无菌医疗器械货架寿命验证探讨

无菌医疗器械货架寿命验证 探讨
山东省医疗器械产品质量检验中心
到目前，未发现国家出台关于无菌医疗器械 货架寿命验证方面的法规或规范或标准或指 导性文件，找到的几篇相关参考文献。
sdzxwyw@
无菌医疗器械货架寿命验证
• • • • • • • • 1、概述 2、相关概念 3、货架寿命影响因素 4、产品表征和货架寿命的设定 5、验证方案 6 、加速老化试验 7 、实际老化试验 8、无菌医疗器械包装相关标准
概
述
• 医疗器械货架寿命具有保持医疗器械最 终产品正常发挥预期功能的重要作用， 一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味 着该器械可能不再具有已知的性能指标 及预期功能，在使用中具有潜在的风险 • 并不是所有的医疗器械均需要有一个确 定的货架寿命，当某一医疗器械产品的 原材料和包装材料性能随时间推移而不 会发生显著性改变时，则没有必要确定 一个严格的货架寿命 • 对于无菌医疗器械，制造商必须确定一 个经过验证的货架寿命
应符合标准和试 验方法的要求
– 检测项目
• 产品 • 包装
– 物理强度、包装完整性
涉及产品生物相容性可能发生改变 的医疗器械，需进行生物学评价
– 按注册或备案时产品技术要求的项目
– 试验样品 – 试验方法
• 产品和包装 • 加速老化和/或实时老化试验
医疗器械货架寿命验证 试验所用样品应与常规 生产的终产品相同，至 少应包括三个代表性批 次的产品，而且应设定 每一检测项目的最低检 测样品数量，以确保检 测结果具有统计学意义。
• 内部因素主要包括：
货架寿命影响因素
1.医疗器械中各原材料/组件随时间的推移而发生退化， 导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而 影响医疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产 品中的药物、生物活性因子等。乳胶检查手套 2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用; 是货架寿命再验证 3.医疗器械中各原材料/组件与包装材料(包括保存介质， 的主要因素。 如角膜接触镜的保存液等 )之间可能发生的相互作用; 4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成 的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等; 5.医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质，这些物 质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组 件、包装材料的影响; 6.医疗器械包装微生物屏障的保持能力。
玻璃化转变，它所对 • 符号: 应的转变温度即是玻 – Q10: 温度增加或降低10℃的老化因子。 璃化转变温度，或是 玻璃化温度。 – Tm: 材料的熔化温度 – Tg : 玻璃转化温度 – Tα : 对高分子材料或聚合物施加一定的负荷，以一定的速 阿尔法温度；热变形温度
度升温，当达到规定形变时所对应的温度。是衡量聚 合物或高分子材料耐热性优劣的一种量度。
验证方案
• 其内容至少应包括:
– 目的 – 范围 – 依据 – 产品表征 – 接受准则 – 程序 – 稳定性试验（方法和步骤） – 结果统计分析 – 综合评估结论
验证方案
• 目的
– 通过加速老化试验和/或实时老化试验，来确 定某产品的货架寿命(有效期)。
• 范围
– 本验证所覆盖的产品及包装的范围 – 本验证方案中包括了加速老化试验和/或实时 老化试验
• 依据
– 法规和规范性文件 – 相关国家、行业标准（包括产品技术要求和试） – 验方法
验证方案
• 产品表征
– 产品与包装材料的组成
• 主要原材料、零部(组、配)件
加速老化（AA）理 论及其应用与产品 及包装材料的组成 直接相关
– 形态学(玻璃态、非结晶质、半晶体、高晶体、%晶 体等) 高分子凝聚态结构，直 – 热转化点(Tm 、Tg 、Ta) 接决定材料性能，高分 – 添加剂、过程助剂、残留溶剂等 子材料的成型条件 – 关键工艺(如塑料件的注塑或挤出、粘接方法及粘 接剂、包装形成方式、灭菌方法等)
– 第十条 医疗器械说明书一般应当包括以下内容
• （十）生产日期，使用期限或者失效日期；
– 第十三条 医疗器械标签一般应当包括以下内容 • （五）生产日期，使用期限或者失效日期；
概述
• 无菌医疗器械概念：
– 《医疗器械生产质量管理规范附录 无菌医疗器 械》中所指的无菌医疗器械是指由生产企业生产 并灭菌后以无菌状态供应、医疗单位不需再进行
相关概念
加速老化技术是基于这样的假定，即材料在退化中所 包含的化学反应遵循阿列纽斯反应速率函数。这一函 数表述了相同过程的温度每增加或降低10℃，大约会 使其化学反应的速率加倍或减半（ Q10 ：10度原则）
• 实际等同时间 (RTE):对给定的 物体从固态转 加速老化条件估计与实际时间的 变为液态的温 度，通常用Tm 老化时间等同。 表示 • 零时刻 (t0): 老化研究的开始时 通常把玻璃态与高弹 间。 态之间的转变，称为
.储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气 压、污染等； 2.运输条件，例如运输过程中的震动、冲击碰撞等； 3.生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品 是货架寿命再 可能具有不同的货架寿命； 验证要考虑的 4.生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温 度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等； 因素。 5.包装，例如在不同尺寸、材质、型式容器中（有无 支撑装置）包装的产品可能具有不同的货架寿命； 6.原辅材料来源改变的影响，如采购单位、采购批号 改变，可能带来配方、添加剂等的变化； 7.其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用 清洗剂、模具成型后不清洗的脱模剂的影响。
相关概念
• 加速老化时间 (AAT): 进行加速老化试验的 时间长度。 • 环境温度 (TRT): 代表贮存条件的实际老化 时间（RT）样品的贮存温度。 • 实际老化时间(RT):样品在环境条件下的贮 存时间。 • 包装货架寿命:包装在环境条件下或规定的 贮存条件下保持其关键性能参数的预期贮存 的时间长度。
在无菌医疗器械中植入 灭菌而直接使用的医疗器械。 性无菌医疗器械和一次 • 无菌医疗器械范围 性使用无菌医疗器械占 1.无源接触人体器械： • 液体输送器械：输液（血）器等。 了绝大部分。而且其中 • 改变血液体液器械：体外循环及血液处理器械 等 的大部分都属于高风险 • 医用敷料： 不/可吸收外科、创面、包扎 等 的医疗器械。 • 侵入器械 ：借助手术全部或者部分通过体表侵入人体，
与普通医疗器械相比无菌医疗器械的货架寿命更需在其获准上市前经过严格的货架寿命验证以保证产品在指定的期限内保持稳定性避免因器械失效而引发的额外风险医疗器械货架寿命具有保持医疗器械最终产品正常发挥预期功能的重要作用一旦超过医疗器械的货架寿命就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能在使用中具有潜在的风险并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架寿命当某一医疗器械产品的原材料和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时则没有必要确定一个严格的货架寿命对于无菌医疗器械制造商必须确定一个经过验证的货架寿命无菌医疗器械的货架寿命有效期通常是根据相关标准和法规的要求通过对产品及其包装进行老化试验来确定的
相关概念
• 医疗器械货架寿命
长期使用，如寿命期在５年以上的， 一般以金属、陶瓷等材料为主，可 重点考虑包装与器械的相互作用， 宜以包装的货架寿命验证为主
– 是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。 货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗 器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。 – 有效期：至少用年和月表示的一个日期，此日期前产品 可以使用。 • 无菌医疗器械寿命期与货架寿命 – 寿命期＞货架寿命：长期使用（30日（含）以上） • 主要为永久植入性的：血管内支架、人工乳房、注射用透明质 长期使用，如寿命期５年以下 酸钠凝胶、植入式心脏起搏器等 及短期和暂时使用的，主要是 – 寿命期≥货架寿命：短期使用（24小时（含）以上30日以内） 医用高分子（聚合物）材料为 • 主要为一次性使用或短期植性的：输液器、导尿管、缝合线等 主，应对产品和包装的货架寿 – 寿命期＝货架寿命或：暂时使用 （24小时以内 ） 命同时进行验证。
与普通医疗 器械相比， 无菌医疗器 械的货架寿 命更需在其 获准上市前 经过严格的 货架寿命验 证，以保证 产品在指定 的期限内保 持稳定性， 避免因器械 失效而引发 的额外风险
概
述
• 无菌医疗器械的货架寿命（有效期）通常是 根据相关标准和法规的要求通过对产品及其 制造商应证实最终产品和包装 包装进行老化试验来确定的。 至少在医疗器械声称的货架寿
相关概念
• 灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。 • 无菌：产品上无存活微生物的状态。 • 无菌医疗器械：是指满足无菌要求的医疗器械， 或指任何标称“无菌”（产品包装或标签或说明 书上标有“灭菌”或“无菌”字样或图示）的医 疗器。 • 微生物屏障：无菌屏障系统在规定条件下防止微 生物进入的能力。 • 预成形无菌屏障系统：已完成部分装配供装入和 最终闭合或密封无菌屏障系统。 • 无菌屏障系统：防止微生物进入并能使产品在使 用点无菌取用的最小包装。
概述
• 《医疗器械监督管理条例》
应当理解为是指医 疗器械的寿命和/ 或 货架寿命（有效期）
– 第二十七条 医疗器械应当有说明书、标签。说 明书、标签的内容应当与经注册或者备案的相关 内容一致。医疗器械的说明书、标签应当标明下 列事项：
• （四）生产日期和使用期限或者失效日期；
• 《医疗器械说明书和标签管理规定》
命内，在制造商规定的贮存条 – 无菌医疗器械的货架寿命与其包装的货架寿命密切相关 ，作为医疗器械产品的一部分，其货架寿命具有保持医 件下保持产品的质量不应发生 疗器械最终产品正常发挥预期功能的作用，器械性能有 任何影响安全性和有效性的变 效日期的稳定性试验宜与包装稳定性试验一起进行； 化，保持其包装的完整性，且 – 如果按实际储存时间和实际环境储存条件进行试验需要 包装不受损坏或不被打开。 很长的时间才能获得结果，为了在实时有效期结果获得 以前，有必要进行加速老化实验提供确定有效期的实验 数据。
验证试 验中所 用样品 应是按 确认过 的生产 过程生 产、包 装并灭 菌后的 最终产 品；
环氧乙烷灭菌过程确认
• GB 18279.1《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌 过程的开发、确认和常规控制的要求》
• a)安装确认 (IQ) – 核查灭菌器随机文件和附件的完整性， 如安装记录、 图 纸、 计算机软件、计量装置的校准等; 检查灭菌器工作环 境的符合性进行验证；确认灭菌器安装符合设备安装要求 。 • b)操作确认(试运行）(OQ) – 验证灭菌设备有能力在指定的允差范围内提供特定的过程 ， 如温度分布试验、湿度分布试验、泄漏试验、真空速率 试验、空气循环试验 ( 如果使用 ) 等。 • c)性能确认(PQ) – 包括物理性能确认和微生物性能确认。物理性能确认应书 面证明过程的重现性， 并且符合所有指定的可接受参数。 微生物学性能确认，目的是应书面证明在灭菌过程后，产 品的无菌性能已经达到特定的要求 (SAL=10-6)。
，接触体内组织、血液循环系统、中枢神经系统等部位 的医疗器械等 • 避孕和计划生育器械：宫内节育器放置器等 • 其他无源接触人体器械：无菌导尿管、无菌检查手套 等 2.有源接触人体器械： • 植入器械 ：如植入式心脏起搏器、人工耳蜗植入体等
国家食品药品监 督管理总局令第 15号《医疗器械 分类规则》根据 产品结构特征的 不同，分为无源 医疗器械和有源 医疗器械；根据 是否接触人体分 为接触人体器械 和非接触人体器 械。无菌医疗器 械基本都是接触 人体器械，即直 接或间接接触患 者或者能够进入 患者体内的医疗 器械。根据医疗 器械的使用形式 无菌医疗器械主 要涉及类别为：
• 接受准则
– 老化后产品与包装的性能指标降低的可接受程度
• 合格或不合格是可接受准则的一种形式
一般不应低于老化前的80%
验证方案
• 程序
一般不少于 3 个。
– 经过确认的包装、灭菌过程、老化试验、试验 项目及试验检测点及检测项目
验证方案
• 稳定性试验（方法和步骤）
– 试验条件
• 温度、相对湿度、仪器等
• 主要为一次性使用的：输（采）血器、注射器、检查手套等
相关概念
• 加速老化 (AA):将样品贮存在某一较高的温 度（TAA），以缩短时间来模拟实际时间的 老化。 • 加速老化因子 (AAF):一个估计的或计算出 的与实际时间（RT）条件贮存的包装达到同 样水平的物理性能变化的时间比率 。 • 加速老化温度（TAA）:进入老化研究的某一 较高温度，它是基于估计的贮存温度、估计 的使用温度，或两者来推算出的。
• 结果统计分析 • 综合评估结论
– 老化后允许性能指标值的降低程度 – 如规范或标准有规定，应符合其要求
一般不应 低于老化 前的80%
包装过程的确认
• 安装鉴定（IQ）：获取设备已按其技术规 范提供并安装的证据，并形成文件的过程 • 运行鉴定（OQ）：获取安装后的设备按运 行程序使用时其运行是在预期确定的限度 内的证据，并形成文件的过程 • 性能鉴定（PQ）：获取安装后并按运行程 序运行过的设备持续按预先确定的参数运 行，从而使生产出符合其技术规范的产品 • 过程确认的正式批准 • 过程控制与监视 • 过程更改和重新确认