雄黄抗癌作用的研究进展

雄黄抗癌作用的研究进展

【摘要】中药雄黄在我国传统医学中应用历史悠久，近年来在肿瘤的治疗中发挥着越来越大的作用，本文介绍雄黄抗癌作用的研究与进展，包括治疗研究、作用机理、不良反应及其新剂型—纳米雄黄的研发等，并对雄黄抗癌作用的未来进行展望。

【关键词】雄黄；肿瘤；治疗；机制；纳米雄黄

中药雄黄在祖国传统医学中有悠久的历史，早在我国第一部药物学专著《神农本草经》就有记载，其主要成分为As2S 2 和As4S4，并夹杂少量As2O3和其他重金属盐。传统医学认为雄黄具有解毒、燥湿、祛痰、截疟等

作用，现代医学研究表明，雄黄还具有抗肿瘤作用。自20世纪50年代开始，国内许多学者将含雄黄的复方制剂或单味雄黄用于治疗血液系统肿瘤及部分实体瘤，取得了可喜的成果，特别是在白血病治疗方面疗效显著，其作用机理及纳米药物新剂型也在深人研究之中。现将雄黄抗癌作用的研究进展状况作一综述。

1 治疗研究

1.1 抗血液系统肿瘤大量文献报道了中药雄黄对恶性血液病的治疗研究，临床实践显示，雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞白血病(CML)等缓解率较高，且具有毒不良反应少、无骨髓抑制和交叉耐药性、不易并发DIC 等优点。早在上世纪50年代末，曾有人用雄黄治疗一位白血病患者，取得较好疗效。周蔼祥等人利用雄黄复方制青黄散治疗CML，有效率达86%。黄世林［1］用自制的复方黄戴片治疗APL 60例，60 d内完全缓解（CR）59例（98.3%），部分缓解(PR) 1例，与砒霜相比，毒不良反应明显减少。陆道培院士［2］以高

纯度的As4S4治疗110例14岁以上的APL患者,CR率为100%，且As4S4的纯度越高，药物的不良反应越小。其后他又总结了经维甲酸（ATRA）治疗CR 后以As4S4巩固维持治疗的103例APL患者疗效，1～6年无病生存率为96.7%～87.4%，表明单用As4S4可以巩固维持治疗APL患者。此外，雄黄

还能有效治疗ATRA耐药的APL患者，并改善出血倾向［3］，为ATRA治疗后复发的病人找到了新的治疗手段。

体外实验显示，As2S2和STI571、As4S4和Imatinib联合使用比单用任何一种均能更显著地诱导CML急变期K562细胞凋亡，提示As2S2和STI571、As4S4和Imatinib联合使用具有协同作用，有可能提高治疗CML 的疗效［4,5］。雄黄用于治疗多发性骨髓瘤和原始细胞过多性难治性贫血缓解率

及长期生存率也较高［6,7］。

1.2 抗实体瘤雄黄经适当配伍，可治疗宫颈癌及子宫颈癌前病变，能使宫颈核异质细胞逆转，是探索治疗子官颈癌又一新药。张国珍等用其喷涂治疗早期子宫颈癌2例，均获痊愈。对71例宫颈核异质患者逆转治疗，逆转为巴氏1级者11例，逆转为巴氏2级者60例，总逆转率为100%。将雄黄与轻粉、冰片、砂相配治疗13例皮肤癌患者，总有效率达76.9%。近几年，临床用安宫牛黄丸（含雄黄）治疗脑、肺、纵膈等部位的肿瘤取得了显效。细胞实验研究表明，

As2S2可以抑制肺腺癌细胞SPC A1的生长，并诱导其凋亡，抑制细胞周期的转换，使G1期细胞减少，S期细胞增加［8］。以雄黄与老姜烤制治疗脑肿瘤效佳，也可外贴治疗乳腺癌。体外实验还发现雄黄能抑制肝癌细胞系BEL7402生长［9］，但体内疗效尚不佳，目前仅限于外敷止痛，这可能与给

药途径或体内外环境差异有关。

2 抗癌作用机理

雄黄的抗癌作用机制复杂、广泛而特异，可以从多方面发挥作用，对于不同的肿瘤作用途径各不相同，也可能存在多种途径的协同作用，同时，剂量不同，其作用亦不完全相同。但其最终目的均为抑制增殖、诱导凋亡或促进分化。

2.1 诱导凋亡细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由细胞控制的自主的有序性的死亡，现已证实促进癌细胞凋亡是雄黄抗肿瘤的主要作用机制，APL细胞株NB4、急性粒细胞白血病(AML)细胞系HL60、K562细胞等在不同剂量雄

黄作用下，均呈现凋亡的特征性形态学改变，如染色质边集化、核固缩、凋亡小体形成等，流式细胞术分析均显示凋亡细胞峰，DNA凝胶电泳显示典型的梯形条带，其分子机制研究表明，雄黄可能主要通过下列途径诱导凋亡。

2.1.1 下调bcl2蛋白、上调bax蛋白戴锡孟等［10］研究发现，六神丸（主要成分为雄黄）诱导白血病细胞HL60凋亡与C myc 、bcl2和bax都有关，其可能机制是六神丸降低C myc活性,，使细胞对凋亡的敏感性提高，同时使凋亡抑制基因bcl2表达下降，并升高促凋亡基因bax，使bcl2/bax比例下降，最终引起细胞凋亡。在雄黄诱导Raji细胞及K562细胞凋亡的实验中也显示bcl2的表达下降，bax蛋白表达明显增加。表明下调bcl2蛋白和（或）上调bax蛋白的表达是雄黄诱导瘤细胞凋亡机制之一。

2.1.2 促使PML/RARa融合蛋白降解研究表明，雄黄诱导NB4和HL60

细胞凋亡可能是通过促使PML/RARa融合蛋白降解来实现的。15号染色体上核蛋白基因PML(早幼粒细胞白血病基因)和17号染色体上表达RARa(视黄酸受体α)的基因融合，形成PML/RARa融合基因是APL主要遗传学特征。PML蛋白是

正常细胞生长和转化的抑制蛋白，正常状态下，它与SP100等多种蛋白形成复合体（称为POD结构），而且只有在POD中，PML才能发挥负调控作用。RARa 则有利于骨髓细胞分化。在APL细胞中，PML/RARa融合基因编码的嵌合蛋白PML/RARa阻抑了PML、RARa正常活性，且融合蛋白PML/RARa与PML蛋白形成异二聚体，干扰了PML蛋白的功能，破坏了POD结构，从而干扰细胞正常分化与细胞凋亡。雄黄可通过促使PML/RARa融合蛋白降解，使POD恢复定位，并使核浆内的PML碎体进入POD大聚合体而恢复其负调控作用，从而促进了

NB4和HL60细胞凋亡，并发现雄黄并非在转录水平，而在蛋白水平参与诱

导PML基因上调［11，12］。

2.1.3 降低Bcr Abl融合蛋白水平Ph染色体上Bcr Abl融合基因编码含

一个高酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的BCR/ABL融合蛋白，是CML发病的分子基础。该蛋白具有抗凋亡作用，通过其高PTK活性诱导多种细胞内信号分子的酪

氨酸磷酸化，激活ras、磷脂酰肌醇3激酶(P13K)及JAK STAT等多条信号传导

途径而抑制细胞凋亡。李俊娥等研究表明BCR/ABL蛋白含量减少在雄黄诱导

K562细胞凋亡机制中起重要的作用，且雄黄不影响Bcr Abl基因表达，只是减少Bcr Abl蛋白含量，降低其PTK活性，减少蛋白酪氨酸磷酸化，从而阻断Bcr Abl介导的信号传导，最终导致K562细胞凋亡［5，13］。

2.1.4 下调Pgp蛋白表达Pgp是一种由mdr1基因编码的具有ATP酶活性的跨膜泵，能将多种进入细胞的化疗药物泵出而导致耐药。雄黄可以通过下调mdr1基因表达，减少细胞膜上Pgp泵的数量，控制药物外排，提高细胞内药物浓度，

从而诱导细胞凋亡，这种耐药逆转机制在雄黄诱导HL60/ADR细胞凋亡的实

验中已得到了证实［14］。

2.1.5 降低存活蛋白survivin的表达存活蛋白(survivin)是一种新发现的凋亡抑制蛋白，属于凋亡抑制蛋白家族，是一种肿瘤特异性的抑制凋亡因子，在正常成人组织中survivin处于静止状态，而在恶性组织中survivin处于失控的表达状态，它在抑制肿瘤细胞凋亡以及肿瘤细胞浸润、迁移中起重要作用。肖延风［15］等研究发现，雄黄可降低白血病细胞suivivin的表达，suivivin表达下调在雄黄通过线粒体途径促进细胞凋亡中发挥重要作用。

2.1.6 诱导端粒酶活性下降李静［16,17］等研究表明，雄黄可能通过下调端粒酶活性使肿瘤细胞凋亡。他们将0.3 mg/L雄黄及1.5～

3.0 mg/L雄黄分别作用于Ｋ562和HL60细胞时，端粒酶活性受抑程度与细胞凋亡比例呈显著的正相关。

另外，雄黄可能还通过下调STAT蛋白而干扰JAK STAT途径，减弱甚至