紫杉醇类抗肿瘤药物PPT学习教案

不良反应
神经系统： ★62%患者可感觉轻度四肢麻木（严 重神经 毒性发 生率为6%）。 ★曾有文献报道在滴注时发生癫痫大 发作。
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关 节 /肌 肉 痛 ： ★发生率为55%。 ★病人在用药后2～3天会感到关节和 肌肉疼 痛，与 所用
剂量相关。一般在几天内恢复。 ★在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重 。
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最早由太 平洋红 豆杉的 树皮中 分离。
紫杉醇在红豆杉中含量极低，只有树 皮干重 的0.000 1％-0. 008％
紫杉醇溶解性差，使紫杉醇的可利用 率低。
通过代谢工程，在微生物中组合表达 紫杉醇 生物合 成相关 基因合 成紫杉 醇前体 巴卡亭I II，再 半合成 紫杉醇 。
紫杉醇简介
O
Ph3
C6H5 O
18
AcO
10 11
9
O19
OH
C6H5
Ph2
N H
2'
3' 1' O OH
12
13 15 14 1
HO
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
Ph1 C6H5 O AcO
O
Paclitaxel (Taxol)
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药理 作用
研究证明其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱。 新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，
有一定疗效。
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静脉滴注：
用法用量
单药治疗 ：
★推荐剂量为135-200mg/m2 ★静脉输注持续3h以上
联合用药 ：
★每3周重复一次。 ★推荐剂量为135-175mg/m2
★每3-4周重复一次。
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药代动力学
★血清蛋白结合率为89%-98% ★清除半衰期5.3-17.4小时 ★肝脏是主要代谢部位
多西他赛所致水肿特点如下： ①多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液； ②具有可逆性，预后较好； ③多疗程用药，累积剂量达400-500 mg/m2以上。 ④糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体
潴留，一般在使用多西他赛前ld开始口服糖皮质激素。 如地塞米松8 mg，2次／d。
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紫杉醇脂质体特点
将紫杉醇 的药物 包裹在 由磷脂 ，胆固 醇等组 成的直 径为微 米至纳 米级的 脂质微 粒中。
★靶向剂型 ★增加疗效 ★降低药物毒性 ★减少药物的消除速度 ★延长药物的作用时间 ★改变药物的药动学性质和组织分布
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白蛋白结合型紫杉醇
紫杉醇100mg 人血白蛋白900mg 人血白蛋白作为辅料起分散、稳定颗粒、运载主药作用。
其他： ★肝脏毒性：有ALT，AST和AKP升高 。 ★胃肠道反应：恶心/呕吐（59%）、 腹泻（ 43%） 、黏膜 炎（39%）。 一般为 轻和中 度。 ★脱发：发生率为100%。
不良反应
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药物相互作用
1. 同时给药P4503A4酶抑制剂可增加本药血药浓度。 2. 顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1/3，可引起严重的骨髓
保持微管蛋白稳定，使纺锤体失去正常功能，抑制细胞 有丝分裂。 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用
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紫杉醇适应症
1、主要用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌 2、经一线化疗或多次化疗失败的卵巢癌 3、经联合化疗失败的转移性乳腺癌 4、对头颈癌、食管癌，精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、胃癌等
每3周1次，曲妥珠单抗每周1次。
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药代动力学
1. 三室模型 α，β，γ半衰期分别为 4min、36min、11.1h 2.多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出
的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅少部分以原型排出。 3.与血浆蛋白结合率为94%-97%。 4.多西他赛CYP3A4同工酶代谢。
与紫杉醇不同的骨髓抑制
★致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。且 可逆转不蓄积。
★一般给药后7d达到最低点．12-15 d可基本恢复。
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多西他赛特点
多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍[4]。 体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的10倍。 多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、
心血管系统： ★输注紫杉醇过程中较常出现低血压 和心动 过缓， 大多数 不需要 任何治 疗。 ★严重的低血压反应与严重的过敏反 应相关 ，并需 要治疗 。
不良反应
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骨髓抑制： ★主要剂量限制性毒性。 ★表现为剂量相关的中性粒细胞减少 ，有47%的患 者出现 严重的 中性粒 细胞减 少，最 低点一 般出现 在给药 后8-10天。90%出现 贫血（ 血红蛋 白＜11g/dL）， 24%出 现严重 贫血（ 血红蛋 白＜8g/dL）。
紫杉醇类抗肿瘤药物
会计学
1
年代 1964
1969 1971 1979 1983 1985 1990 1992 1995
紫杉醇研发过程
进 展[1] 美国学者发现，太平洋红豆杉树皮提取物 对P388鼠白血病细胞株有抑制作用 分离到足够量的活性物质—紫杉醇 完成结构鉴定 发表作用机制：微管蛋白 临床Ⅰ试验 临床II期 临床III期 FDA批准上市 我国北京协和药厂与海口制药厂分获二类 新药批准文号
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药效
紫杉醇水溶性很差
➢ 0.77mM/L
使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇
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目的 药物
聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应 。
1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口 服。 2.苯海拉明50mg：输注前30mi n静脉 输注或 口服 3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg ：输注前30min静脉注 射。癌患者的治疗。Fra bibliotek第14页/共29页
预处理
目的 药物
预防过敏反应、减轻体液潴留。 地塞米松 8mg po bid（d0，d1，d2 ，d3 ）
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用法用量
用量：推荐剂量为75mg/m2滴注1h，每3周1次。 泰索帝（补充） ： 1.多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg/m2 2.与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为100mg/m2，
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紫杉醇脂质体
【规格】 ：30mg 【商品名称】：力扑素 【通用名称】：注射用紫杉醇脂质体
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紫杉醇脂质体特点
★将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微 米至纳米级的脂质微粒中。
★抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同，但扩大治 疗窗口。
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更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。
[4]Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151
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不良反应
1.体液潴留：患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜 积液，心包积液及腹水的发生。
2.骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较 严重（最低点的中位时间为7天）。
3.过敏反应：其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。
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多西他赛特有不良反应
预处理
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紫杉醇药液配制
稀释液的最终浓度为0.3-1.2mg/ml才能使用 可用NS、5%GS 配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）装置，导管或
器械。 建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过0.22微米的
微孔滤膜过滤。
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过敏反应 ★发生率为39%，其中严重过敏反应 发生率 为2%。 ★表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨 麻疹和 低血压 。 ★发生在用药后最初的10分钟。
❖ 预处理： 无需预处理。
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白蛋白结合型紫杉醇特点
1.白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环，分布 到组织中，并且在组织中的药物浓度较传统紫 杉醇注射液高。
2.临床多项研究提示：白蛋白结合型紫杉醇疗效优 于溶剂型紫杉醇。
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紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分 离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的 半合成 品 紫杉醇分子量：853.9 多西紫杉醇分子量：807.89
来源不同
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规格与辅料不同
紫杉醇 规格： 30mg/瓶。 辅料： 聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。
多西他赛 规格： 20mg/瓶。 辅料： 吐温（聚山梨酯）80。
抑制（紫杉醇先用）。 3.与多柔比星合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中
性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。
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多西他赛
适应症
1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在
以顺铂为主的化疗失败后。 3.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳腺