药物设计创新学心得

药物设计创新学心得
第一篇：药物设计创新学心得
药物设计创新学心得
--基于Ugi-4CC反应5-氨基噻唑衍生物的合成及生物活性研究
通过四节课的药物设计创新学的学习，收获颇多，主要是在思维方式的收获。

在此，我以基于Ugi-4CC反应5-氨基噻唑衍生物的合成及生物活性研究为例来说明创新过程。

创新过程的第一阶段是发现和提出创新课题。

Ugi-4CC反应
氨基噻唑
2-氨基噻唑
4-氨基噻唑
5-氨基噻唑
1、噻唑类化合物具有极好的生物生理活性
噻唑类杂环衍生物具有广泛的生物生理活性，在人类健康和植物保护中发挥着极其重要的作用。

灭瘟唑、烯丙异噻唑等；杀虫剂噻唑硫磷、噻唑磷等；除草剂苯噻隆、甲基苯噻隆等。

2、2-氨基噻唑类化合物具有极好的生物生理活性且合成方法简单2-氨基噻唑类化合物是噻唑衍生物的一个重要分支，它不仅具有很好的杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性，还具有极好的药理活性，由于其合成方法简单（Hantzsch法一步合成），生物活性多样，倍受农药和医药研发者的关注。

3、5-氨基噻唑衍生物的研究现状
5-氨基噻唑衍生物的生物生理活性研究尚处探索阶段，由于尚无构建2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的有效方法，制约了该类化合物生物生理活性的研究进展。

追踪文献，仅发现5类5-氨基噻唑衍生物的合成方法，但这些方法存在原料不易得、合成路线长、反应收率底、反应条件苛刻等缺点，特别是噻唑环上2位或4位取代基固定，造成化合物的结构修饰受到限制，使得这些方法均不能作为2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的通用合成方法。

5-氨基噻唑衍生物的生物活性：抗癌活性，抗菌活性，抗真菌，抗微生物活性，抗霜霉病活性。

5-氨基噻唑衍生物的合成方法： a、2,4-二芳基-5-氨基噻唑
（1）二芳基环乙亚胺与苯基异硫氰酸酯反应
（2）α-氯代-α-酰胺基苯乙酮与硫代苯甲酰胺反应：该反应的收率较高，有一定的应用价值，但所用原料α-氯代-α-酰胺基苯乙酮的不稳定性给实验操作带来一定困难。

（3）2-氨基-2-苯基乙腈与硫和醛反应：原料的不稳定性，以上两种制备2,4-二芳基-5-氨基噻唑的方法应用不广。

（4）醛、氨和苯并三氮唑反应 b、2-苯基-5-氨基噻唑
（1）2-苯基-5-三氟甲酰胺基噻唑（2）2-芳基-4-烷基-5-酰胺基噻唑（3）2-苯基-4-芳酰基-5-氨基噻唑
c、2-取代-4-苯基-5-氨基噻唑：起始原料易得，但反应收率太低。

d、4-甲酸酯基-5-氨基噻唑
（1）2-取代-4-甲酸酯基-N-取代-5-氨基噻唑：收率：78-92%。

（2）4-甲酸酯基-N-取代-5-氨基噻唑
（3）2-取代-4-甲酸酯基-5-氨基噻唑：为后来基于Ugi-4CC反应的5-氨基噻唑合成奠定了基础。

CO2EtcOCNNO 80oC,24hRNC2H5NH2RSHbenzeneO
S PSc=MeOSPOMe
S
R=H,CH3,C6H5
（4）2-甲硫基-4-甲酸酯基-N-取代-5-氨基噻唑
e、4-三氟甲基-5-氨基噻唑：用烯胺代替LiAlH4为还原剂，该反应收率很高(89-94%)，但5-叠氮基噻唑制备困难。

将4-三氟甲基-5-氟噻唑用芳胺取代制备5-氨基噻唑，收率31-46%。

但该方法只适宜4位有强吸电子基的噻唑类化合物，且反应时间较长。

以上合成路线，由于噻唑环上2位或4位取代基固定，不可作为2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的通用合成方法。

第二阶段是对创新课题的深入思考。

1、研究内容
（1）基于Ugi-4CC反应2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物合成方法学研究
A: 从原子经济学的角度研究不同的异氰组件和胺组件对Ugi-4CC 反应的影响及不同异氰组件取代基对硫化关环反应和脱烷基反应的影响，寻找结构简单、原料易得、原子经济的异氰组件和胺组件。

B: 研究不同硫化关环试剂对硫化关环的影响，筛选条件温和且反应收率较高的硫化关环条件和其它可能的硫化关环试剂。

C: 扩展酸组件和醛组件的种类，探讨两组件不同类型的取代基对各步反应的影响；完善基于Ugi-4CC反应2,4-二取代-5-氨基噻唑衍生物的合成方法。

（2）目标化合物的分子设计、合成和结构优化以2, 4-二取代-5-氨基噻唑为母体结构，通过其5位氨基的衍生化，合成两大类八个系列5-氨基噻唑衍生物，并对所合成的化合物进行构效关系研究和进一步的结构修饰。

A: 5-氨基噻唑啉(硫)酮分子设计、合成和结构优化
为了拓展噻唑啉(硫)酮类化合物生物活性研究领域，拟合成如下结构的5-氨基噻唑衍生物A和B(Figure 5)。

RRR
R2R2R2
SSSA NBNNNNCNSS SR1RR1O1NS CNR1,R2=CF3;alkyl;aryletc.R=H,F,Cl,Br,CF3etc.Figure 5.拟合成的A、B和C三类化合物的结构式
为了增加A、B和C三类化合物分子的柔性，将对三类化合物进行进一步的结构修饰，合成D、E和F三类化合物(Figure 6)。

R RR
(CH2)nR2(CH)n(CH)n22R2R2SEFSD SNNNNNN SSSR1NR1R1 OSCN R1,R2=CF3;alkyl;arylR=H,F,Cl,Br,CF3etc.n=0,1,2etc.Figure 6.拟合成的D、E和F三类化合物的结构式
为了寻找高活性的5-氨基噻唑磺酰脲(脲)类化合物，将设计并合
成G和H两类化合物(Figure 7)。

R2R2HHOH NNNNHNNSRR SSXOXR1R1
GH
X=O,S.R1,R2=CF3;alkyl;aryletc.R=H,F,Cl,Br,CF3etc.Figure 7.拟合成的G和H两类化合物的结构式
（3）目标化合物的生物活性测试、构效关系研究和结构优化
A-F六个系列化合物将全面进行杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性测试。

G和H两个系列化合物的生物活性测试以除草活性为重点，同时选取1-2个浓度，对所有化合物进行杀虫、杀菌和植物生长调节活性测试。

2、拟采取的研究方案和可行性分析
本研究将按如下路线图(Scheme 10)进行研究。

OR2NH扩展醛组件R2-CHO从原子经济的角度寻找结构相对简单、原料易得的氨组件R4NH2异氰组件R3NCUgi-C反4C应R1HNOR3扩展酸组件R1-COOH寻找反应条件温和且收率高的关环反应条件和可能的硫化关环试剂硫化关环反应R2SNHR3NR1关系脱烷基寻找最佳脱烷基反应条件R2活生物研究试性效测构胺基衍生化目标化合物R1NSNH2结构修饰（1）基于Ugi-4CC反应2, 4-二取代-5-氨基噻唑合成方法学研究方案和可行性分析A、异氰组件和胺组件的原子经济化研究方案和可行性分析其方案如下(Scheme 11)：原子经济化的胺组件已原子经济化的胺组件
COOH SCOOH研究不同胺组件S对Ugi反应的影响，H3C反应文献收率重点考察反应条件，H3C Ugi最高的一组酸组件、确保胺组件的取代CHO 醛组件和异氰组件基能顺利脱去。

CHO
原子经济化的异氰组件CN
Ugi-4CC反应硫化关环反应脱烷基反应5-氨基噻唑衍生物
原子经济异氰化组件
研究不同异氰组件对Ugi反应、异氰组件取代基对硫化关环反
应和脱烷基反应的影响重点研究取代基对脱烷基反应的影响
以上关于异氰组件的原子经济化研究，所选的异氰组件结构简单、
原料易得且符合离去基团的特点，能保证Ugi-4CC反应和硫化关环反应的顺利进行。

B、硫化关环反应的研究方案和可行性分析
选取LR、BR和JR试剂(Figure 4)作研究对象，分别研究三种硫化关环试剂对硫化关环反应的影响，择优选取硫化关环试剂，并对该试剂参与的硫化关环应条件进行优化，寻找条件温和且反应收率高的硫化关环条件和可能的硫化关环试剂。

（2）目标化合物的合成路线和可行性分析
A-C类化合物按(Scheme 12)路线合成，D-F类化合物的合成与此类似。

R2R2CHO HSCH2COOHRNNNCHNH2 PhHSSEtOHRR1 R1I RRR Lawesson,sR2reagentR2R2CH3I
SSSNNNrefluxNNKCON 23SS R1SR1R1OSMeS ABJ
R
R2NH2CN SR1,R2=CF3;alkyl;aryletc.NN
SR=H,F,Cl,Br,CF3etcRN3
CN C
R2R2 HEt3NNNHNN NCXNH2+GCHCNR3SRSX RR11
R2R2 OHHOEt3NNNHNN SNCXSNH2+CH3CNRROSSXO RR11
X=O,S.R1,R2=CF3;alkyl;aryletc.R=H,F,Cl,Br,CF3etc.（3）目标化合物生物活性测试和构效关系研究
G和H两个系列化合物的生物活性测试以除草活性测试为重点，采用苗前处理和苗后处理两种方法进行。

为确保数据的全面性，选取靶标尽可能全面。

A-F三个系列化合物将全面进行杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性测试，通过普筛结果的比较，选取活性最好的靶标进行构效关系的研究，并根据其研究结果对该类化合物进行结构修饰。

同时选取1-2个浓度，对中间体I和J两系列化合物进行杀虫、杀菌、除草和植物生长调节活性的测试。

本项目的特色与创新之处
A: 研究成果可为后续研究奠定基础：课题关于5-氨基噻唑衍生物合成方法的研究成果将为该类化合物提供具备通用性和实用性的合成方法，为5-氨基噻唑衍生物生理活性研究的全面展开奠定合成方法基础。

B: 拟研究的内容具有拓展空间：课题设计合成的化合物具有可修饰性，研究成果可即可为后续5-氨基噻唑衍生物生物生理活性研究奠定结构与活性关系基础，又具备进一步的拓展空间，可为5-噻唑类化合物的结构修饰提供多种新的选择。

C: 项目研究突破了已知噻唑类农药分子的结构模式，开辟了噻唑类农药研究的新领域，化合物的分子设计和结构修饰不受文献和专利的限制，大大增加了发现高活性化合物的几率。

研究成果可为高效、低毒和低生态风险的新农药积累工作经验，准备工作基础。

所谓创新，就是要做到“人无我有、人有我优、人优我特。

创新学的博大精深在于其近平凡中显现不平凡，一个大头针方能有很多种用途，但在普通人看来，大头针实在太普通，没什么了不起，但当运用创新方法运用大头针不被别人认识的用途时，此时就会出现它的不平凡之处。

创新是一个社会前进的牵引力，一个没有创新意识的民簇，必将被时间的车轮淘汰。

学习创新学能够使人突破思维之势，使思维发散化。

同时也使人敢对公认的事物提出疑义，提出新的观点。

改进事物的发展完善，同时创新学也能够启发人的想像，培养人的创新意识，使人在原有的事物上产生新的创造意识，使事物的性能达到提升。

创新学还可以使人具有发明的能力，总而言之，创新学是一门很有用的学科，特别是对当今的大学生而言，故而应当在高校中开设该课程鼓励学生发明创造。

第二篇：创新学
论创新思维
与大学生实践能力的培养
创新是一个民族进步的灵魂，是人类最伟大的实践活动，是国家
兴旺发达的不竭动力，也是一个政党永葆生机的源泉。

一部人类文明史，就是一部人类创新活动的历史。

二十一世纪是知识经济的时代，在科学技术高速发展的今天，创新更加显示出其不可估量的伟大作用，产生着层出不穷的奇迹。

考察人类古今中外的创新活动就会发现，没有创新思维，就没有创新活动。

创新思维活动是人的创新活动的核心和灵魂。

创新能力的培养，从根本上是创新思维能力的培养。

本文将从以下几大方面来具体论述创新思维及大学生实践能力的培养。

一、创新的概述
所谓创新，就是制造新的事物。

创新这个词是我们国家乃至当今世界出现频率最高的几个词汇之一，我们每个人平时提到它都念念有词。

同时，“创新”又是一个非常古老的词汇，在英文中，这个创新innovation来源于拉丁语。

“ innovation”的拉丁词根“ nova”表示“新的”的意思，加上前缀“in”导致动词化，具有更新的含义，意味着对原来已有的东西加以更新和创造。

创新是人类特有的认识能力和实践能力，是人类主观能动性的高级表现形式，是科学精神的重要精髓，更是推动民族进步和社会发展的不竭动力。

创新是指人们为了发展的需要，运用已知的信息，不断突破常规，发现或产生某种新颖、独特的有社会价值或个人价值的新事物、新思想的活动。

创新要求一切从实际出发，正确把握客观事物的本质和规律，打破思想禁锢，打破习惯势力和传统偏见的束缚，勇于探索，勇于开拓。

创新的本质是突破，即突破旧的思维定势，旧的常规戒律。

一个民族要想走在时代前列，就一刻也不能没有理论思维，一刻也不能停止理论创新。

创新，包括知识创新和技术创新，而知识创新和技术创新能否实现的核心问题取决于人，取决于人的创新精神，创新意识和创新能力，因而在新世纪新型人才的培养变成了时代向教育事业提出的课题。

只有不断的培养出具有创新意识和创新能力的创造型人才，才能使我们有能力参与日益激烈的国际竞争，并且保证我们在竞争中于不败之地。

这就要求我们高校必须重视并加强大学生创新能力的开发和培养。

创新对于我们当代大学生而言，就是要学会辩
证的继承，勇于提出自己的观点，大胆的去喊出自己的声音。

二、社会实践对大学生创新和实践能力培养的重要性
1、社会实践有利于大学生创新思维的培养
我国大学生因长期接受传统教育，注重记忆力的训练，忽视观察力、想象力、创新思维能力的培养,尤其是缺乏质疑能力和批判精神的培养，思维死板、缺乏活力、缺乏创新。

在社会实践活动中，大学生将面对许多既尖锐又艰巨、既复杂又实际的问题，在解决问题的一系列过程中，从问题的提出到制定出正确解决问题的方案，再到采取正确的措施解决问题，都需要敏锐的观察力、创造性的想象力、独特的知识结构以及活跃的思维，而这一过程正是对大学生创新思维开发和培养的过程。

2、社会实践有利于激发大学生创新的积极性
社会实践是提高大学生创新能力的重要渠道。

社会实践给了大学生充分展示自我的发展空间，给了大学生充分发挥其主观能动性和创造性的平台，有利于激发他们的创新意识和创新能力。

同时，社会实践可以弥补第一课堂枯燥与乏味的不足，将理论教学与实践教学融为一体，将传授知识与培养能力融为一体，为大学生完善自身的知识结构和创新素质教育构建了一个实践平台，成为大学生创新能力培养的重要途径。

3、社会实践有利于增强大学生理论知识的转化和拓展
大学生通过多年的系统教育，已经具备了一定的认知水平和理论知识。

然而，他们在课堂上所获得的知识基本上是间接的、系统的理论知识，这些理论知识都不等同于实际技能，往往难以直接运用于现实生活之中。

而且，实际生活中的许多问题需要考虑诸多因素，综合运用多方面的知识和技能才能解决。

因此，社会实践为学生综合运用知识能力的培养提供了机会，使大学生接近社会和自然，并从中获得大量的感性认识和有价值的新知识，使他们能够把自己所学的理论知识与实际问题进行对照、比较，逐渐把理论知识转化为认识和解决实际问题的能力，并在实践中拓展新的理论和知识。

三、大学生创新思维在实践能力培养中存在的问题
1．高校创新教育机制滞后，导致对大学生创新意识培养重视不够。

由于教育观念和教育体制的制约，高校教学在课程设置、评价体系、人才选拔等方面都没有形成以培养创新人才为中心的合理有效的机制。

教材滞后、课程设置不合理、人文和科学脱离在某种程度上仍然存在。

教育方法不适宜，教师往往将知识的传授放在第一位，忽视了对学生创新能力的培养，应试教育色彩浓厚，分数至上，学生考核评价体系不合理。

同时，我国高等教育受传统的“教学三中心”的影响还很深，这主要表现为教师的主导地位强调有余，而学生的主体地位体现不足。

也就是说，在处理教与学的关系上，较重视教师的作用，而忽视学生主动学习的作用；在教学方法的选择上，习惯于教师牵着学生走；在学习管理上，习惯于发号施令和严格的监督和惩罚，而不注重学生的参与和自我管理。

2、社会实践活动机制不健全，管理不统一，资源分散
在大学生创新和实践能力的培养过程中，社会实践活动的有效开展需要健全的机制与之相配套。

但从目前存在的情况来看，许多高校内部的大学生实践活动机制不够健全，管理不够统一，资源分散而又“政出多门”。

这样的情况下，一方面，大学生社会实践活动因管理不统一造成了低效、无序开展；另一方面，由于实践资源的分散而难以形成合力。

3、社会实践流于形式，基地建设缺乏社会各界的支持
相关调查结果表明，有40%的院校组织社会实践的形式过于呆板，流于表面，缺乏深度，针对大学生创新和实践能力而组织的社会实践活动更是少之又少。

由于经费和其他方面的原因，缺乏让大学生发挥主观能动性去创新思维、解决问题的空间。

假期实践活动多为象征性的做一些简单的社会调查，缺乏对一些实际问题的研究和分析,更谈不上提出解决问题的措施，这对于大学生创新和实践能力的培养收效甚微。

同时，由于得不到学校、企业、学生、社会的普遍重视和大力支持，基地建设常出现走形式、走过场的问题，许多城市、社区、企事业单位、国有大中型和民营企业等单位都不愿意接收大学生进行社会实践活动，不愿意成为大学生社会实践教育基地的一份子。

4．缺乏有利于创新的校园环境。

我国高校普遍存在创新氛围不浓的现象，有的学生宁愿花时间去对付各种外语考试，也不愿花时间参加有助于创新能力培养的各种活动。

目前我国大部分高校学生的科研条件都还普遍较差，大学生能够使用的实验设备更加有限，这无疑阻碍了创新性人才的成长，没有形成良好的社会实践模式。

四、大学生创新思维能力在实践中的培养
21世纪对大学生的要求将更加重视由思想品德素质、科技文化素质、心理身体素质等方面形成的全面综合素质，将更注重学生的开拓性和创新能力，这是由于当代科学技术和当今世界正处于前所未有的变化中，中国也正面临着前所未有的发展机遇。

创新能力的培养包括使学生在学校中具备主动学习的精神，独立获取知识的能力，创造性学习的能力，创造性意识的形成等，但更重要的是使学生走出校门后，成为社会的主动的富有创造精神的建设者。

1.注重创新意识的培养。

思想是行动的先导，创新意识是创新活动的导向系统。

如果人形成了创新意识，就会对现实不满，就不愿受旧的经验模式的束缚，就会产生对“既定观念的怀疑意识，对现实问题的批判意识，对传统理论的突破意识” ；会对新事物感兴趣，产生创新动机。

首先，培养好奇心与求知欲。

学而创，创而学，这是创新的根本途径。

我们应该具备勤奋求知精神，不断地学习新知识，才能在自主创新中发挥主力军作用。

所谓好奇心，是指人们想要了解事物本质真相的一种心理，是由新奇刺激所引起的一种朝向、注视、接近、探索心理和行为动机。

求知欲是指人们对知识和真理的渴求欲望。

强烈的好奇心是创新思维的品质之一，它既是人们求知欲望的一种具体表现，同时，它又激发人们强烈的求知欲望。

一般来说，好奇心的强烈程度与求知欲的强烈程度成正比。

好奇心愈强，渴求获取知识的愿望就愈强烈。

强烈的好奇心通过激发人们对引起新奇感的事物和现象的高度关注，从而使人们的思维进入一种集中的、全新的状态，不断的研究和探索新的问题，不断创新。

所以好奇心是人们创新的起点、动机和
驱动力。

其次，重视问题意识的培养。

“问题”在《现代汉语词典》中是“需要研究讨论并加以解决的矛盾、疑难”。

问题意识就是对“问题”的关注，是指人们在认识活动中经常意识到一些难以解决或疑惑的实际问题及理论问题，并产生一种怀疑、困惑、思考、探索的心理状态，这种心理又驱使个体积极思维，不断提出问题和解决问题。

思维的这种问题性心理品质，就称为问题意识。

问题意识是思维的动力，它促使人们去发现问题、解决问题，直至有了新的发现、创新。

发现问题是创新的起点和开端。

心理学理论中有一个极其重要的观点：科学上很多重大发明与创新，与其说是问题解决者促成的，不如说是问题的寻求者促成的。

换言之：一切创新都始于问题的发现，而发现问题又源于强烈的问题意识。

所以没有问题意识，创新思维及创新活动就成为无源之水，无本之木。

2.在高校内加强大学生创新实践能力培养。

要充分尊重学生的主体地位，发挥学生的积极主动性。

人才是高校的产品，人才质量的高低直接影响着毕业生的就业和长远发展，也会影响高校的声誉和社会地位。

只有充分尊重学生的主体地位，调动其学习的主动性和积极性，才能培养出高质量的创新人才。

长期以来，在人才培养的全过程中，学生通常只是服从、执行，很少有选择的机会，学生只是结构单一，创新实践能力不足，适应性及发展后劲不足。

随着我国高等教育从精英式教育进入大众化教育阶段，高校必须时刻紧盯社会变化，切实转变教育理念，将高等教育的目标从培养“专业人才” 转变为培养“全面型人才”。

以人为本，把学生的发展作为中心，围绕学生的发展设计人才培养模式及体系。

3.加强大学生心理健康教育
大学生心理健康教育是实施创新教育的重要举措，也是促进大学生创新能力培养的重要途径和手段。

一个心理健康的人必然是一个能正确认识自我，善于学习和思考，能处理好人际关系的人。

也只有一个充满自信、能充分悦纳自我、勇于实现自我的人，才能够在正确评价自己的基础上，不断学习，使自己真正实现创新。

4.建立培养创新
素质的社会环境。

社会期待对于大学生创造力潜能的开发是十分必要的激励。

如果一个社会给予他的成员在创造创新方面更多的期待，很可能就会激励更多的人投身于创造发明和技术创新之中。

同时，社会资源对于创造力潜能的发挥很重要，有机会接触成功的创造者、并能得到必要的文化资源对于一个创造性构想的完成具有决定性作用。

先进的社会文化形态应无差别地让所有人自由使用文化资源和文化手段，积极支持和鼓励社会所有大学生参与到社会改良和创造发明之中。

附：
《买土豆的故事》案例分析
在美国的佛罗伦萨州曾发生过这样一个故事。

一个叫约翰，一个叫哈里的两个年轻人，毕业后同时进入一家蔬菜贸易公司。

三个月后，哈里很不高兴地走到总经理办公室，向总经理抱怨说：“我和约翰同时来到公司，现在约翰的薪水已经增加了一倍，职位也升到了部门主管。

而我每天勤勤恳恳地工作，从来没有迟到早退过，对上司交代的任务总是按时按量地完成，从来没有拖沓过，可是为什么我的薪水一点没有增加，职位依然是公司的普通职员呢？” 总经理没有马上回答哈里的问题，而是意味深长地对他说：“这样吧，公司现在打算预订一批土豆，你先去看一下哪里有卖的，回来我再回答你的问题。

”
于是哈里走出总经理办公室，找卖土豆的蔬菜市场去了。

半小时后，哈里急匆匆地回到总经理办公室，汇报说，“二十公里外的‘集农蔬菜批发中心’有土豆卖”。

总经理听说后问道，“一共几家卖的？”哈里挠了挠头说：“我刚才只看到有卖的，没看到有几家，您稍等一会儿，我再去看一下！” 说完又急匆匆地跑了出去，二十分钟后哈里喘着粗气再次跑到总经理的办公室汇报，“报告总经理！一共有三家卖土豆的。

”总经理又问他“土豆的价格是多少？三家的价格都一样吗？”哈里楞了一下，又挠了挠头说：“总经理，您再等一会儿，我再去问一下。

”说完，哈里就要往外跑。

这时，总经理叫住他，“你不用再去了，你去帮我把约翰叫来吧。

”。