舒洛地特对2型糖尿病伴慢性阻塞性肺疾病患者血液高凝状态和血管内皮功能的影响

.论著.
舒洛地特对2型糖尿病伴慢性阻塞性肺疾病患者
血液高凝状态和血管内皮功能的影响
李红梅，曹向辉，鞠阳，郭同兰
［摘要］目的探讨舒洛地特对2型糖尿病(T2DM)伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血液高凝状态及血管内
皮功能的影响。

方法选取我院2017年1月一2019年12月收治的135例T2DM合并COPD患者为研究对象，按治
疗方法分为观察组68例和对照组67例。

对照组采取常规综合治疗,观察组在对照组基础上给予舒洛地特治疗；2组
均连续治疗2个月。

评价COPD疗效，测定2组治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2h PG)、糖化血红蛋白
(HbA1c)、部分凝血活酶时间渊APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-
6)、肿瘤坏死因子-=(TNF-=)、硝酸甘油介导非内皮依赖性血管舒张功能(NMD)及肱动脉血流介导内皮依赖性血管
舒张功能(FMD)，并统计治疗期间不良反应。

结果2组COPD治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；与
治疗前比较,2组治疗后FBG、2h PG、HbA1c、FIB、D-D、hs-CRP、IL-6、TNF-=水平均显著下降,且观察组低于对照组
(P<0.05)。

与治疗前相比,2组治疗后APTT显著延长，NMD、FMD显著升高，且观察组长于或高于对照组(P<
0.05)。

2组均未发生不良反应。

结论舒洛地特能明显改善T2DM伴COPD患者的血液高凝状态及血管内皮功能，
减轻机体炎症反应。

［关键词］舒洛地特;糖尿病,2型;慢性阻塞性肺疾病;血液高凝;血管内皮功能；白介素76；肿瘤坏死因子-=,超
敏C反应蛋白
［中国图书资料分类号］N863.3；N887.1［文献标志码］A［文章编号］2095-140X(2020)11-0054-05
［DOI］10.3969/j.issn.2095-140X.2020.11.012
Effect of Sulodexide on the Hypercoagulable State and Vascular Endothelial Function in Patients with Type2Di­
abetes Mellitus and COPD
LI Hong-mei1e,CAO Xiuag-hui1遭,JU Y uii/1-,GUO Tong--an2(a.Department of Internal Gedicine, b.Department of Orthopaedics, 1.Handan Hospital,General Hospital of Jizhong Enesgp Fengfrng Group Co.,Ltd.,Handan,Hebei 056002,China；2.Department of Endocsinologp,the Second People s Hospital of Lianpungang,Lianpungang,Jiangsu 222000,China)
［Abstract］Objective To investigate the ef3rct of Sulodexide on the hppescoagulable state and vascular endothe­
lial function in patients with tppe2diabetes mellitus(T2DG)complicated with chronic obstructive pulmonerp disease (COPD).Methods According to the treatment method,135patients with T2DM aad COPD who were treated between Januasp2017aad December2019were divided into the observation group(灶=68)and the control group(灶=67).The
control group was given routine comprehensive treatment,and on this basis,the observation group was additionellp treated
with Sulodexide for2months.The curative ef3rct on COPD was evaluated.The fnsting blood glucose( FBG),postprandi­
al2-hous blood glucose(2h PG),glpcated hemoglobin(HbA1c),activated partial thromboplastin time(APTT),ft-bsinogen(FIB),D-dimes(DD),high-sensitivitp C-seactive protein(hs-CRP),intesleukin-6(IL-6),tumor necrosis
factor-琢(TNF-琢),nitsoglpcesin-mediated non-endothelium-dependent vasodilation(NMD)and brachial astesp blood
flow-mediated endothelium-dependent vasodilation(FMD)in the two groups were determined befhse and n3tes treatment. Adverse reactions were statisticallp analpzed.Results These was no signifrcant dif3rsence in the total ef3rctive sate of treatment fhs COPD between the two groups(P>0.05).Compared with those before treatment,levels of FBG,2h PG,
HbA1c,FIB,DD,hs-CRP,IL-6and TNF-琢in both groups were decreased significantlp n3tes treatment,and the levels
were lower in observation group than in control group(P<0.05).APTT was signiftceatlp prolonged,NMD and FMD
［基金项目］河北省卫生厅科技计划项目(20191129)
［作者单位］056002河北邯郸，冀中能源峰峰集团有限公司总医院邯郸院区内一科(李红梅、鞠阳)，骨科(曹向辉冤；222000江苏连云港，连云港市第二人民医院内分泌科(郭同兰)
［通讯作者］郭同兰，E-mail:34637699@
were increased significantly after treatment,and the above indicators in the observation group were significantly better than those in the control group after treatment(P<0.05).No adverse reactions occurred in either group.Conclusion Sulodide can significantly improve the hypercoagulable state and vascular endothelial function and relieve inflammation in patients with T2DM and COPD.
[Key words]Sulodexide；Diabetes mellitus,type2；Chronic obstructive pulmonary disease；Hypercoagulable state；Endothelial function；Interleukin-6；Tumor necorsis factor-=；High-sensitivity C-reactive protein
2型糖尿病（T2DM）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）均为老年人群常发疾病，其发病率随着我国环境改变、饮食结构变化、社会节奏加快不断增多,且近年来T2DM伴COPD比例变大，两者相互影响，病情复杂,增加了治疗难度,预后差［1-2］。

COPD 以气体受限为典型特征，易引发缺氧、电解质失衡等现象,造成机体血液高凝。

T2DD患者也存在血液高凝、血管内皮损伤情况，随病情加重可能造凝血-纤溶系统失衡，引发血栓T2DD被发现能导致肺脏微血管病变［源暂，可见加强T2DM伴COPD患者凝血功能检测至关重要。

舒洛地特为新型低分子肝素类药物，用于糖尿病肾病（DN）治疗相关报道较多［5切，但国内关于其对T2DM伴COPD患者的报道较少。

本研究回顾性分析了135例T2DM伴COPD 患者的相关资料，探讨了舒洛地特对T2DM伴COPD血液高凝状态及血管内皮功能的影响，旨在为临床治疗提供参考。

现报告如下。

1资料与方法
1.1一般资料选择本院2017年1月—2019年12月就诊的T2DM伴COPD患者135例。

①纳入标准:均符合T2DM、COPD相关诊断标准咱用；年龄40~80岁；均配合完成用药方案；临床资料完整；对本研究知情并签署同意书。

②排除标准:肝肾功能不全、心力衰竭、恶性肿瘤者，合并其他器官相关感染者，肺栓塞、肺脓肿、肺结核者;近半个月内有抗凝药物干预者;对舒洛地特过敏者。

本研究经医院伦理委员会批准。

男78例，女57例；年龄（67.14士6.30）岁；T2DM病程6~23（1
2.64±4.02）年；有吸烟史63例。

根据治疗方法分为观察组68例与对照组67例。

2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法对照组入院后接受病史询问及相关医技检查（如血常规、肺部X线、胸部TT等），行痰液的病原体培养、药敏试验,根据结果选择合适的抗感染药物，同时给予降血糖、糖皮质激素、电解质紊乱纠正等综合治疗。

观察组在对照组基础上加用舒洛地特软胶囊（意大利阿尔法韦士曼制药公司，注册证号H20140119）1粒，早、晚口服。

连续用药2个月。

1.3观察指标及方法
1.3.1血液相关指标：2组分别于治疗前、治疗2个月后抽取空腹外周肘静脉血送检。

①血糖相关指标:空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）,其中FBG、2h PC采取己糖激酶法测定,HbA1c采用高效液相层析法测定。

②凝血功能指标:部分凝血活酶时间（APTT）尧纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）,经由美国ACLTOP300全自动血凝分析仪测定。

③炎性因子指标：以酶联免疫吸附法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-=（TNF-=）水平,试剂盒购自上海赛默科技生物发展有限公司。

1.3.2非内皮依赖性血管舒张功能（NMD）、肱动脉血流介导内皮依赖性血管舒张功能（FMD）测定：2组分别于治疗前、治疗2个月后通过二维超声对2组NMD、FMD测定。

操作步骤:迈瑞DC-N2S彩色超声多普勒诊断仪超声探头放在患者肘窝上方5cm 左右处,对肱动脉长轴二维图像获取，截取最大肱动脉内径与最佳直线状动脉壁血液界面，之后检查中保留仪器条件不改变。

基础肱动脉内径测定后将血压计绑在患者肘下,加压到200mmHg,240s后快速放压，放气60~90s内对肱动脉内径检测。

休息10~20min,等内径恢复到基础值后让患者舌下含服硝酸甘油0.5mg,对180~300s内肱动脉最大内径测定。

经硝酸甘油介导/反应充血后肱动脉内径比基础肱动脉内径变化百分比用NMD、FMD表示。

1.3.3不良反应:统计2组用药期间有无低血糖、胃肠道不适等。

1.4疗效判定标准显效:治疗后咳嗽、喘息等症状及体征基本消失,X线片显示肺部炎症大多数被吸收,痰细菌培养为阴性。

好转:治疗后咳嗽等症状及体征明显缓解,X线片显示肺部炎症部分吸收，细菌培养为阴性。

无效：治疗后咳嗽等症状及体征不变或加重，X线片显示肺部炎症变化不大或加重。

总有效率=（显效+好转）/总例数x100%。

1.5统计学方法采用SPSS20.0统计学软件处理数据。

计量资料以均数士标准差（曾±s）表示，行贼检验；计数资料以率（％）表示，行字2检验。

琢 =
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0.05为检验水准。

2结果
2.1疗效比较2组治疗总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

见表1。

2.2血糖相关指标比较2组治疗前的FBG、2h PG、HbA1c比较差异均无统计学意义（P> 0.05）；2组治疗后FBG、2h PG、HbA1c水平均较治疗前显著下降，且观察组低于对照组（P<0.05）。

见表2。

2.3凝血功能比较2组治疗前APTT、FIB、D-D 水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。

与治疗前比较,2组治疗后APTT明显延长，FIB、D-D水平明显降低，且观察组上述指标变化更显著（P<0.05）2见表3。

表12组T2DM伴COPD患者治疗效果比较咱例（％）］组别例数显效好转无效总有效
观察组6844(64.71)17(25.55)7(15.29)61(89.71)对照组6735(52.24)19(28.36)13(19.45)54(85.65)注:对照组给予常规综合治疗,观察组在对照组基础上加用舒洛地特；T2DM为2型糖尿病,COPD为慢性阻塞性肺疾病
表22组T2DM伴COPD患者治疗前后血糖相关指标比较（曾±s）
组别例数
FBG(mmol/L)2h PG(mmol/L)HbA1c(%)
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组687.96±0.92 5.41±1.04es12.67±0.867.39±1.12es7.45±0.65 5.84±0.49es 对照组678.1O±1.13 6.58±0.93u12.38±0.939.25±0.74u7.50±0.43 6.32±0.58u 注:对照组给予常规综合治疗，观察组在对照组基础上加用舒洛地特;T2DM为2型糖尿病,COPD为慢性阻塞性肺疾病, FBG为空腹血糖,2h PG为餐后2h血糖,HbA1c为糖化血红蛋白；与治疗前比较,a P<0.05；与对照组比较,c P<0.05
表32组T2DM伴COPD患者治疗前后凝血功能相关指标比较（曾±s）
组别例数
APTT(s)FIB(g/L)D-D(mg/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组6822.25±1.3128.43±1.20es 3.48±1.24 2.53±0.35es 1.12±0.180.40±0.08es 对照组6722.19±1.2325.06±1.18u 3.50±1.18 3.00±0.41u 1.14±0.200.73±0.11u 注:对照组给予常规综合治疗，观察组在对照组基础上加用舒洛地特;T2DM为2型糖尿病,COPD为慢性阻塞性肺疾病, APTT为部分凝血活酶时间,FIB为纤维蛋白原,D-D为D-二聚体;与治疗前比较P<0.05；与对照组比较,c P<0.05
2.4炎性因子比较2组治疗前hs-CRP、IL-6、治疗前相比,2治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-=水平均TNF-琢水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。

与降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。

见表4。

表42组T2DM伴COPD患者治疗前后炎性因子比较（曾±s）
组别例数
hs-CRP(mg/L)IL-6(n^L)TNF-=(ng/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组6818.05±2.78 6.12±0.73es156.34±22.6880.92±11.36es120.65±18.0265.21±8.24es 对照组6718.21±3.2610.35±1.53u160.00±23.65101.01±14.23e121.18±18.1398.00±14.12u 注:对照组给予常规综合治疗，观察组在对照组基础上加用舒洛地特;T^DM为2型糖尿病,COPD为慢性阻塞性肺疾病,hs-CRP为超敏C反应蛋白，IL76为白介素76,TNF-=为肿瘤坏死因子-=；与治疗前比较,a P<0.05；与对照组比较,c P<0.05
2.5血管内皮功能比较2组治疗前NMD、FMD 比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

与治疗前相比,2组治疗后NMD、FMD均显著上升，且观察组高于对照组（P<0.05）。

见表5。

2.6不良反应比较2组用药期间均未发生低血糖、胃肠道不适等症状。

3讨论
T2DM伴COPD患者机体免疫功能明显降低,血管内皮功能异常、血小板聚集等致使机体血液显著高凝，易形成血栓，增加器官功能衰竭风险，严重威胁了患者的生命［9］2临床常见凝血功能指标包括APTT、FIB、D-D等，其中APTT对内源性凝血系统反映，主要与凝血因子峪、御、狱等有关;FIB在凝血过程中发挥重要作用，其水平高低可对血栓前状态有效反映,FIB高水平被认为是血栓形成的危险因子之一;D-D为纤溶系统激活、降解纤维蛋白后最小片段，正常情况下机体凝血-纤溶系统动态平衡,保持机体D-D处于相对稳定状态，一旦该平衡被打破,D-D水平则会上升。

本研究结果显示，与治疗前
解放军医药杂志 2020 年 11 月 第 32 卷第 11 期 Med & Pharm J Chin PLA, Vol.32, No.11,Nov.2O2O
57・
比较,2组治疗后APTT 显著延长，FIB 、D-D 水平显 著降低，且观察组变化更显著。

提示舒洛地特能明
显改善患者血液高凝状态;其对相关凝血因子有一
定的抑制作用，尤其是X 因子,通过抗凝血酶、肝素 因子双重作用抗血栓;舒洛地特还能有效抑制血小 板聚集，可激活纤溶系统抗凝。

动物实验发现，舒洛
地特对糖尿病大血管病变有一定保护作用，其可能
机制为药物促使血管内皮生长因子下降[K ，] 2
表5 2组T2DM 伴COPD 患者治疗前后
血管内皮功能指标比较(曾± s,%)
注:对照组给予常规综合治疗,观察组在对照组基础上加用舒洛地特;T2DG
为2型糖尿病,COPD 为慢性阻塞性肺疾病,NMD 为非内皮依赖性血管舒张 功能,FMD 为内皮依赖性血管舒张功能;与治疗前比较,a P <5. 55；与对照组
比较,c P <5.55
组别
例数
NGD FMD
治疗前 治疗后治疗前治疗后
观察组68
13.86±1.54 18.87 ±1.69ec :3.82±5.31
8.54±5.43es
对照组
6713.91±1.85 14.83 ±1.48e 3.54±5.28 4.65±5.85e
段宇芬⑴]研究发现DN 患者采取利格列汀联
合舒洛地特治疗能显著降低血糖，提高FMD,但难 以分辨是哪种药物发挥作用。

本研究结果显示，与
治疗前比较,2组治疗后NMD 、FMD 均显著上升，且
观察组高于对照组。

NMD 、FMD 分别对应肱动脉血 流介导内皮依赖性血管舒张功能、硝酸甘油介导非
内皮依赖性血管舒张功能。

提示舒洛地特能够显著
改善T2DM 伴COPD 患者血管内皮功能，这可能与 舒洛地特具有抗炎免疫、降低血脂、抗凝、抗氧化等
作用有关[3h-35]2
文献报道，炎症反应参与了 COPD 血液高凝状
态形成过程咱n -”]。

T2DM 属于慢性炎性疾病，其发
病与炎症密切相关,T2DM 伴COPD 患者炎症反应 明显增强咱切。

hs-CRP 为急性非特异性炎症指标, 正常生理条件下其血清水平较低，创伤、炎症等发生
时其水平显著上升。

IL-6通过对抗原诱导促进T 淋
巴细胞增殖，对局部免疫调节，同时能促进全身炎性 因子释放[20]2 TNF--对炎症反应有一定的诱导作
用，能促组织纤维化回①2本研究结果显示，与治 疗前相比，2组治疗后hs-CRP 、IL-6、TNF-=水平均
显著下降，且观察组均低于对照组。

提示舒洛地特 能有效减轻炎症反应。

文哲瑶等咱叼研究表明，舒洛
地特可能通过对高糖诱导人视网膜微血管内皮细胞
转录因子p -NF-k B p65、TNF-=、单核细胞趋化因子-
1水平抑制达到治疗目的。

舒洛地特抗炎机制可能
与其对补体活性抑制,降低CRP 水平、保护细胞有 关[23-24]
本研究结果显示，2组治疗后FBG 、2 h PG 、
HbA1c 水平均较治疗前显著降低，且观察组低于对
照组;提示舒洛地特能进一步降低T2DM 伴COPD 患者的血糖水平，这可能与其抗凝、改善血管内皮功 能、抑炎等作用有关。

本研究结果同时显示,2 组
COPD 治疗总有效率比较差异无统计学意义,这可
能与COPD 病情复杂、处于病程不同时期等有关，也 可能与本研究样本量小有关。

薛寒[25]研究发现，常
规基础治疗加以低分子肝素注射能明显改善COPD
急性发作合并T2DM 患者的高凝状态及肺部氧合功 能，减轻其炎症反应。

舒洛地特含有低分子肝素、硫
酸皮肤素等成分,可以通过不同的机制，协同增强抗
凝作用；同时舒洛地特生物利用度高,耐受性强，值
得临床深入研究其作用,为临床T2DM 伴COPD 治 疗提供方便。

综上所述，舒洛地特能有效提高T2DM 伴
COPD 的治疗效果,有利于降低炎性因子、改善血液
高凝状态及血管内皮功能。

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