盐酸安罗替尼对晚期肺腺癌合并癌性胸水的疗效及安全性观察

２０２０年３月第６期论 著盐酸安罗替尼对晚期肺腺癌合并癌性胸水的疗效及安全性观察
毕兰青，时建明*，张勤英，朱凡
苏州市立医院北区肿瘤科，江苏 苏州 215000
【摘要】目的：研究盐酸安罗替尼用于三线治疗晚期肺腺癌并发癌性胸水患者的临床疗效、生活质量以及安全性评价。

方法：选择2017年1月至2018年8月我院收治的晚期肺腺癌合并癌性胸水的III线患者共60例，随机分为观察组和对照组，观察组患者予口服安罗替尼12mg qd d1～14，21天为一周期，对照组患者口服同剂型安慰剂，同时两组患者均予姑息支持治疗，观察两组患者的胸水控制情况、生存质量评价(QOL)、无进展生存期(PFS)、中位生存时间(MST)及一年生存率以及治疗中出现的不良反应等。

结果：观察组患者胸水控制疗效有效率明显高于对照组[66.7% vs 43.3%]，差异有统计学意义(χ2=5.19，P<0.05)；对照组患者治疗后的生活质量评分较前无明显差异(P均>0.05)，观察组患者治疗后的生活质量评分能较前有得到明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者中位随访时间、中位无进展生存期、中位生存时间和一年生存率与对照组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；两组患者的副作用相比差异均无统计学意义(均P>0.05)。

结论：盐酸安罗替尼用于治疗晚期并发癌性胸水的肺腺癌患者疗效较好，且不良反应可耐受，值得临床进一步推广使用。

【关键词】安罗替尼；肺腺癌；胸腔积液
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 2096-5249(2020)06-0001-03
流行病学调查数据显示，我国肺癌患者的死亡率常年高居癌症死亡率之首位，已严重威胁了人们的生命健康。

其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者约占肺癌的80%～85%，大多数肺癌患者尤其是肺腺癌患者，在确诊疾病时多数已出现转移性病灶或发展为局部晚期，失去通过手术治愈疾病的机会[1]。

约有15%的非小细胞肺癌患者在初诊时即并发有恶性胸腔积液，而在恶性胸腔积液未得到有效控制时，其平均生存期仅为3个月左右，且患者的自觉不适症状如乏力、气短等较为明显，这严重影响了患者的疾病治疗进程，大大缩短了患者的生存期。

目前，国内外相关指南意见等尚未对肺腺癌患者合并恶性胸腔积液的控制及治疗方法形成较为一致的共识，认为肿瘤血管生成机制在恶性肿瘤胸水形成中起着至关重要作用[2]。

盐酸安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其能有效抑制血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体等激酶，具有广泛的抗血管生成以及抑制肿瘤细胞生长的作用[3]。

本研究将观察盐酸安罗替尼治疗晚期肺腺癌伴恶性胸腔积液患者的临床疗效、生活质量以及临床用药的安全性。

1　资料与方法
1.1一般资料　纳入标准：选择2017年01月至2018年08月我院肿瘤科收治的晚期肺腺癌伴恶性胸腔积液患者60例。

所有患者均经病理学确诊为III/IV期NSCLC肺腺癌，且有可测量肺病灶；患者既往均已接受过至少两种系统性的化疗方案或驱动基因阳性接受过靶向治疗，且目前疾病进展或化疗、靶向方案出现耐药或无法耐受的副作用；患者KPS评分均≥60分，且预计患者生存期≥3个月；经胸部CT或超声检查证实存在胸腔积液且通过穿刺在胸水中能找到肿瘤细胞；各项实验室检查等均在正常范围内，无明显肝肾功能损伤及严重心肺疾患等；治疗期间患者未再接受其他抗肿瘤药物联合治疗。

排除标准：中央型、空洞型肺癌患者，或影像学显示肿瘤可能浸润大血管；咯血量>50mL/天。

本研究已得到医院伦理委员会的批准，患者及其家属均对本次研究知情，并已签署知情同意书。

1.2治疗方案　将60例患者完全随机分为观察组(30例)和对照组(30例)。

观察组：口服盐酸安罗替尼(正大天晴规格：12mg×14粒/板，批号180823232)12mg qd d1～14，早餐前口服，21d为一周期，对照组：口服同剂型安慰剂1片qd d1～14，21d为一周期。

两组患者治疗过程中同时予姑息营养支持、提高免疫力等治疗。

若患者在治疗过程中出现III-IV度毒性反应，可减量至8～10mg Qd，若出现疾病进展或不能耐受的副作用则停药。

1.3观察指标
1.3.1恶性胸腔积液疗效判定　按恶性胸腔积液疗效评定标准，对患者治疗期间的胸水变化情况进行评估。

表1　恶性胸腔积液疗效评定标准
疾病情况CT彩超
完全缓解
胸腔积液完全消失，伴
随患者症状消失
超声提示胸膜腔闭合或部分粘
连，且效果稳定4周以上。

部分缓解
胸腔积液减少50%，症
状较前改善
超声提示胸膜腔为纤维素包裹、
分隔，残存胸腔积液4周内稳定。

病情稳定4周内治疗效果未见明显改善
病情进展复查CT及彩超均提示胸腔积液较前增加
*注：有效率(%)=[完全缓解例数+部分缓解例数]/总例数×100%。

1.3.2生活质量分析　采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的生命质量核心问卷(QLQ—C30版本3.0)，其中包含5个功能子量表：躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能；3个症状子量表：疲倦、疼痛、恶心呕吐；1个总体生命质量子量表(QOL)和6个单项目：呼吸困难、失眠、食欲减退、便秘、腹泻、经济影响。

其中，患者的功能和总体质量子量表得分越高者其生活质量越好，而症状子量表和单项目得分越高者表示其生活质量越差。

1.3.3生存期观察　对入组患者每两周期化疗后进行一次疗效评价，共完成四周期化疗，并在患者出院后通过电话通知及复诊的方式，对患者进行门诊CT检查等，通过随访观察患者的无进展生存期(PFS)、中位生存时间(MST)以及1年生存率。

随访日期截止到2019年8月31日。

1.4不良反应　按世界卫生组织分级标准，分为0～Ⅳ级，Ⅲ～Ⅳ级为严重不良反应。

治疗期间每次化疗前后均复
查血常规、肝肾功能、心电图；并在患者出院后通过电话通知及复诊的方式，对患者进行门诊随访。

随访内容包括血细胞、肝肾功能、心电图等，对患者进行不良反应整体评估。

随访日期截止到2019年8月31日。

1.5统计学分析　应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布者采用t检验，不符合者用秩和检验；采用Kaplan-Meirer法计算两组患者的生存时间。

以P<0.05认为差异有统计学意义。

2　结果
观察组患者年龄38～75岁、中位年龄63.2岁，男18例、女12例，对照组患者年龄40～75岁、中位年龄65.1岁，男17例、女13例，两组患者的性别、年龄等一般资料经比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.1两组患者胸腔积液控制疗效比较　两组患者经治疗后胸腔积液较前均有所改善，且观察组患者经治疗后胸腔积液的有效率明显高于对照组，经检验差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2　两组肺腺癌伴恶性胸腔积液患者胸水控制疗效比较
[例(%)]
组别例数完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展有效率观察组307(23.3)13(43.4)6(20.0)4(13.3)20(66.7)a 对照组304(13.3)9(30.0)8(26.7)9(30.0)13(43.3)注：a与对照组经比较 χ2=5.19，P<0.05
2.2生活质量　QLQ-C30量表中对照组患者治疗后的生活质量评分较前未见明显差异(P均>0.05)；观察组患者经治疗后较治疗前也有所升高(P<0.05)，提示该组患者口服盐酸安罗替尼后，总体生命质量较前改善。

患者的疲倦、恶心呕吐、疼痛、气促及食欲下降的评分较治疗前有所降低(P<0.05)，提示该组患者治疗后各组症状较治疗前均有所改善。

观察组患者的生活质量评分治疗前后变化详见表3。

表3　安罗替尼治疗组患者(30例)治疗后的生活质量评分表
(
_
x±s)
QLQ-C30项目治疗前治疗后两月P值总体健康63.5±17.974.3±16.50.003
躯体功能71.7±12.181.3±13.80.002
角色功能63.5±28.569.8±24.10.085
情绪功能82.4±14.590.3±11.20.023
认知功能90.9±18.695.2±17.40.528
社会功能71.1±26.878.4±27.00.091
疲倦46.6±9.535.5±10.50.037
恶心呕吐18.8±9.214.7±10.80.028
疼痛28.8±11.825.9±9.70.025
呼吸困难26.7±8.318.4±7.30.038
失眠23.0±5.519.8±9.10.157
食欲下降34.1±12.326.4±10.30.003
便秘27.2±10.529.6±11.60.926
经济影响45.9±24.042.3±23.60.214
2.3生存期比较　观察组患者的中位随访时间为11.6个月，对照组患者的中位随访时间为11.2个月。

其中，观察组患者的中位PFS为4.4个月，对照组患者的中位PFS为
3.6个月；观察组患者的中位MST为11.2个月，对照组患者的中位MST为9.1个月；观察组患者的一年生存率为63.3%(19/30)，对照组患者的一年生存率为46.7%(14/30)；观察组PFS、MST 和一年生存率与对照组比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。

随访成功率为100%，问卷完成率100%。

2.4不良反应　两组患者治疗过程中出现0～Ⅱ级、Ⅲ～Ⅳ级的副作用主要有白细胞下降、血小板下降、高血压、恶心呕吐、手足综合症、肝功能异常、腹痛腹泻、咯血等，与对照组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，详见表4。

表4　两组肺腺癌伴恶性胸腔积液患者不良反应情况比较[%(例)]
组别副作用分度例数白细胞下降血小板下降高血压恶心呕吐手足综合征肝功能异常腹痛腹泻咯血
观察组0～Ⅱ级
30
22(73.3)18(60.0)22(73.3)19 (63.3)23(76.7)17(56.7)26(86.7)16(53.3)Ⅲ～Ⅳ级8(26.7)12(40.0)8(26.7)11(36.7)7 (23.3)13(43.3)4(13.3)14(46.7)
对照组0～Ⅱ级
30
27(90.0)20(66.7)28(93.3)21 (70.0)26(86.7)20(66.7)27(90.0)20(66.7)Ⅲ～Ⅳ级3(10.0)10(33.3)2(6.7)9(30.0)4(13.3)10(33.3)3(10.0)10(33.3)
3　讨论
恶性胸腔积液是影响晚期肺癌患者生存期及生活质量的重要因素之一。

目前临床上治疗恶性胸腔积液的常规方法包括胸腔穿刺引流、胸腔内灌注硬化剂、化疗药物或生物制剂等，但效果均不甚理想，主要原因是可能缺乏针对其胸腔积液产生机制的认识，缺乏个体化的治疗方案。

研究发现，肿瘤血管生成机制在恶性胸水的形成过程中起到了关键作用，肿瘤细胞诱导产生VEGF高表达，促进毛细血管新生，诱导内皮开窗，进一步导致血管通透性增加，肿瘤细胞移位。

而在肿瘤新生血管形成过程中，成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)也参与其中，成为重要的调控因子，FGF/FGFR轴失调容易增强肿瘤微环境的血管生成潜力，从而使得肿瘤细胞的侵袭能力增加，c-Kit在肿瘤疾病的进展及复发中也具有重要的作用[4-5]。

恶性肿瘤的血管生成机制是其十大特征之一，新生的血管不仅能为肿瘤细胞的生长提供大量必需的营养物质，而且还通过可以分泌生长因子等促进肿瘤细胞的增殖[6]。

目前上市的血管靶向药物多以VEGFR作为主要靶点。

近年来，一系列抗血管生成的靶向药物在不同癌种的疾病治疗中初显成效，其中包括以血管内皮生长因子(VEGF)或血管内皮生长因子受体(VEGFR)为靶点的单克隆抗体贝伐珠单抗、雷莫卢单抗等以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉菲尼、舒尼替尼等[7]。

随着一、二线治疗的逐渐标准化，使得更多的晚期NSCLC患者有机会得到更进一步的治疗。

2018年05月，国家药品监督管理局批准盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗，更是晚期肺腺癌患者的一大福音[8]。

盐酸安罗替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它能够通过抑制VEGFR1-3、血小板源性生长因子受体PDGFRa/b、成纤维细胞生长因子受体FGFR1-3，从而抑制肿瘤血管新生，
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要意义。

以往多使用B超对其进行诊断，此种检查方式的精确指数不高，极易影响临床对该病的判断。

宫腔镜则解决了B超诊断的难题，在宫腔镜的引导下，能够全面将患者宫腔内的情况进行掌握，包含宫腔内病灶的具体位置以及宫腔的形态等[7]，乃至对其余病变也能做出适宜的判断。

B超对输卵管间质部妊娠及宫角妊娠很难区分，但是宫腔镜则可在输卵管开口的位置进行观察，便能实现区分的目的[8]。

本次研究中也发现，实验组患者的手术成功指数较高，而对照组较差，且实验组术中出血量及月经恢复时间均远远优于对照组，结果再次证实了宫腔镜对宫角妊娠治疗的有效性。

综上，将宫腔镜使用在宫角妊娠的临床治疗中，其治疗效果比较显著，手术成功指数较高，术中出血量及月经恢复时间明显减少，应被积极使用和推广。

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通讯作者：黄风雷，E-mail：huangfenglei@
又能通过抑制干细胞生长因子受体(C-Kit)等激酶，从而有效阻断C-Kit相关信号通路，抑制癌细胞生长，具有抗肿瘤血管生成及抑制肿瘤生长的双重作用[9-10]。

在既往进行的用于治疗晚期NSCLC患者的三线或以上的临床研究ALTER-0302中显示，盐酸安罗替尼的耐受性良好，其不良事件(AEs)均可通过减少剂量或对症治疗等达到缓解，其中最常见的副作用主要包括高血压、疲劳、促甲状腺激素升高等，且未出现与盐酸安罗替尼治疗相关的死亡。

经临床研究证实[11-12]，与临床中目前使用的其他TKI药物相比，盐酸安罗替尼所引起的不良反应似乎更少，也更轻微，且大多数不良反应可控或经治疗干预后可逆。

且在ALTER0303临床研究中证实[13]，单药盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者三线治疗，其PFS及OS均提高3个月左右，且不良反应可耐受，因而盐酸安罗替尼已成为晚期NSCLC肺癌患者靶向治疗的新选择之一[14]。

本研究结果显示，盐酸安罗替尼组患者的胸水控制疗效有效率明显高于对照组(χ2=5.19，P<0.05)，且观察组患者治疗后的生活质量较前也有明显改善。

观察组中位随访时间、中位无进展生存期、中位生存时间和一年生存率与对照组比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。

两组患者白细胞计数下降、血小板计数下降、高血压、恶心呕吐、手足综合征、肝功能异常、腹痛腹泻、出血等比较差异均无统计学意义(P 均>0.05)。

可以预见，对于并发恶性胸腔积液的晚期肺癌患者，盐酸安罗替尼可能是优选方案，为疾病提供个体化的治疗方案[15]。

综上所述，作为临床新药，临床使用中对盐酸安罗替尼的耐药性及其可能的机制研究等知之甚少，因此，如何评估逆转盐酸安罗替尼的耐药问题以及耐药后的下一步治疗将是我们未来临床研究中的一个重点。

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基金项目：北京医卫健康公益基金会《医学科学研究基金项目》(注册号：F2019E)
通讯作者：时建明，E-mail：yangchen1132@
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