非甾体抗炎药超敏反应

综述 非甾体抗炎药超敏反应
孟㊀娟ꎬ肖㊀浩ꎬ张虹婷ꎬ王良录
作者单位:６１００４１成都ꎬ四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科过敏性鼻炎诊治中心
(孟娟㊁肖浩㊁张虹婷)ꎻ１００７３０北京ꎬ中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院
变态(过敏)反应科(王良录)
通信作者:王良录ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｗａｎｇｌｉａｎｇｌｕ＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ
ＤＯＩ:１０ ３９６９∕ｊ ｉｓｓｎ １６７３￣８７０５ ２０１９ ０１ ０１３
ʌ摘要ɔ非甾体抗炎药(ｎｏｎ￣ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓꎬＮＳＡＩＤｓ)在临床上应用非常广泛ꎬ
亦为引发药物超敏反应第２位常见药物ꎬ且涉及不同机制㊁临床表现多样ꎮ本文就ＮＳＡＩＤｓ引发超敏
反应的分型㊁机制㊁诊断方法及流程进行综述ꎬ以期提高广大医务工作者的认识ꎮ
ʌ关键词ɔ非甾体抗炎药ꎻ药物超敏反应ꎻ药物过敏反应ꎻ皮肤试验ꎻ激发试验
基金项目:四川大学华西医院学科卓越发展１ ３ ５工程临床研究孵化项目(２０１８ＨＸＦＨ０２６)
Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｎｏｎ￣ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ㊀ＭＥＮＧＪｕａｎꎬＸＩＡＯ
ＨａｏꎬＺＨＡＮＧＨｏｎｇ￣ｔｉｎｇꎬＷＡＮＧＬｉａｎｇ￣ｌｕ
ＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔꎬＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＣｈｅｎｇｄｕꎬ６１００４１ꎬＣｈｉｎａ(ＭＥＮＧＪｕａｎꎬ
ＸＩＡＯＨａｏꎬＺＨＡＮＧＨｏｎｇ￣ｔｉｎｇ)ꎻＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｌｌｅｒｇｙꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈｉｎｅｓｅ
ＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００７３０ꎬＣｈｉｎａ(ＷＡＮＧＬｉａｎｇ￣ｌｕ)
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷＡＮＧＬｉａｎｇ￣ｌｕꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｗａｎｇｌｉａｎｇｌｕ＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ
ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＮｏｎ￣ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ(ＮＳＡＩＤｓ)ａｒｅｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ.Ｉｔｉｓ
ｔｈｅｓｅｃｏｎｄｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｄｒｕｇꎬｗｈｉｃｈｃａｎｌｅａｄｔｏｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ.Ｍｏｒｅｏｖｅｒꎬｔｈｅｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ
ｃａｕｓｅｄｂｙＮＳＡＩＤｓｉｎｖｏｌｖｅａｖａｒｉｅｔｙｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓａｒｅｖａｒｉｏｕｓ.Ｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉ￣
ｃａｔｉｏｎꎬｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓꎬａｎｄｐｒｏｃｅｄｕｒｅｏｆｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＮＳＡＩＤｓｗａｓｒｅ￣
ｖｉｅｗｅｄｉｎｈｉｓｐａｐｅｒꎬｗｉｔｈｔｈｅｈｏｐｅｔｏｆａｃｉｌｉｔａｔｅｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆａｗａｒｅｎｅｓｓａｍｏｎｇｍｅｄｉｃａｌｗｏｒｋｅｒｓ.
ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔＮｏｎ￣ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓꎻＤｒｕｇｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎꎻＤｒｕｇａｌｌｅｒｇｉｃｒｅａｃ￣
ｔｉｏｎꎻＳｋｉｎｔｅｓｔꎻＰｒｏｖｏｃａｔｉｏｎｔｅｓｔ
Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:１ ３ ５ｐｒｏｊｅｃｔｆｏｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎｅｓｏｆｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ￣ＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃｕｂａｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔꎬＷｅｓｔ
ＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ(２０１８ＨＸＦＨ０２６)
㊀㊀非甾体抗炎药(ｎｏｎ￣ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓꎬＮＳＡＩＤｓ)ꎬ是一类具有解热㊁镇痛并有抗炎作用的药物ꎬ临床应用已有百年历史ꎮ最早应用于临床的ＮＳＡＩＤｓ是阿司匹林ꎬ此后衍生出了庞大的ＮＳＡＩＤｓ家族ꎬ是目前临床应用最为广泛的药物种类之一ꎮ但此类药物引发的超敏反应在临床中非常常见ꎬ需引起足够重视ꎮ
１㊀非甾体抗炎药物发现及应用简史
早在古埃及的药书中就有柳树皮浸液可治疗风湿痛的记载ꎮ１８２７年ꎬＪｏｈａｎｎＡｎｄｒｅａｓＢｕｃｈｎｅｒ从柳树皮中提取出水杨酸ꎻ１８２９年ꎬ法国化学家ＨｅｎｒｉＬｅｒｏｕｘ改进了提取方法ꎬ从１ ５ｋｇ柳树皮中提取出３０ｇ纯水杨酸ꎻ１８６９年ꎬＨｅｒｍａｎｎＫｏｌｂｅ人工合成了该化合物ꎻ１８９７年ꎬ供职于拜尔药厂的德国化学家ＦｅｌｉｘＨｏｆｆｍａｎｎ合成了乙酰水杨酸ꎮ１８９９年Ｄｒｅｓｅｒ将之应用于临床风湿性关节炎的治疗获得了极佳的疗效ꎬ并命名为阿司匹林ꎮ此后ꎬ在水杨酸及阿司匹林的基础上ꎬ研发出了多种新型此类药物ꎮ１９６０年ＮＳＡＩＤｓ这一名称被首次使用ꎬ以将该类药物与糖皮质激素这一类亦具有抗炎作用的甾体类药物相区别[１]ꎮ
２㊀非甾体抗炎药超敏反应的流行病学
ＮＳＡＩＤｓ类药物问世不久ꎬ其引发超敏反应即引起了关注ꎮ１９０２年ꎬＨｉｒｓｃｈｂｅｒｇ报道了首例阿司匹林诱发严重过敏反应ꎬ１９１１年ꎬＧｉｌｂｅｒｔ描述了口服阿司匹林可诱发哮喘ꎮ１９２１年ꎬＷｉｌｄａｌ等观察到阿司匹林诱发哮喘与鼻息肉相关联ꎮ１９６８年ꎬＳａｍｔｅｒ描述了临床上鼻息肉㊁哮喘和阿司匹林敏感三者并存的现象ꎬ并正式命名为阿司匹林三联征[２]ꎮＮＳＡＩＤｓ是诱发超敏反应第２位常见的药物
[３]ꎬ在普通人群中的发生率为０ ５％~１ ９％[４￣５]ꎬ据报道ꎬ４ ３％~１１％的哮喘患者使用ＮＳＡＩＤｓ后可出现超敏反应[６]ꎬ而在哮喘伴鼻息肉患者中ꎬ阿司匹林超敏反应发生率可高达２５ ６％[７]ꎮ在普通人群中ꎬＮＳＡＩＤｓ超敏反应引发皮肤症状的发生率为０ ３％[４]ꎬ而在慢性荨麻疹患者中此比例可升高至２７％~３５％[８]ꎮ韩国关于成人严重过敏反应病因研究的结果显示ꎬ１３ ３％的严重过敏反应由ＮＳＡＩＤｓ诱发[９]ꎮ我国一项对２２８６６例住院患者进行的药物相关皮疹的调查结果显示:０ ２２％的患者在住院期间出现药物相关皮疹ꎬ其中ＮＳＡＩＤｓ是第３位常见诱因(第１位为抗生素ꎬ第２位为造影剂)[１０]ꎮ３㊀非甾体抗炎药超敏反应的分型
ＮＳＡＩＤｓ诱发的超敏反应可涉及多种机制ꎬ临床表现多样ꎮ欧洲药物过敏协作组(ＥｕｒｏｐｅａｎＮｅｔ￣ｗｏｒｋｆｏｒＤｒｕｇＡｌｌｅｒｇｙｉｎｔｅｒｅｓｔｇｒｏｕｐꎬＥＮＤＡ)[１１]将ＮＳＡＩＤｓ超敏反应根据发病机制及临床表现的不同ꎬ分为２大类㊁５种亚型(表１)ꎮ
第１大类为非免疫机制介导的超敏反应ꎬ此类超敏反应在不同化学结构的ＮＳＡＩＤｓ药物中存在交叉反应(ＮＳＡＩＤｓ药物按照化学结构分类见表２)ꎬ分为３种亚型:
(１)ＮＳＡＩＤｓ加重呼吸道疾病(ＮＳＡＩＤｓ￣ｅｘａｃ￣ｅｒｂａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅꎬＮＥＲＤ):患者有鼻窦炎㊁鼻息肉㊁哮喘基础病史ꎬ阿司匹林及其他ＮＳＡＩＤｓ药物可诱发鼻塞㊁流涕㊁鼻痒㊁喷嚏等鼻部症状ꎬ以及呼吸困难㊁喘息等肺部症状ꎮ既往该亚型曾被称为阿司匹林三联症㊁阿司匹林不耐受㊁Ｓａｍｔｅｒ ｓ综合征或Ｗｉｌｄａｌ综合征ꎮ除呼吸道症状外ꎬ部分患者还可出现荨麻疹和/或血管性水肿ꎮ少数有严重呼吸道症状的患者还可伴发呼吸道外症状ꎬ如潮红㊁腹痛㊁腹泻及低血压ꎮ症状通常在给药后３０ｍｉｎ~３ｈ出现ꎮ伴发ＮＳＡＩＤｓ超敏反应是重症哮喘的高危因素ꎬ发生致死性哮喘的风险远高于无ＮＳＡＩＤｓ超敏反应的哮喘患者[１２￣１３]ꎮ(２)ＮＳＡＩＤｓ加重皮肤疾病(ＮＳＡＩＤｓ￣ｅｘａｃｅｒ￣ｂａｔｅｄｃｕｔａｎｅｏｕｓｄｉｓｅａｓｅꎬＮＥＣＤ):患者有慢性荨麻疹基础病史ꎬ阿司匹林及其他ＮＳＡＩＤｓ药物加重风团和或血管神经性水肿ꎮ反应通常在给药后３０~９０ｍｉｎ出现ꎮ３０％以上稳定性慢性荨麻疹患者ꎬＮＳＡＩＤｓ可诱发皮疹加重ꎬ活动性慢性荨麻疹患者ＮＳＡＩＤｓ诱发皮疹加重的比例更高[５]ꎮ
表１㊀ＥＮＤＡ推荐的ＮＳＡＩＤＳ超敏反应分类[１１]
Ｔａｂｌｅ１㊀ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＳＡＩＤｓｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅＥＮＤＡｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ
反应类型临床表现症状出现时间基础疾病交叉反应性机制
ＮＳＡＩＤｓ加重呼吸道疾病(ＮＥＲＤ)气短㊁气喘㊁鼻塞㊁流涕速发(通常即刻或
数小时内)
鼻窦炎㊁鼻息
肉㊁哮喘
有ＣＯＸ￣１抑制
ＮＳＡＩＤｓ加重皮肤疾病(ＮＥＣＤ)风团和/或血管神经性水肿速发(通常即刻或
数小时内)
慢性荨麻疹有ＣＯＸ￣１抑制
ＮＳＡＩＤｓ诱发荨麻疹/血管神经性水肿(ＮＩＵＡ)风团和/或血管神经性水肿速发(通常即刻或
数小时内)
无有不明ꎬ可能为
ＣＯＸ￣１抑制
单一ＮＳＡＩＤ诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应(ＳＮＩＵＡＡ)风团和/或血管神经性水肿ꎬ
甚至严重过敏反应
速发(通常即刻或
数小时内)
无无ＩｇＥ介导
单一ＮＳＡＩＤ诱发迟发型过敏反应(ＳＮＩＤＲ)各种药疹㊁重症药疹ꎬ甚至
累及脏器
迟发(通常２４ｈ
后)
无无Ｔ细胞介导
ＥＮＤＡ:欧洲药物过敏协作组ꎻＮＥＲＤ:非甾体抗炎药加重呼吸道疾病ꎻＮＥＣＤ:ＮＳＡＩＤｓ加重皮肤疾病ꎻＮＩＵＡ:ＮＳＡＩＤｓ诱发荨麻疹/血管神经性水肿ꎻＳＮＩＵＡＡ:单一ＮＳＡＩＤ诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应ꎻＳＮＩＤＲ:单一ＮＳＡＩＤ诱发迟发型过敏反应
表２㊀ＮＳＡＩＤＳ类药物按照化学结构分类
Ｔａｂｌｅ２㊀ＴｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＳＡＩＤＳｄｒｕｇｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｉｒｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
化学结构分类代表性药物举例
水杨酸衍生物阿司匹林(乙酰水杨酸)㊁贝诺酯㊁水杨酸钠㊁水杨酰水杨酸㊁水杨酸甲酯㊁柳氮磺吡啶㊁二氟尼柳吡唑烷类安乃近㊁保泰松㊁安替比林
对氨基苯酚对乙酰氨基酚
乙酸衍生物双氯芬酸钠㊁吲哚美辛㊁托美丁㊁醋氯芬酸㊁阿西美辛㊁依托度酸
昔康类美洛昔康㊁氯诺昔康㊁吡罗昔康
丙酸衍生物布洛芬㊁萘普生㊁洛索洛芬㊁右旋布洛芬㊁奥沙普秦㊁菲诺洛芬㊁氟比洛芬
芬那酸衍生物依托芬那酯㊁甲芬那酸㊁甲氯芬酯㊁氟芬那酸
考昔帕瑞昔布㊁塞来昔布㊁依托考昔
其他芐达明㊁硫酸软骨素㊁双醋瑞因㊁萘丁美酮㊁尼美舒利
㊀㊀(３)ＮＳＡＩＤｓ诱发荨麻疹/血管神经性水肿(ＮＳＡＩＤｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｕｒｔｉｃａｒｉａ/ａｎｇｉｏｅｄｅｍａꎬＮＩＵＡ):患者无慢性荨麻疹基础病史ꎬ阿司匹林及其他ＮＳＡＩＤｓ药物可诱发风团和或血管神经性水肿ꎮ症状可由两种或以上不同化学结构的ＮＳＡＩＤｓ类药物诱发ꎮ反应可在用药后数分钟或数小时出现ꎮ有病例报道用药后仅出现眶周水肿而不伴发荨麻疹[１４￣１５]ꎮ
第２大类为免疫机制介导的超敏反应ꎬ即过敏反应ꎮ此类反应在不同类型化学结构的ＮＳＡＩＤｓ药物中无交叉反应ꎬ分为２种亚型:
(１)单一ＮＳＡＩＤ诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应(ｓｉｎｇｌｅＮＳＡＩＤｉｎｄｕｃｅｄｕｒｔｉｃａｒｉａ/ａｎｇｉｏｅｄｅｍａｏｒａｎａｐｈｙｌａｘｉｓꎬＳＮＩＵＡＡ):由单一ＮＳＡＩＤ或者同化学结构类别内的多种ＮＳＡＩＤｓ诱发的过敏反应ꎬ表现为用药后速发的荨麻疹㊁血管神经性水肿ꎬ甚至诱发严重过敏反应ꎬ过敏反应由ＩｇＥ介导ꎮ患者通常无慢性荨麻疹㊁慢性鼻窦炎㊁鼻息肉㊁哮喘等基础病史ꎬ可以耐受其他类化学结构的ＮＳＡＩＤｓꎮ最常见引发此类过敏反应的ＮＳＡＩＤ为吡唑烷类ꎬ其次是对乙酰氨基酚㊁双氯芬酸钠及布洛芬[１６￣１７]ꎮ
(２)单一ＮＳＡＩＤ诱发迟发型过敏反应(ｓｉｎｇｌｅ￣ＮＳＡＩＤ￣ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｌａｙｅｄｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓꎬＳＮＩＲＤ):由单一ＮＳＡＩＤ或同化学结构类别内多种ＮＳＡＩＤｓ诱发的过敏反应ꎬ通常在给药后２４~４８ｈ发生ꎬ由Ｔ细胞介导ꎬ表现为固定性药疹㊁斑丘疹㊁光敏性皮炎等ꎬ甚至可累及脏器(肺脏㊁肾脏)或诱发重症药疹ꎬ如Ｓｔｅｖｅｎｓ￣Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征/中毒性表皮坏死松解症(Ｓｔｅｖｅｎｓ￣Ｊｏｈｎｓｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ/ｔｏｘｉｃｅｐｉｄｅｒｍａｌｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓꎬＳＪＳ/ＴＥＮ)㊁急性泛发性发疹性脓疱病(ａｃｕｔｅｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄｅｘａｎｔｈｅｍａｔｏｕｓｐｕｓ￣ｔｕｌｏｓｉｓꎬＡＧＥＰ)及伴嗜酸性粒细胞增高和系统症状的药物反应(ｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａａｎｄｓｙｓｔｅｍｉｃｓｙｍｐｔｏｍｓꎬＤＲＥＳＳ)等[１８]ꎮ
虽然ＥＮＤＡ的分型对于临床有非常重要的指导意义ꎬ但最近一些研究发现ꎬ此分型尚不能囊括所有ＮＳＡＩＤｓ超敏反应ꎮ例如ꎬＤｅｍｉｒ等[１９]发现ꎬ在３０８例ＮＳＡＩＤｓ超敏反应患者中ꎬ有５例(１ ６％)无法依据ＥＮＤＡ分型:３例为不同类别化学结构ＮＳＡＩＤｓ引发严重过敏反应ꎻ２例为一种ＮＳＡＩＤ引发严重过敏反应ꎬ而另外两种不同化学结构的ＮＳＡＩＤｓ引发荨麻疹或血管神经性水肿ꎮＤｏｎａ等[２０]报道２９ ７％的患者临床表现为两种以上反应类型的混合ꎮ
４㊀非甾体抗炎药非免疫机制介导超敏反应的发病机制
㊀㊀来源于细胞膜磷脂的花生四烯酸有两种代谢途径:５脂氧合酶途径(ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅꎬＬＯ)和环氧合酶(ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅꎬＣＯＸ)途径ꎮ花生四烯酸经ＬＯ代谢途径产生白三烯(ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎꎬＬＴ)Ａ４ꎬ进而水解生成ＬＴＢ４或转化为ＬＴＣ４㊁ＬＴＤ４和ＬＴＥ４等半胱氨酰ＬＴ(ｃｙｓｔｅｉｎｙｌｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓꎬＣｙｓＬＴ)ꎻ而花生四烯酸经ＣＯＸ途径产生前列腺素(ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ￣ｄｉｎꎬＰＧ)㊁血栓素等ꎮ在正常情况下以ＣＯＸ途径为主ꎮＮＳＡＩＤ的药理作用机制是抑制ＣＯＸꎬ抑制花生四烯酸转化成前列腺素㊁血栓素进而起到解热㊁镇痛和抗炎的作用ꎮ
ＣＯＸ有两种同工酶ꎬ即ＣＯＸ￣１和ＣＯＸ￣２ꎮ
ＣＯＸ￣１在人类所有类型细胞均有表达ꎬ产生的代谢产物为具有保护作用的前列腺素(ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎꎬＰＧ)Ｅ２㊁ＰＧＩ２和血栓素ꎬ参与生理性保护功能ꎬ如胃黏膜保护ꎮ抑制ＣＯＸ￣１会损害上述生理性保护功能ꎮ例如ꎬＮＳＡＩＤ对ＣＯＸ￣１的抑制使胃黏膜保护性ＰＧＥ２生成减少ꎬ导致易感者出现胃炎㊁胃溃疡ꎮＣＯＸ￣２是可诱导酶ꎬ在适当刺激下表达于多种炎症细胞ꎮＣＯＸ￣２与ＣＯＸ￣１介导相同类型的前列腺素生成ꎬ但前者仅在炎症部位起作用ꎮ因此ꎬ抑制ＣＯＸ￣２是获得理想ＮＳＡＩＤ抗炎作用的主要药理机制ꎮ
ＮＳＡＩＤｓ类药物引发非免疫机制介导超敏反应(包括ＮＥＲＤ㊁ＮＥＣＤ㊁ＮＩＵＡ)的机制可能与ＣＯＸ￣１活性受到抑制㊁ＬＯ代谢途径被异常放大ꎬ从而导致代谢失衡㊁产生过多的半胱胺酰白三烯所致ꎮ因此可抑制ＣＯＸ￣１的ＮＳＡＩＤｓ都可诱发非免疫机制介导超敏反应ꎬ它们之间具有交叉反应性ꎮ
不同的ＮＳＡＩＤｓ对ＣＯＸ￣１和ＣＯＸ￣２的抑制程度不同ꎮ阿司匹林是强效的ＣＯＸ￣１抑制剂ꎬ能抑制ＣＯＸ￣１的ＮＳＡＩＤ会与阿司匹林产生 交叉反应 ꎮ能同时抑制ＣＯＸ￣１和ＣＯＸ￣２的ＮＳＡＩＤ称为ＣＯＸ非特异性抑制剂ꎮ而主要抑制ＣＯＸ￣２ꎬ同时轻度抑制ＣＯＸ￣１的药物称为ＣＯＸ￣２选择性抑制剂ꎬ如美洛昔康㊁尼美舒利ꎮ对ＣＯＸ￣２具有高度选择性抑制作用㊁而不抑制ＣＯＸ￣１ꎬ则称为ＣＯＸ￣２特异性抑制剂ꎬ如塞来昔布ꎮＮＳＡＩＤｓ类药物根据对ＣＯＸ￣１㊁ＣＯＸ￣２抑制作用程度的分类见表３ꎮ
对乙酰氨基酚是解热镇痛药而非抗炎药ꎬ仅在高剂量(>１０００ｍｇ)时才有ＣＯＸ￣１抑制作用ꎻ特异性ＣＯＸ￣２抑制剂对ＣＯＸ￣１无抑制作用ꎬ因此ＮＳＡＩＤｓ引起非免疫机制介导超敏反应的患者通常可耐受低剂量对乙酰氨基酚及特异性ＣＯＸ￣２抑制剂ꎬ但需进行激发试验证实后ꎬ方可推荐作为替代ꎮ
５㊀非甾体抗炎药超敏反应的诊断
免疫机制及非免疫机制介导的ＮＳＡＩＤｓ超敏反应ꎬ在临床表现上有很大的重叠性ꎬ因此诊断具有挑战性ꎮ对于ＮＳＡＩＤＳ过敏的患者ꎬ诊断目的多在于为患者明确有交叉过敏需避免使用的药物ꎬ以及选择无交叉反应的替代药物ꎮ
５ １㊀病史
应从患者的病史中尽量获取特定的关键信息ꎬ包括给药和出现反应的时间间隔㊁临床表现㊁使用ＮＳＡＩＤｓ的指征㊁药物的名称㊁给药剂量及途径ꎮ除此之外ꎬ反应可由一种还是多种ＮＳＡＩＤｓ诱发ꎬ在首次出现反应之后ꎬ患者是否使用了其他化学结构的ＮＳＡＩＤｓꎬ如果是ꎬ使用该药是否亦诱发了反应ꎬ如果亦出现了反应ꎬ则为非免疫机制介导超敏反应的可能性大ꎮ如果患者仅出现过一次反应ꎬ此后即避免使用任何ＮＳＡＩＤｓꎬ则难以判定所发生的反应是哪种类型ꎮ另外需详细了解患者是否有慢性鼻窦炎㊁鼻息肉㊁哮喘㊁慢性荨麻疹等基础疾病ꎮ５ ２㊀皮肤试验
对于非免疫机制介导超敏反应ꎬ皮肤试验无诊断价值ꎮ
对于ＩｇＥ介导的速发型过敏反应ꎬ有皮肤试验阳性的文献报道ꎮＰｉｃａｕｄ等[２１]报道６例双氯芬酸
表３㊀非甾体类抗炎药物按照对ＣＯＸ抑制程度分类
Ｔａｂｌｅ３㊀ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＳＡＩＤｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆＣＯＸｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
分类特点代表性药品ＣＯＸ￣１特异性抑制剂单纯抑制ＣＯＸ￣１ꎬ对ＣＯＸ￣２无作用小剂量阿司匹林
ＣＯＸ￣１弱抑制剂仅高剂量抑制ＣＯＸ￣１ꎬ仅高剂量与阿司匹林有交叉
反应对乙酰氨基酚ꎬ三水杨酸胆碱镁ꎬ二氟尼柳ꎬ水杨酰水杨酸
ＣＯＸ非特异性抑制剂对ＣＯＸ￣１和ＣＯＸ￣２的抑制无差异ꎬ与阿司匹林有交叉
反应双氯芬酸ꎬ依托度酸ꎬ非诺洛芬ꎬ氟比洛芬ꎬ布洛芬ꎬ吲哚美辛ꎬ酪洛芬ꎬ甲氯芬那酸ꎬ萘普生ꎬ奥沙普秦ꎬ吡罗昔康ꎬ苏灵大ꎬ托美丁
ＣＯＸ￣２选择性抑制剂主要抑制ＣＯＸ￣２ꎬ但高剂量亦可抑制ＣＯＸ￣１ꎬ高剂量
与阿司匹林有交叉反应
美洛昔康ꎬ纳布美通ꎬ尼美舒利ꎬＣＯＸ￣２特异性抑制剂单纯抑制ＣＯＸ￣２ꎬ对ＣＯＸ￣１无作用ꎬ交叉反应罕见
(高剂量可能发生)
塞来昔布ꎬ依托考昔ꎬ帕瑞考昔
引发的严重过敏反应ꎬ４例皮内试验结果为阳性ꎬ
皮内试验所用药物浓度为０ ２５~２５ｍｇ/ｍＬꎮ４０％
左右对吡唑酮类ＮＳＡＩＤｓ速发型过敏反应患者皮肤
试验呈阳性[２２]ꎮＥＮＤＡ推荐片剂药品可研磨成粉进行皮肤点刺ꎻ注射剂型药品可稀释到０ １ｍｇ/ｍＬ
进行皮内试验[２２]ꎮ
对于非ＩｇＥ介导的迟发型过敏反应ꎬ可以尝试
进行延迟判读的皮内试验或斑贴试验ꎮ斑贴试验可
用待检测ＮＳＡＩＤｓ与凡士林混合ꎬ药物浓度不超过１０％ꎬ研究证明该浓度不会引起皮肤的非特异性刺激反应[２２]ꎮ光斑贴试验可用于ＮＳＡＩＤｓ诱发光敏性皮炎的诊断ꎮ
５ ３㊀激发试验
激发试验是诊断ＮＳＡＩＤｓ超敏反应的金标准ꎬ
但风险较大ꎬ因此必须从患者角度个体化平衡激
发试验的风险和获益ꎬ必须且只应在具备处理严
重过敏反应抢救能力的医疗机构㊁由专业人员
进行ꎮ
口服激发试验的目的:(１)病史不能确诊超
敏反应ꎬ需用可疑药物进行激发试验确诊或排
除ꎬ但以下情况不推荐进行激发试验:①ＮＳＡＩＤｓ
诱发重症药疹的患者ꎻ②ＮＳＡＩＤｓ诱发严重过敏反
应的患者ꎻ③基础疾病控制欠佳的患者(哮喘患
者ＦＥＶ１％<预计值７０％ꎬ慢性荨麻疹发作期)ꎻ(２)使用非致敏ＮＳＡＩＤｓ药物进行激发试验排除或确诊交叉反应ꎬ通常如阿司匹林是非致敏药物ꎬ可用阿司匹林进行激发试验ꎬ激发试验阳性确诊为有交叉反应的超敏反应ꎬ激发试验阴性可能为单一药物诱发过敏反应ꎮ如病史中致敏药物为阿司匹林ꎬ应选用其他ＣＯＸ￣１强抑制剂进行激发试验ꎬ证实是否存在交叉反应ꎻ(３)使用最有可能耐受的ＮＳＡＩＤｓ药物进行激发试验为患者明确可使用的ＮＳＡＩＤｓꎬ如特异性ＣＯＸ￣２抑制剂或低剂量对乙酰氨基酚ꎮ
口服激发试验的方案不同研究㊁不同国家的
指南中均不相同ꎮ欧洲指南推荐为期两天的单盲
安慰剂对照激发试验(步骤见表４)[２３]ꎬ美国指南推荐为期３ｄ的单盲安慰剂对照激发试验(步骤见表５)[２４]ꎮ每次给药前均需监测ＦＥＶ１ꎬ给药后每３０ｍｉｎ监测一次ＦＥＶ１ꎬ若ＦＥＶ１较基线期下降超过２０％ꎬ应立即停止激发试验ꎮ在试验过程中应严密观察患者肺部症状㊁鼻部症状㊁皮肤症状及生命体征变化ꎮ
表４㊀口服单盲安慰剂对照阿司匹林激发试验:
欧洲推荐方案[２３]
Ｔａｂｌｅ４㊀Ｏｒａｌｓｉｎｇｌｅ￣ｂｌｉｎｄｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｓｐｉｒｉｎｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎｔｅｓｔ:Ｅｕｒｏｐｅａｎｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｐｒｏｔｏｃｏｌ[２３]
第１天
第２天
每次给药剂量(ｍｇ)
第２天
累积剂量(ｍｇ)
１安慰剂２７２７
２安慰剂４４７１
３安慰剂１１７１８８
４安慰剂３１２５００
每一步骤间隔１ ５~２ｈꎬ最后一剂给药后需观察４~６ｈꎻ若病史中曾发生严重过敏反应ꎬ可将第一剂量２７ｍｇ分为１０ｍｇ和１７ｍｇ两次给药ꎻ若病史高度怀疑过敏ꎬ５００ｍｇ累积剂量呈阴性反应ꎬ可再一次性给药５００ｍｇꎬ使累积剂量达１０００ｍｇ
表５㊀口服单盲安慰剂对照阿司匹林激发试验:
美国推荐方案[２４]
Ｔａｂｌｅ５㊀Ｏｒａｌｓｉｎｇｌｅ￣ｂｌｉｎｄｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｓｐｉｒｉｎｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎｔｅｓｔ:Ａｍｅｒｉｃａｎｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｐｒｏｔｏｃｏｌ[２４]
第１天
第２天
每次给予剂量(ｍｇ)
第３天
每次给予剂量(ｍｇ)１安慰剂３０１００~１５０
２安慰剂４５~６０１５０~３２５
３安慰剂６０~１００３２５~６５０
每一步骤间隔３ｈ
其他激发途径包括吸入和经鼻ꎬ与口服激发相比ꎬ通常不会引起全身不良反应ꎬ更安全ꎮ吸入和鼻黏膜激发试验的激发药物均使用赖氨酸阿司匹林(可溶性阿司匹林)ꎬ吸入激发试验适用于怀疑ＮＳＡＩＤｓ诱发哮喘发作患者(步骤见表６)[２３]ꎬ研究显示ꎬ阿司匹林口服和吸入激发试验特异度相近ꎬ但口服激发试验的灵敏度略高于吸入激发试验[２５]ꎮ鼻黏膜激发试验适用于怀疑ＮＳＡＩＤｓ诱发鼻部症状的患者ꎬ鼻腔给予１６ｍｇ赖氨酸阿司匹林ꎬ观察鼻部症状ꎬ并进行鼻阻力㊁鼻声反射㊁鼻腔最大吸气流量等客观指标检测ꎮ鼻中隔穿孔或因鼻息肉造成严重鼻阻的患者不适于进行鼻黏膜激发ꎮ由于鼻黏膜激发试验的灵敏度低于口服激发和吸入激发试验ꎬ若鼻黏膜激发试验结果呈阴性ꎬ但病史高度怀疑ꎬ仍需进行口服激发试验ꎮ
５ ４㊀体外试验
ＮＳＡＩＤｓ类药物超敏反应机制复杂ꎬ涉及非免疫机制和多种免疫机制ꎬ目前尚无一种体外试验适用于不同机制介导的超敏反应ꎮ单一ＮＳＡＩＤ诱发
的速发型过敏反应可行血清特异性ＩｇＥ检测ꎬ但目前尚无商业化的ＮＳＡＩＤｓ类药物特异性ＩｇＥ检测试剂ꎮＮＳＡＩＤｓ诱发的速发型药物超敏反应ꎬ可使用嗜碱性粒细胞活化试验或阿司匹林敏感患者识别试验(ＡｓｐｉｒｉｎＳｅｎｓｉｔｉｖｅＰａｔｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎＴｅｓｔꎬＡＳ￣
ＰＩＴｅｓｔ)[２６]ꎮＮＳＡＩＤｓ诱发的迟发型药物超敏反应ꎬ可用淋巴细胞转移试验(ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｅｓｔꎬＬＴＴ)进行检测ꎮ但上述体外试验均未标准化ꎬ有效性尚未经过验证ꎬ因此尚未被推荐纳入常规诊断流程中[１１]ꎮ
６㊀脱敏治疗
ＮＳＡＩＤｓ引起超敏反应ꎬ但必须使用此类药物ꎬ
表６㊀阿司匹林吸入激发试验[２３]
Ｔａｂｌｅ６㊀Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎａｓｐｉｒｉｎｃｈａｌｌｅｎｇｅ
每次吸入阿司匹林剂量
(ｍｇ)累积吸入阿司匹林剂量
(ｍｇ)
１０ １８０ １８２０ ３６０ ５４３０ ９０１ ４４４２ ３４３ ７８５７ ２０１０ ９８６１６ ２２７ １８７３９ ６０６６ ７８８１１５ ２０１８１ ９８每一步骤间隔３０ｍｉｎ且无可替代药物的情况下可酌情考虑进行脱敏治疗ꎬ通常是针对心血管疾病患者需每日应用阿司匹林ꎬ或风湿性疾病患者需每日应用ＮＳＡＩＤｓ治疗者ꎮ但阿司匹林脱敏治疗仅适用于超敏反应为
ＮＥＲＤ及ＮＩＵＡ型患者ꎮ对于ＮＥＣＤ患者脱敏治疗的有效性仍存在争议[２７￣２８]ꎬＳｉｍｏｎ等[２９]报道对２５例ＮＥＣＤ患者进行脱敏治疗均失败ꎬ患者荨麻疹在脱敏治疗过程中明显加重ꎬ抗组胺药物药物治疗无效ꎬ需要口服激素方能控制ꎮ仅有散在病例报道ＮＥＣＤ患者脱敏治疗成功[３０]ꎮ对于迟发型过敏反应ꎬ如多形红斑㊁Ｓｔｅｖｅｎｓ￣Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征㊁中毒性表皮坏死松解症等ꎬ禁忌再给予患者诱发反应的药物ꎬ应禁止任何形式的再暴露ꎬ包括激发试验和脱敏治疗ꎮ在脱敏前ꎬ哮喘患者ＦＥＶ１应大于７０％预计值方能进行ꎮ成功脱敏后ꎬ患者必须坚持每日服用ＮＳＡＩＤｓꎬ以维持脱敏状态ꎮ
此外ꎬ有研究结果显示阿司匹林脱敏治疗后ꎬ持续每日使用阿司匹林３００~１３００ｍｇ可缓解阿司匹林三联征患者鼻部及肺部症状ꎬ减少口服激素剂量ꎬ并可预防鼻息肉复发[３１￣３４]ꎬ因此脱敏治疗是阿司匹林三联征的治疗方案之一ꎮ
综上所述ꎬ对于ＮＳＡＩＤｓ类药物超敏反应的患者ꎬ应根据病史选择适当的诊断方法ꎬ除了明确致敏药物临床禁用外ꎬ还应明确哪些药物可能有交叉反应亦需禁用ꎬ哪些药物无交叉反应ꎬ可作为替代治疗用药(相关内容总结见表７ꎬ图１)ꎮ必要时ꎬ针对部分亚型患者可进行脱敏治疗ꎮ
表７㊀ＮＳＡＩＤｓ迟发型超敏反应诊断方法的选择[１１]
Ｔａｂｌｅ７㊀ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｄｅｌａｙｅｄｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＮＳＡＩＤｓ
迟发型超敏反应斑贴试验延迟判读皮内试验致敏药物口服激发试验口服激发试验:选择替代ＮＳＡＩＤｓ固定型药疹ＹＹＹ/ＮＹ
斑丘疹ＹＹＹＹ
光敏性皮炎Ｙ(光斑贴试验)ＮＹ/ＮＹ/Ｎ
接触性皮炎ＹＮＮＮ
ＡＧＥＰＹＹ(需非常谨慎)ＮＹ
ＳＪＳ/ＴＥＮＹＹ(需非常谨慎)ＮＹ
Ｙ:可行该检测ꎬＮ:不能行该检测
图１㊀ＮＳＡＩＤｓ速发型超敏反应诊断流程
Ｆｉｇ１㊀ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｐｒｏｃｅｄｕｒｅｏｆｉｍｍｅｄｉａｔｅｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＮＳＡＩＤｓ
ＮＥＲＤ:ＮＳＡＩＤｓ加重呼吸道疾病ꎻＮＥＣＤ:ＮＳＡＩＤｓ加重皮肤疾病ꎻＮＩＵＡ:ＮＳＡＩＤｓ诱发荨麻疹/血管神经性水肿ꎻＳＮＩＵＡＡ:单一ＮＳＡＩＤ诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应ꎻＳＮＩＤＲ:单一ＮＳＡＩＤ诱发迟发型过敏反应
(本图改编自参考文献１１)
参㊀考㊀文㊀献
[１]ＢｕｅｒＪＫ.Ｏｒｉｇｉｎｓａｎｄｉｍｐａｃｔｏｆｔｈｅｔｅｒｍ ＮＳＡＩＤ [Ｊ].Ｉｎｆｌａｍ￣ｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ２２:２６３￣２６７.
[２]ＳａｍｔｅｒＭꎬＢｅｅｒｓＲＦ.Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｏａｓｐｉｒｉｎ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ１９６８ꎬ６８:９７５￣９８３.
[３]ＧｏｍｅｓＥＲ.ＤｅｍｏｌｙＰ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｄｒｕｇｒｅ￣ａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００５ꎬ５:３０９￣３１６.
[４]ＳｅｔｔｉｐａｎｅＲＡꎬＣｏｎｓｔａｎｔｉｎｅＨＰꎬＳｅｔｔｉｐａｎｅＧＡ.Ａｓｐｉｒｉｎｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｕｒｔｉｃａｒｉａｉｎｎｏｒｍａｌａｄｕｌｔｓａｎｄｃｈｉｌｄｒｅｎ.
Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ１９８０ꎬ３５:１４９￣１５４.[５]ＧｏｍｅｓＥꎬＣａｒｄｏｓｏＭＦꎬＰｒａｃａＦꎬｅｔａｌ.Ｓｅｌｆ￣ｒｅｐｏｒｔｅｄｄｒｕｇａｌｌｅｒｇｙｉｎａｇｅｎｅｒａｌａｄｕｌｔＰｏｒｔｕｇｕｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＡｌｌｅｒｇｙꎬ２００４ꎬ３４:１５９７￣１６０１.
[６]ＫａｓｐｅｒＬꎬＳｌａｄｅｋＫꎬＤｕｐｌａｇａＭꎬｅｔａｌꎬＰｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆａｓｔｈｍａｗｉｔｈａｓｐｉｒｉｎｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅａｄｕｌｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｆＰｏｌａｎｄ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２００３ꎬ５８:１０６４￣１０６６.
[７]ＫｉｍＪＥꎬＫｏｕｎｔａｋｉｓＳＥ.ＴｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆＳａｍｔｅｒ ｓｔｒｉａｄｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｓｉｎｕｓｓｕｒｇｅｒｙ[Ｊ].ＥａｒＮｏｓｅＴｈｒｏａｔＪꎬ２００７ꎬ８６:３９６￣３９９.
[８]ＥｒｂａｇｃｉＺ.ＭｕｌｔｉｐｌｅＮＳＡＩＤｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｃｈｒｏｎｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｕｒｔｉ￣ｃａｒｉａｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄꎬｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄａｎｄｐｒｏｌｏｎｇｅｄａｕｔｏ￣ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＪＤｅｒｍａｔｏｌꎬ２００４ꎬ３１:３７６￣３８２. [９]ＹｅＹＭꎬＫｉｍＭＫꎬＫａｎｇＨＲꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙａｎｄｓｅｒｉｏｕｓｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆａｎａｐｈｙｌａｘｉｓｉｎｋｏｒｅａｎａｄｕｌｔｓ:ａｍｕｌｔｉ￣
ｃｅｎｔｅｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃａｓｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌ
Ｒｅｓꎬ２０１５ꎬ７:２２￣２９.
[１０]ＴｉａｎＸＹꎬＬｉｕＢꎬＳｈｉＨꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｃｕｔａｎｅｏｕｓｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎ２２ꎬ８６６Ｃｈｉｎｅｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ
[Ｊ].ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＲｅｓꎬ２０１５ꎬ３０７:８２９￣８３４.
[１１]ＫｏｗａｌｓｋｉＭＬꎬＡｓｅｒｏＲꎬＢａｖｂｅｋＳꎬｅｔａｌ.Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｐｒａｃ￣ｔｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
ｔｏｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２０１３ꎬ
６８:１２１９￣１２３２.
[１２]ＫｏｗａｌｓｋｉＭＬꎬＣｉｅｓｌａｋＭꎬＰｅｒｅｚ￣ＮｏｖｏＣＡꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｓｅｖｅｒｅ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｓｔｈｍａ(ＳＲＡ):
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＩｇＥａｎｔｉ￣
ｂｏｄｉｅｓ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２０１１ꎬ６６:３２￣３８.
[１３]ＹｏｓｈｉｍｉｎｅＦꎬＨａｓｅｇａｗａＴꎬＳｕｚｕｋｉＥꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆａｓｐｉ￣ｒｉｎ￣ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔａｓｔｈｍａｔｏｎｅａｒｆａｔａｌａｓｔｈｍａｂａｓｅｄｏｎａｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ
ｓｕｒｖｅｙｉｎＮｉｉｇａｔａＰｒｅｆｅｃｔｕｒｅꎬＪａｐａｎ.[Ｊ].Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ
１０:４７７￣４８４.
[１４]ＰｒｉｃｅＫＳꎬＴｈｏｍｓｏｎＤＭ.Ｌｏｃａｌｉｚｅｄｕｎｉｌａｔｅｒａｌｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌｅｄｅｍａｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｓｐｉｒｉｎ[Ｊ].ＡｎｎＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ
７９:４２０￣４２２.
[１５]ＱｕｉｒａｌｔｅＪꎬＢｌａｎｃｏＣꎬＤｅｌｇａｄｏＪꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ￣ｂａｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｔｅｒｎｓｏｆ２２３Ｓｐａｎｉｓｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａ￣
ｔｏｒｙ￣ｄｒｕｇ￣ｉｎｄｕｃｅｄ￣ｒｅａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＩｎｖｅｓｔｉｇＡｌｌｅｒｇｏｌＣｌｉｎＩｍｍｕ￣
ｎｏｌꎬ２００７ꎬ１７:１８２￣１８８.
[１６]ＣａｎｔｏＭＧꎬＡｎｄｒｅｕＩꎬＦｅｒｎａｎｄｅｚＪꎬｅｔａｌ.ＳｅｌｅｃｔｉｖｅｉｍｍｅｄｉａｔｅｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏＮＳＡＩＤｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ
Ｉｍｍｕｎｏｌꎬ２００９.９:２９３￣２９７.
[１７]ＱｕｉｒａｌｔｅＪꎬＢｌａｎｃｏＣꎬＣａｓｔｉｌｌｏＲꎬｅｔａｌ.Ａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄｒｅａｃｔｉｏｎｓｄｕｅｔｏｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ:ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｒｏｓｓ￣ｒｅ￣
ａｃｔｉｖｉｔｙｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].ＡｎｎＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ７８:
２９３￣２９６.
[１８]ＬｅｅＳＹꎬＮａｍＹＨꎬＫｏｈＹＩꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆＳｅｖｅｒｅＣｕｔａｎｅ￣ｏｕｓＡｄｖｅｒｓｅＲｅａｃｔｉｏｎｓＣａｕｓｅｄｂｙＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
Ｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ１１:２１２￣２２１. [１９]ＤｅｍｉｒＳꎬＯｌｇａｃＭꎬＵｎａｌＤꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅ
ｌａｔｅｓｔｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２０１５ꎬ７０:１４６１￣１４６７. [２０]ＤｏｎａＩꎬＢａｒｒｉｏｎｕｅｖｏＥꎬＳａｌａｓＭꎬｅｔａｌ.ＮＳＡＩＤｓ￣ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｔｅｎｉｎｄｕｃｅｓａｂｌｅｎｄｅｄｒｅａｃｔｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｉｎｖｏｌｖｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓ
[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８:１６７１０.
[２１]ＰｉｃａｕｄＪꎬＢｅａｕｄｏｕｉｎＥꎬＲｅｎａｕｄｉｎＪＭꎬｅｔａｌ.Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓｔｏｄｉ￣ｃｌｏｆｅｎａｃ:ｎｉｎｅｃａｓｅｓｒｅｐｏｒｔｅｄｔｏｔｈｅＡｌｌｅｒｇｙＶｉｇｉｌａｎｃｅＮｅｔｗｏｒｋｉｎ
Ｆｒａｎｃｅ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２０１４ꎬ６９:１４２０￣１４２３.
[２２]ＢｒｏｃｋｏｗＫꎬＧａｒｖｅｙＬＨꎬＡｂｅｒｅｒＷꎬｅｔａｌ.Ｓｋｉｎｔｅｓｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｄｒｕｇｓ￣￣ａｎＥＮＤＡ/
ＥＡＡＣＩＤｒｕｇＡｌｌｅｒｇｙＩｎｔｅｒｅｓｔＧｒｏｕｐｐｏｓｉｔｉｏｎｐａｐｅｒ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ
２０１３ꎬ６８:７０２￣７１２.
[２３]Ｎｉｚａｎｋｏｗｓｋａ￣ＭｏｇｉｌｎｉｃｋａＥꎬＢｏｃｈｅｎｅｋＧꎬＭａｓｔａｌｅｒｚＬꎬｅｔａｌ.
ＥＡＡＣＩ/ＧＡ２ＬＥＮｇｕｉｄｅｌｉｎｅ:ａｓｐｉｒｉｎｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎｔｅｓｔｓｆｏｒ
ｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｓｐｉｒｉｎｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２００７ꎬ６２:
１１１１￣１１１８.
[２４]Ｂｅｒｇｅｓ￣ＧｉｍｅｎｏＭＰꎬＳｉｍｏｎＲＡꎬＳｔｅｖｅｎｓｏｎＤＤ.Ｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓ￣ｔｏｒｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｓｐｉｒｉｎ￣ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｎｎＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００２ꎬ８９:
４７４￣４７８.
[２５]ＮｉｚａｎｋｏｗｓｋａＥꎬＢｅｓｔｙｎｓｋａ￣ＫｒｙｐｅｌＡꎬＣｍｉｅｌＡꎬｅｔａｌ.Ｏｒａｌａｎｄｂｒｏｎｃｈｉａｌｐｒｏｖｏｃａｔｉｏｎｔｅｓｔｓｗｉｔｈａｓｐｉｒｉｎｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｓｐｉｒｉｎ￣ｉｎ￣
ｄｕｃｅｄａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪꎬ２０００ꎬ１５:８６３￣８６９. [２６]ＫｏｗａｌｓｋｉＭＬꎬＰｔａｓｉｎｓｋａＡꎬＪｅｄｒｚｅｊｃｚａｋＭꎬｅｔａｌꎬＡｓｐｉｒｉｎ￣ｔｒｉｇ￣ｇｅｒｅｄ１５￣ＨＥＴＥｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｉｓａ
ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｅＡｓｐｉｒｉｎ￣ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＰａｔｉｅｎｔｓＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
Ｔｅｓｔ(ＡＳＰＩＴｅｓｔ)[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２００５ꎬ６０:１１３９￣１１４５. [２７]ＭｏｄｅｎａＢꎬＷｈｉｔｅＡＡꎬＷｏｅｓｓｎｅｒＫＭ.ＡｓｐｉｒｉｎａｎｄＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓＨｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄＭａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].
ＩｍｍｕｎｏｌＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍꎬ２０１７ꎬ３７:７２７￣７４９. [２８]ＫｏｗａｌｓｋｉＭＬꎬＷｏｅｓｓｎｅｒＫ.ＳａｎａｋＭ.Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｈｉｓｔｏｒｙｏｆ
ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇ￣ｒｅｌａｔｅｄｕｒｔｉｃａｒｉａａｎｄａｎｇｉｏｅ￣
ｄｅｍａ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１３６:２４５￣５１. [２９]ＳｉｍｏｎＲＡ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏＮＳＡＩＤｓ[Ｊ].
ＣｌｉｎＲｅｖＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ２４:１８９￣１９８.
[３０]ＳｌｏｗｉｋＳＭꎬＳｌａｖｉｎＲＧ.Ａｓｐｉｒｉｎｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｎａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈａｓ￣ｐｉｒｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｕｒｔｉｃａｒｉａ[Ｊ].Ａｎｎ
ＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００９ꎬ１０２:１７１￣１７２.
[３１]Ｂｅｒｇｅｓ￣ＧｉｍｅｎｏＭＰꎬＳｉｍｏｎＲＡꎬＳｔｅｖｅｎｓｏｎＤＤ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｗｉｔｈａｓｐｉｒｉｎｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｎａｓｔｈｍａｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ａｓｐｉｒｉｎ￣ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍ￣
ｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ１１１:１８０￣１８６.
[３２]ＲｏｚｓａｓｉＡꎬＰｏｌｚｅｈｌＤꎬＤｅｕｔｓｃｈｌｅＴꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｓｐｉｒｉｎｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇ
１００ａｎｄ３００ｍｇａｓｐｉｒｉｎｄａｉｌｙ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２００８ꎬ６３:
１２２８￣１２３４.
[３３]Ｂｅｒｇｅｓ￣ＧｉｍｅｎｏＭＰꎬＳｉｍｏｎＲＡ.ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＤＤ.Ｅａｒｌｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｓｐｉｒｉｎｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｓｔｈｍａｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ａｓｐｉｒｉｎ￣ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｎｎＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａ
Ｉｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ９０:３３８￣３４１.
[３４]ＬｅｅＪＹꎬＳｉｍｏｎＲＡꎬＳｔｅｖｅｎｓｏｎＤＤ.Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆａｓｐｉｒｉｎｄｏｓａｇｅｓｆｏｒａｓｐｉｒｉｎｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｓｐｉｒｉｎ￣ｅｘａｃ￣
ｅｒｂａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００７ꎬ
１１９:１５７￣１６４.
(收稿日期:２０１９￣０１￣１４)。