化学药物稳定性研究的技术要求

化学药物稳定性研究 的技术要求
.
1
药品的稳定性是指原料药及制剂在 其全部储藏及使用期间, 其物理、化学、 生物学和微生物学的特性在规定限度 范围内所能保持的程度。
稳定性是药物的基本属性。
.
2
主要内容
(一) 稳定性研究目的及意义; (二) 稳定性研究的基本内容和特点; (三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
制剂: 供试品应是放大试验的产品,其处方与工艺 应与大生产一致。药物制剂如:片剂、胶囊剂每批 放大试验的规模, 至少应为10000片(粒) 。大体积 包装的制剂如静脉输液等,每批放大规模的数量至 少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊 剂型所需数量, 根据情况另定。
.
43
特别关注:
由于放大试验比规模生产的数量要小, 故要求在获得生产批准后, 从放大试验转 入规模生产时, 对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长 期稳定性试验。
.
31
对于申请临床研究的新药和已有国家标准品 种的注册申请，长期试验应进行至少6个月。
对于申请生产研究的新药，应提供足够长时 间的长期试验资料。
.
32
ICH/WHO关于长期试验和加速 试验条件的新规定（2003年2月）
ICH规定不同的气候带，不同的长期 试验条件:
气候带Ⅰ： 温带的
21℃ 45%RH
.
30
(2) 试验的一般要求
模拟市售包装的三批样品在25℃±2℃、 60％±10％RH条件下放置12个月, 或在 30℃±2℃、65％±10％RH条件下放置12个 月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二 年分别于18个月、24个月、 36个月取样。
对热敏感的药品，长期试验可在6℃±2℃ 条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测。
质量研究
药品 稳定性研究
.
5
(二)稳定性研究的基本内容 和特点
稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度 系统、全面考察药品的稳定性。
影响因素试验 加速试验 长期留样试验
.
6
三种试验的比较
影响因素
时间 10天
条件 最为剧烈
目的
初步确定包装容器和 材料，估测加速与长 期留样应采用的温度 和湿度。
.
8
(1) 影响因素试验的作用
a. 了解药物固有的稳定性
原料药--- 了解和获悉原料药对于光、热、湿 的稳定性信息
制剂--- 了解原料药作成制剂后的稳定性
.
9
b. 为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组 成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性
c. 选择合理的包装材料和容器，确定初步的 贮藏条件
.
10
b. 初步估测短时期内超过正常贮存条 件（如运输中可能出现的持续几天的高温） 时对样品稳定性的影响。
C. 加速试验结果可以作为长期稳定试
验 的补充，估算在非加速条件下更长时
间内的化学变化，为初步确定产品的有效
期提供依据。
.
23
(2) 试验的一般要求 试验条件的确定----
根据影响因素试验、产品的稳 定性特点确定
.
44
2. 考察项目的设置
① 检测项目的齐全性
物理稳定性 化学稳定性 微生物学稳定性
.
45
物理稳定性
是指在规定条件下的有效期内,该药物的 原有物理性质(包括外观、性状、均匀性、溶 出性、悬浮性等诸多物理特性)保持不变。
.
46
影响物理稳定性的有关因素
（1）引湿增重所致性状的变化； （2）相变导致的呈色变化；
.
36
进口中国的样品，建议按照ICH新 的指导原则，进行30℃（±2℃）/65% （±5%）RH 条件的长期留样稳定性研 究。
.
37
(三) 稳定性研究的内在规律
1.具有整体性和系统性
a、与质量标准项目和限度确立的关系 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的 方法, 并为质控方法和限度的确定提供依据 b、与制剂处方工艺的关系 如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应 注意分析处方工艺是否合理。 c、稳定性研究结果可直接影响产品的安全性 和有效性
d. 为加速试验和长期试验条件的确定提供 依据
e. 了解药物可能的降解途径和降解产物，为 分析方法的选择提供依据
.
11
典型的影响因素试验: 光照 高温 高湿 其它：冻融试验、低温试验、氧化、pH影响 等。
.
12
原料药: 将一批供试品置适宜的开口 容器中(量瓶或培养皿), 摊成≤5mm厚的薄 层, 疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层, 进 行试验。
.
27
试验期间，不符合质量标准要求或发 生显著变化时，应改变条件重新进行。
40℃/75%RH→30℃/65%RH
.
28
3. 长期试验
新药申请以及已有国家标准品 种的申请，均需进行该项试验。
.
29
(1) 试验的目的
主要考察原料药或制剂在市售包装 条件下,在运输、保存、使用过程中的稳 定性, 更直接地反映药品稳定性特征。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验;若吸湿增重 5%以下, 且其他考察项目符合要求，则不再 进行此ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ试验。
ICH规定的试验湿度为: 高于加速试验 75%RH的湿度进行。
.
16
热循温度变化可能引起的物相分离、
黏度减小、沉淀或聚集的药品，还需要通 过热循环试验来验证其运输或使用过程中 的稳定性。
.
14
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天取 样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
ICH规定的试验温度为: 高于加速试验 温度10℃，如50℃、60℃进行。
.
15
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10天，于 第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重 项。
加速试验 6个月
较为剧烈
初步评估正常条件下 放置更长时间的稳定 性。
长期试验
时间最长， 模拟上市产 贯穿研究工 品的储存条 作的始终 件
是确定有效期、储存 条件和包装材料的最 终依据。
.
7
1. 影响因素试验
新药: 原料药和制剂均应进行该项试验，制 剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺 设计过程中进行; 仿制药: 鼓励研发企业进行制剂的影响因素考 察;
应在40℃±2℃、25％± 5％RH条件 下进行;
.
25
乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝 胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗 粒等 ----
直接采用: 30℃±2℃、65％±5％RH条件下 进行;
.
26
对热敏感药物制剂, 预计只能在冰箱(4～8 ℃)
内保持所有----
可在25℃±2℃、60％±10％RH条件下同法进 行。
气候带Ⅱ： 高湿的亚热带 25℃ 60%RH
气候带Ⅲ： 干热的
30℃ 35%RH
气候带Ⅳ： 湿热的
30℃ 70%RH
.
33
温带: 英国、北欧、加拿大、俄罗斯；
亚热带: 美国、日本、西欧（葡萄牙-希 腊）；
干热带: 伊朗、伊拉克、苏丹；
湿热带: 巴西、加纳、印度尼西亚、尼 加拉瓜、菲律宾。
.
34
2004年7月，ICH发布Q1F---
模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至
少高15℃的条件下进行。
一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条 件下，进行6个月试验，在试验期间第1、2、 3、6个月末取样。
.
24
对采用不可透过性包装的含有水性介 质的制剂(如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注 射剂等)----
可不要求相对湿度;
对采用半通透性容器包装的制剂(如: 低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、 眼用制剂容器等)-----
.
40
1. 对样品的要求
① 规模
稳定性研究用样品应为一定规模的产品.
② 生产工艺、设备
样品应与大生产所用工艺、设备、流程一致.
③ 批次
影响因素试验采用1 批样品进行; 加速试验和长期试验采用3 批样品进行.
.
41
ICH关于原料药及其制剂的稳定 性指导原则（Q1A）最新修订稿
原料药: 所考察的三批样品至少应为 中试规模，其合成路线应与工业化生产 一致，生产流程应仿照工业化生产的流 程，其质量应能代表工业化生产的产品 质量。
以调整后的气候带Ⅳ的储藏条件 作为长期稳定性试验的测定条件： 30℃（±2℃）/65%（±5%）RH
.
35
对我国气候带和稳定性试验条件 的思考
① 我国气候情况较为复杂，不能单纯认 为属于气候带Ⅱ； ② 尽可能综合考虑到上市产品所处的不 同环境，以保证在某些条件下，如高湿高 热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。
(六) 常见问题分析
.
3
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、湿 度、光线、氧化等）下主要质量指标随 时间变化的规律进行的科学研究，为药 品的包装形式、保存条件的确定和有效 期的建立提供依据。
药学研究的主要内容之一。药品的稳 定性是确保临床疗效和安全性的重要指 标。
.
4
制备工艺研究
制剂: 将供试品, 如片剂、胶囊剂、注 射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能 打开瓶盖,以保持严封的完整性), 除去外包 装, 置适宜的开口容器中进行。
.
13
光照试验
供试品放在装有日光灯的光照箱内, 于照度 4500lux±500lux下放置10天，于
第5天和第10 天取样。
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药在微 波炉或热水浴中加速融化时的稳定性，除非 说明书中明确禁止如此操作。
.
20
注意:
关于低温和冻融试验两者之间的关 系-----
如果药品在运输、贮存或使用过程中温 度的变化范围在冰点以上，一般进行低温 试验；
如果药品在运输、贮存或使用过程中 温度的变化范围在冰点以下，一般进行冻 融试验。
.
48
影响化学稳定性的有关因素
（1）溶液的pH；
----对水解反应的影响 ----对氧化反应的影响
（2）广义酸碱对水解反应的催化； （3）金属离子对氧化反应的影响；
.
49
微生物学稳定性
指在规定条件下的全部有效期内，该药 物按照规定的无菌或微生物生长程度的状态能 被保持的程度。
.
21
2. 加速试验
超常条件－介于影响因素试验和长 期试验条件之间
通过加快市售包装中药品的化学或物理变化 速度来考察药品稳定性
新药申请以及已有国家标准品种的申请， 均需进行该项试验。
.
22
(1) 试验的目的
a. 通过加快市售包装中药品的化学或 物理变化速度，考察药品的稳定性，为包 装、配送及贮存提供必要的资料。
.
18
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的药 品，热循环实验应包括三次循环，每次循 环应在2～8℃两天，然后在40℃加速条件 下考察两天。
b. 对于可能暴露于冰点以下的药品， 热循环实验应包括三次循环，每次循环应 在-10～-20℃两天，然后在40℃加速条件 下考察两天。
.
19
c. 对于吸入气雾剂，推荐的热循环实验包 括一天内进行三到四次六小时的循环，温度 在冰点以下和40℃（75～85%RH）之间，该 实验需持续考察六周。
----原料药晶型的变化 ----制剂中晶型的变化 ----制剂中其他相变
（3）溶解性变化； （4）熔点变化； （5）分散性变化；
----包合物的包封率变化
----悬浮性变化
----聚合的影响
.
47
化学稳定性
指在规定条件下的整个有效期内，该药 物的每一个活性成分均能保持其化学完整性与 规定限度的标示活性程度。
.
38
2. 具有阶段性
中国的要求：药品上市二报二批。
申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用样品 的稳定
申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证产品 上市后的稳定，确定储存条件和有效期。
上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，确 定最终的有效期。
在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。
.
39
（四）稳定性研究须关注的 几个问题
制剂: 所考察的三批样品中有两批应 为中试规模，另一批的批量在合理的情 况下可适当减小。该三批样品应尽量采 用不同批次的原料药生产。
.
42
中国药典2010年版----
规模:
原料药: 供试品应是一定规模生产的,供试品量相 当于制剂稳定性试验所要求的批量, 原料合成工艺 路线、方法、步骤应与大生产一致。
如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶 性药物的注射剂等。
.
17
美FDA关于“稳定性指导原则 草案”（1998年6月发表）
对于易发生物相分离、黏度减小、 沉淀或聚集的药品需通过热循环实验来 验证其运输或使用过程中的稳定性。作 为影响因素实验的一部分，应模拟药品 在运输与使用过程中可能碰到的温度条 件下，循环考察上市包装的药品的稳定 性。