 9％ respectively after chemotherapy, the quality of life improvement of two groups was statistically significant different(P＜0.05). No difference were found between two groups in time to median survival,median progression-free survival, 1,2-year survival rate of two groups of patients(P＞0. 05). Conclusion DP regimen chrono-dose
chemotherapy is effective in treatment of advanced non-small cell lung cancer and able to improve the quality of life. Toxicity can be tolerant and it can be used in clinic.
【期刊名称】《重庆医学》
【年(卷),期】2011(040)005
【总页数】3页(P430-432)
【关键词】癌,非小细胞;抗肿瘤联合化疗方案;时辰化疗
【作者】胡章华;钟世寿
【作者单位】四川省资阳市第一人民医院,641300;四川省内江市第二人民医院,641000
【正文语种】中文
肺癌是成年人常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率逐年升高,肺癌患者中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占85%,其临床表现无特异性,就诊时多属于中、晚期,丧失手术时机。

化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段,但与此同时化疗所带来的不良反应使患者生活质量下降,如何提高治疗增益比,一直是临床工作者努力的方向。

而时辰化疗在保证疗效的同时能够提高肿瘤患者的生活质量,近年来时辰化疗已成为欧洲国家非常重视的一种治疗手段[1]。

为此,本研究对2004年3月至2008年10月收治的40例晚期NSCLC患者采用时辰化疗,现报道如下。

1.1 一般资料所有患者均为初治、住院化疗患者,经病理或细胞学检查证实为晚期NSCLC,至少有1个可测量病灶(原发灶或转移灶通过CT或 MRI测量),年龄38～77岁,一般状况评分(Karnofsky评分)在60分以上,预计生存期超过3个月,肝、肾
功能及心脏功能均正常,无严重内科并发症,能合作观察并签署知情同意书。

按收治的先后顺序,双数归为A组(时辰化疗组,共40例),单数归为B组(常规化疗组,共41例),两组在性别、年龄、病理分型、临床分期和一般状况评分等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法两组所有病例均采用DP方案[多西他赛75 mg/(m2·d),顺铂75 mg/(m2·d)]全身化疗,21 d为1个周期,共完成4～6个周期。

A组采用颈外静脉置管或锁骨下静脉置管,应用法国 Agettant公司生产的Melodie多通道编程输液泵,以正弦曲线方式输注顺铂,每周期化疗第1天10∶00开始至22∶00结束,峰值在16∶00;多西他赛于用顺铂后次日04∶00开始至07∶00结束。

B组于每周期化疗第1天10∶00开始使用化疗药物。

止吐方法:两组用药第1天化疗前0.5 h给予格拉司琼3 mg静脉注射,甲氧氯普胺20 mg肌肉注射。

辅助治疗:在注射多西他赛前1 d开始服用地塞米松16 mg/d,共服用4～5 d;如白细胞降至3.0×109/L以下,则给予重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)治疗。

1.3 评价标准按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)作为近期疗效判定标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD);以CR+PR计算有效率(RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

根据美国国立癌症研究所不良反应标准(NCI-CTCAE)评价不良反应,分为5级,Ⅰ:轻度不良反应;Ⅱ:中度不良反应;Ⅲ:严重不良反应;Ⅳ:威胁生命的或丧失能力的不良反应;Ⅴ:与不良反应相关的死亡。

生活质量以Kamofsky评分标准(0～100分)评价,≥10分为改善,＜10分为稳定,下降为进展,改善加稳定为有效[2]。

疾病无进展生存时间(PFS)指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间。

生存期从化疗开始至死亡或末次随访时间。

1.4 疗效及不良反应观察方法治疗期间每周检查并记录临床表现(咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难、浅表淋巴结变化情况等);每周期化疗前、后查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图;化疗期间每3～5天复查血常规1次;首次化疗前7 d内,每2个周
期化疗结束2周后行胸部增强CT检查及腹部B超检查,酌情行腹部CT、头颅MRI、全身骨显像等检查。

首次评价近期疗效时间在治疗6周后进行,以后每2个周期再
次评价。

化疗前1 d及每2个周期结束后1周进行生活质量评估。

1.5 统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理,两组疗效及不良反应比
较采用秩和检验;生存率的计算采用K-M法,生存率比较采用log-rank检验。

2.1 近期疗效 A组共化疗178个周期,CR 2例(5.0%),PR 21例(52.5%),SD 12例(30.0%),PD 5例(12.5%),RR为57.5%(23/40),DCR为87.5%(35/40);B组共化疗180个周期,CR 1例(2.4%),PR 14例(34.2%),SD 11例(26.8%),PD 15例
(36.6%),RR为36.6%(15/41),DCR为63.4%(26/41);两组比较差异有统计学意义(P＜0.05),见表1。

2.2 不良反应血液系统不良反应主要表现为白细胞下降,A组发生率为 77.5%,其中Ⅰ～Ⅱ级52.5%,Ⅲ～Ⅳ级25.0%;B组发生率为95.1%,其中Ⅰ～Ⅱ级39.0%,Ⅲ～
Ⅳ级56.1%。

两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

胃肠道不良反应主要表现为
恶心、呕吐,A组发生率35.0%,其中Ⅰ～Ⅱ级为30.0%,Ⅲ～Ⅳ级为 5.0%,B组发生率为90.2%,其中Ⅰ～Ⅱ级为63.4%,Ⅲ～Ⅳ级为26.8%,两组比较差异有统计学意
义(P＜0.05);两组在血小板减少、贫血、转氨酶升高、水钠潴留、肾脏损害等方面
比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

两组病例均无Ⅴ级不良反应,见表2。

2.3 生活质量 A组治疗后改善 12例,稳定 21例,有效率为82.5%;B组治疗后改善7例,稳定18例,有效率为60.9%;两组比较差异有统计学意义(P＜0.05),见表3。

2.4 随访结果两组病例随访至2009年12月,随访时间5～36个月,中位 15个月,
两组中位生存期(MST)分别为 8.6、7.7个月,中位PFS分别为 6.2、4.9个月,1年
生存率分别为39.5%、36.8%,2年生存率分别为13.5%、10.8%,两组比较差异均
无统计学意义(P＞0.05)。

肺癌是世界范围内肿瘤死亡的首要原因,且发病率和死亡率呈上升趋势。

每年约80%
的新增病例为NSCLC,其中80%以远处转移或局部浸润为主要表现,多数患者确诊
时已属晚期,一般生存期仅8～10个月,5年生存率仅 7%～13%[3]。

晚期NSCLC
是肺癌治疗中的一大难题,虽然多年来不断出现新的化疗药物和化疗方案,如长春瑞
滨+顺铂(NP方案)、多西紫杉醇+顺铂(TP方案)、吉西他滨+顺铂(GP方案)等,但
其疗效并不理想,患者生活质量差。

以吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗等为代表的
分子靶向治疗其价格昂贵,且存在治疗的优势人群,难以在基层医院推广应用。

近年
来国外从给药方法上寻找提高疗效、降低不良反应的途径,提出了时辰化疗的概念。

时辰化疗是根据人体24 h生物节律,即“生物钟”,通过对正常组织、药物作用靶
组织和药物动力学三者之间的昼夜变化及相互作用的研究,制定以生物节律为依据
的优化时间调节给药方案,选择合适的用药时机,以达最佳化疗效果及最小不良反应
为目的。

近年来研究发现几乎所有的哺乳类动物的生理活动都受到昼夜节律的调控,其内在的调控中枢位于下丘脑基底部的视交叉上核(SCN),它通过神经递质和激素使人体内在的生理活动随时间呈节律性变化[4]。

有研究表明肿瘤细胞的生长同样表
现出节律性的变化,并且肿瘤细胞的节律性与人体正常细胞之间存在8～12 h时间差,这就为化疗药物既能打击肿瘤细胞又能避开对正常组织的杀伤创造了时间[5-6]。

已有研究证实机体对大约30余种抗癌药物的耐受性或疗效随昼夜节律的改变而波动,波动范围已达50%以上[7]。

例如在顺铂的抗癌作用中,体内存在于细胞内的还
原性谷胱甘肽(GSH)可以保护细胞免于氧化损伤并参与外来物质和大多数细胞内成分的解毒过程,它能逆转铂类、烷化剂、蒽环类药物的细胞毒性,保护细胞免受顺铂
引起的损伤。

有研究表明GSH存在昼夜节律性,白天血浆浓度明显增高,16∶00达浓度高峰[8]。

临床研究表明与上午输注顺铂相比,在16∶00～20∶00给药,耐受性更好[9]。

蒋华等[10]对顺铂的时辰化疗研究结果显示时辰给药在控制顺铂的胃肠
道不良反应方面具有显著性优势,从而在化疗期间带来更好的生活质量。

多西他赛
是一种半合成的紫杉醇类抗肿瘤药物,抗瘤谱广,是NSCLC、乳腺癌等多种肿瘤的一
线用药,作为新一代的抗肿瘤药物,目前应用相当广泛[11-12]。

基础研究显示多西他赛在04∶00可获得最佳的抗癌效果[13]。

国内有报道多西他赛每周用药时辰化疗治疗老年 NSCLC取得较好疗效且不良反应小,安全可行[14]。

在对细胞产生最小毒性的时间内用药,既增加了机体对药物的耐受性(可加大化疗药物的剂量),又最大限度地减少了药物的不良反应。

总之,应用时辰化疗至少可以在两方面受益:(1)等剂量可以减少不良反应,提高生活质量;(2)可以适当增加耐受剂量,提高治疗效果。

在一项国际多中心研究中共有包括消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌在内的超过2 000例患者接受了不同方案的时辰化疗,与对照组相比,时辰组患者耐受性更好,疗效更高,生活质量的改善尤为明显[15-16]。

对于晚期NSCLC来说,含铂的2个药联合化疗方案对一般状况较好患者能延长生存期,同时可减轻症状,提高生活质量,近年来被认为是其标准的化疗方案。

其中多西他赛是唯一得到美国食品和药物管理局(FDA)和欧盟批准用于NSCLC一线和二线的化疗药物,DP方案在临床上应用广泛,临床显示可以减少病死率。

别俊等[17]报道36例NSCLC患者予DP方案时辰化疗,有效率为58%,中位生存期、疾病无进展生存时间等指标高于常规化疗组,恶心、呕吐、食欲下降等消化道不良反应及骨髓抑制发生率明显降低。

本研究应用DP方案时将顺铂和多西他赛根据各自时辰药理学特点进行时辰化疗治疗晚期NSCLC,疗效明显,患者生活质量提高,不良反应减少。

综上所述,多西他赛联合顺铂时辰给药治疗晚期NSCLC疗效较好,提高了患者的生活质量,降低了不良反应,患者更易接受,可在临床上推广使用。

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