211241276_原发性胆汁性胆管炎二线治疗的研究进展
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肝脏!"!#年$月第!%卷第$期
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作者单位!!"""%"上海交通大学附属第一人民医院消化内科 通信作者!陆伦根"!"#$%!%*'(+'%*&)'(!&'#-./"
Copyright©博看网. All Rights ReБайду номын сангаасerved.
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)三*靶向糖皮质激素受体布地奈德是一种糖皮质激素" 其具有抗炎和免疫抑制作用"该药物主要用于重叠综合征和非 肝硬化自身免疫性肝炎%最近的研究表明其还可促进碳酸氢 盐分泌"并通过调节孕烷 U受体处理有毒 =5'&'(%
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免疫以及缓解症状等方面%本文旨在介绍上述二线新药靶点 的最新研究进展"以期为 G=2患者的治疗提供新的临床思路%
一$改善胆汁淤积的潜在治疗靶点 )一*靶向法尼醇 U受体作为细胞内胆汁酸)=5*受体和 =5 稳态的关键调节因子"法尼醇 U 受体)6UD*已成为胆汁淤 积性肝病的中心治疗靶点'((%6UD 的药理学激活在刺激 =5 输出的同时抑制 =5 的摄取与合成"进而降低肝细胞内 =5 水 平''(%此外"6UD 还可通过抑制核 因 子 '= 信 号 传 导 发 挥 抗 炎 作用'*(% &-6UD 激动剂!奥贝胆酸)L25*是一种甾体 6UD 激动 剂"由天然的 =5 鹅脱氧胆酸半合成而来"它仍保持 =5 的结 构%L25 能改善肝脏的 =5 排泄并减少 肝 细 胞 暴 露 于 毒 性 =5 中'%(%除了维持 =5 稳态"L25 还可促进肝脏碳酸氢盐的 分泌及缓解肝脏炎症"进而改善胆汁淤积')(%此外"已经开发
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关键词原发性胆汁性胆管炎&二线治疗&胆汁酸&核受体
原发性胆汁性胆管炎)G=2*是一种慢性胆汁淤积性肝病" 其特征是针对小叶间胆管的炎症过程"导致胆管破坏和门脉纤 维化"进而发展为胆汁性肝硬化%尽管 G=2 发病率不高且近 年来因 G=2肝移植的病例数有所下降"但其仍是肝移植的主 要适应 证"表 明 其 还 需 更 有 效 的 药 物 治 疗'&(%熊 去 氧 胆 酸
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)四*核受体以外的抗胆汁淤积剂去甲熊去氧胆酸)A/<0 V?25*是 V?25 的侧链缩短衍生物"其可避免与甘氨酸和牛 磺酸的侧链结 合"使 其 易 被 胆 管 细 胞 重 吸 收 回 肝 血 窦 与 肝 细 胞"从而促进胆管细胞的 排 泌 作 用'&*(%与 V?25 不 同"A/<0 V?25 在胆管细胞和肝细胞之间发生胆肝分流"使得富含碳酸 氢盐的胆汁增加并在肝内富集'&%(%此外"A/<0V?25 在动物 模型中显示出良 好 的 抗 胆 汁 淤 积$抗 炎 和 抗 纤 维 化 作 用'&)(% 由于 A/<0V?25 增强了碳酸氢盐保护伞"因此它可能是多种 以碳酸氢盐分泌缺陷为特征的胆管病)例如 G=2*的治疗方法% 值得注意的是"A/<0V?25 不通过 6UD 或其他核受体发挥作 用"这使其能够成为靶向核受体药物的组合药物%
利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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)二*靶向过氧化物酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 过 氧 化 物 酶 体 增殖 物 激 活 受 体 )GG5D*与 6UD 属 于 同 一 核 受 体 家 族% GG5D是 =5 形 成 的 转 录 修 饰 剂 并 可 调 节 肝 脏 炎 症 和 纤 维 化'((%GG5D存在三种亚型!$+&+%"其中 GG5D0$是肝脏中的 主要亚型%这三种亚型在肝脏不同的实质和非实质细胞区表
合适剂量的 V?25 是 G=2治疗的基石"若患者对 V?25 反应不佳"则应开始二线治疗%核受体等新靶点的发现推进了 G=2二线治疗的发展%目前唯一获批的二线治疗是甾体 6UD 激动剂 L25"其剂量受瘙痒症发生所限制%人们希望使用非 甾体 6UD 激动剂)如 2$%/K+S/<和 C</8$K+S/<*治疗能减轻瘙 痒"然而情况并非如此%泛 GG5D 激动剂苯扎贝特常作为 G=2 的二线治疗而超说明书使用"其优点是可改善瘙痒症状"但也 可能引起肌痛%瘙痒和疲劳是 G=2 患者常见的症状"在这方 面"GG5D激动剂 B+%#:+%8#<和 !%#K$,</'#<可改善相关症状且 迄今未观察到严重的肌痛病例%在未来"多种二线药物将根据 患者疾病阶段$是否存在纤维化以及患者是否存在严重瘙痒和 疲劳症状而被更多地在临床上应用%
)收稿日期!!"!#0"$0"$* )本文编辑!赖荣陶*
原发性胆汁性胆管炎二线治疗的研究进展
唐敏沈镇扬陆伦根
摘要原发性胆汁性胆管炎)G=2*是一种慢性胆 汁淤 积 性肝 病"其 发 病机 制 尚 不 明 确%G=2 的 一 线 药 物 熊 去 氧 胆 酸)V?25*显著改善了患者的生存状况"但仍有部分患者对其应答不佳%近年来"随着对靶向胆汁淤积的化合物$纤维生 成的分子$具有免疫调节作用的分子以及缓解症 状 )瘙 痒 和 疲 劳*药 物 的 研 究 不 断 深 入"G=2 的 二 线 治 疗 也 取 得 了 重 要 进 展%本文就 G=2二线治疗的研究进展做一总结%
二$抗肝纤维化 B+9#'#S$,是一 种 口 服 小 分 子 药 物"是 A5?G1 氧 化 酶 )ALU*&和$亚型的选择性抑制剂%ALU 酶的激活是许多多 因素疾病发病的关键"该药物已在肾纤维化和特发性纤维化的 44期试验中进行了研究%在体外和动物研究中"该化合物已被 证明可能发挥抗炎作用并阻止肝纤维化的发生'!"(% 三$调节免疫 利妥昔单抗是一种靶向 2?!"抗原的 =细胞耗竭单克隆 抗体&D)*?+S"一 种 新 型 的 C 淋 巴 细 胞 共 刺 激 调 节 剂& 2+'$.<$@$</."一种双重 22D!+22D(趋化因子受体拮抗剂&以 及 227!$单克隆抗体 2H0&"&等免疫调节化合物还未有令人 信服的临床数据报道"但这些药物很可能在 G=2 的早期阶段 发挥作用% 四$缓解症状 )一*瘙痒目前 G=2瘙痒的机制尚不清楚%有毒的疏水 性 =5 潴留 被 认 为 起 到 关 键 的 致 病 作 用%考 来 烯 胺 是 目 前 G=2瘙痒的一线治疗选择%考来维仑是一种阴离子交换树脂" 其 =5 结合能力比考来烯胺高*倍且不良反应较少"尽管它能 有效降低血清 =5 水平"但在减轻瘙痒严重程度方面似乎并不 比安慰剂更有效'!&(%回肠胆汁酸转运体)4=5C*是负责重吸收 肠道胆汁酸至肠上皮细胞的蛋白"其主要在回肠远端表达%在 G=2中"回肠 =5 吸收增加"4=5C 抑制剂可阻止 =5 的肠道重 吸收 而 改 善 瘙 痒'!!(% H#; 相 关 E 蛋 白 偶 联 受 体 U$ )HDEGDU$*是一种新发现的 =5 和胆红素受体"可能在 G=2 瘙痒中发挥作用"为止痒治疗提供新的希望'!#(% )二*疲劳目前 G=2疲劳的确切机制尚不明确%神经类 固醇过度激活&0氨基丁酸 5 型)E5=505*受体会导致认知功 能障碍和疲劳'!$(%E/%+S#'/%/'+是一种新型小分子 E5=505 受体拮抗剂"正在开发用于治疗认知和知觉障碍"其可以恢复 肝性脑病动物模型的空间学习和运动协调能力"并在针对人肝 性脑病的研究中取得了一定进展'!((% 五$总结与展望
)V?25*作为 G=2治疗的一线药物"能显著改善胆汁淤积和肝 组织病理学变化"进而提高 G=2患者的生存率'!(%然而"大约 有#"3的 G=2 患者对 V?25 反应不佳"这可能导致疾病进 展'#(%对 V?25 治疗反应不佳的最危险因素是诊断时年龄过 早)$(岁*和 就 诊 时 已 处 于 晚 期'$(%这 一 观 察 结 果 为 联 合 V?25 的二线治疗提供了依据%近年来"核受体等新靶点的发 现推动了 G=2的新药研发"为 G=2的二线治疗提供可能%这 些二线新药的靶点主要集中在改善胆汁淤积$抗纤维化$调节
出越来越多的对 6UD具有更高亲和力的非甾体 6UD激动剂"
其不再具有 =5 结构"因此也具有不同的药代动力学$功效和 安全性'&"(%在这些激动剂中"有些可能作为肠道 6UD 配体发 挥作用%目前"有两种化合物2$%/K+S/<和 C</8$K+S/<正处于44 期临床研发阶段%
!-成纤维细胞生长因子&)!激动 6UD能刺激末端回肠中 成纤维细 胞 生 长 因 子 &))6E6&)*的 产 生"后 者 到 达 肝 脏 与 6E6D$+#0P%/9)/受体复合 物 结 合"并 通 过 抑 制 限 速 因 子 抑 制 细胞 色 素 *5&)2RG*5&*酶"从 而 减 少 肝 脏 =5 合 成'&&(% 5%:#K+<"$'是人 6E6&)的类似物"与 6E6&)有)(-$3的同一 性"其保留有效抑制 2RG*5&表达的能力"但不触发 6E6&)介 导的肝癌发生所必需的信号通路'&!(%
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一$改善胆汁淤积的潜在治疗靶点 )一*靶向法尼醇 U受体作为细胞内胆汁酸)=5*受体和 =5 稳态的关键调节因子"法尼醇 U 受体)6UD*已成为胆汁淤 积性肝病的中心治疗靶点'((%6UD 的药理学激活在刺激 =5 输出的同时抑制 =5 的摄取与合成"进而降低肝细胞内 =5 水 平''(%此外"6UD 还可通过抑制核 因 子 '= 信 号 传 导 发 挥 抗 炎 作用'*(% &-6UD 激动剂!奥贝胆酸)L25*是一种甾体 6UD 激动 剂"由天然的 =5 鹅脱氧胆酸半合成而来"它仍保持 =5 的结 构%L25 能改善肝脏的 =5 排泄并减少 肝 细 胞 暴 露 于 毒 性 =5 中'%(%除了维持 =5 稳态"L25 还可促进肝脏碳酸氢盐的 分泌及缓解肝脏炎症"进而改善胆汁淤积')(%此外"已经开发
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原发性胆汁性胆管炎)G=2*是一种慢性胆汁淤积性肝病" 其特征是针对小叶间胆管的炎症过程"导致胆管破坏和门脉纤 维化"进而发展为胆汁性肝硬化%尽管 G=2 发病率不高且近 年来因 G=2肝移植的病例数有所下降"但其仍是肝移植的主 要适应 证"表 明 其 还 需 更 有 效 的 药 物 治 疗'&(%熊 去 氧 胆 酸
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利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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原发性胆汁性胆管炎二线治疗的研究进展
唐敏沈镇扬陆伦根
摘要原发性胆汁性胆管炎)G=2*是一种慢性胆 汁淤 积 性肝 病"其 发 病机 制 尚 不 明 确%G=2 的 一 线 药 物 熊 去 氧 胆 酸)V?25*显著改善了患者的生存状况"但仍有部分患者对其应答不佳%近年来"随着对靶向胆汁淤积的化合物$纤维生 成的分子$具有免疫调节作用的分子以及缓解症 状 )瘙 痒 和 疲 劳*药 物 的 研 究 不 断 深 入"G=2 的 二 线 治 疗 也 取 得 了 重 要 进 展%本文就 G=2二线治疗的研究进展做一总结%
二$抗肝纤维化 B+9#'#S$,是一 种 口 服 小 分 子 药 物"是 A5?G1 氧 化 酶 )ALU*&和$亚型的选择性抑制剂%ALU 酶的激活是许多多 因素疾病发病的关键"该药物已在肾纤维化和特发性纤维化的 44期试验中进行了研究%在体外和动物研究中"该化合物已被 证明可能发挥抗炎作用并阻止肝纤维化的发生'!"(% 三$调节免疫 利妥昔单抗是一种靶向 2?!"抗原的 =细胞耗竭单克隆 抗体&D)*?+S"一 种 新 型 的 C 淋 巴 细 胞 共 刺 激 调 节 剂& 2+'$.<$@$</."一种双重 22D!+22D(趋化因子受体拮抗剂&以 及 227!$单克隆抗体 2H0&"&等免疫调节化合物还未有令人 信服的临床数据报道"但这些药物很可能在 G=2 的早期阶段 发挥作用% 四$缓解症状 )一*瘙痒目前 G=2瘙痒的机制尚不清楚%有毒的疏水 性 =5 潴留 被 认 为 起 到 关 键 的 致 病 作 用%考 来 烯 胺 是 目 前 G=2瘙痒的一线治疗选择%考来维仑是一种阴离子交换树脂" 其 =5 结合能力比考来烯胺高*倍且不良反应较少"尽管它能 有效降低血清 =5 水平"但在减轻瘙痒严重程度方面似乎并不 比安慰剂更有效'!&(%回肠胆汁酸转运体)4=5C*是负责重吸收 肠道胆汁酸至肠上皮细胞的蛋白"其主要在回肠远端表达%在 G=2中"回肠 =5 吸收增加"4=5C 抑制剂可阻止 =5 的肠道重 吸收 而 改 善 瘙 痒'!!(% H#; 相 关 E 蛋 白 偶 联 受 体 U$ )HDEGDU$*是一种新发现的 =5 和胆红素受体"可能在 G=2 瘙痒中发挥作用"为止痒治疗提供新的希望'!#(% )二*疲劳目前 G=2疲劳的确切机制尚不明确%神经类 固醇过度激活&0氨基丁酸 5 型)E5=505*受体会导致认知功 能障碍和疲劳'!$(%E/%+S#'/%/'+是一种新型小分子 E5=505 受体拮抗剂"正在开发用于治疗认知和知觉障碍"其可以恢复 肝性脑病动物模型的空间学习和运动协调能力"并在针对人肝 性脑病的研究中取得了一定进展'!((% 五$总结与展望
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出越来越多的对 6UD具有更高亲和力的非甾体 6UD激动剂"
其不再具有 =5 结构"因此也具有不同的药代动力学$功效和 安全性'&"(%在这些激动剂中"有些可能作为肠道 6UD 配体发 挥作用%目前"有两种化合物2$%/K+S/<和 C</8$K+S/<正处于44 期临床研发阶段%
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