药物合成反应—第二章 卤化反应

如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等 药物的中间体氯乙醇：
CH2 CH2 + Cl2 + H2O 60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：
CH CH CH2OH Br2/H2O
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：
H Br
CC OH H (9)
CH2OH
OH C C + RC N Br H2O
烃，可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。
（3）卤化剂 常用的卤化剂有卤素。其中F2的活性太大， 反应剧烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常 用的卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯 酸叔丁酯、、酰基次溴酸酐等。
（4）反应介质 卤化反应通常是在液相中进行，液相介质 一般分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液 有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶 剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂，则 反应速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。
❖ 脂肪烃、芳环和芳烃 侧链α位的取代；
五氯化磷 PCl5
❖ 醇、酚羟基 、羧羟基的置换
三氯化磷
活性较大，副反应 ❖ 醇羟基、羧
PCl3
少，收率高。
羟基的置换
含
磷
三氯氧磷
卤
POCl3
化
❖ 宜制备不饱 和酸的酰氯衍生 物
试
三苯膦卤化物
剂
Ph3PX2 Ph3P+CX3X-
三苯酯卤化物 （PhO)3PX2
60
杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的 电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯 ，卤代要容易进行些；
六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密 度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小， 亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。
H3COC S
+ Br2
CH3COOH
溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存在 时,则发生反马加成，称为过氧化物效应。
如抗高血压药卡托普利（Captopril）的中间体 （7）合成：
CH3 CH2 C COOH + HBr
P h COO 2
CH3 Br CH2 CH
(7)
COOH
又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米 特（Oxatomide）等药物中间体1-氯-3溴丙烷（8 ）的合成：
药物合成技术
第二章 卤化反应
目标要求
1 掌握常见卤化反应的类型和常用卤化试剂及特点
2
掌握卤素、卤化氢对烯烃的加成反应和卤素在芳环 上的卤化反应
3
3 熟悉羰基α位氢的卤素取代反应和卤化氢与醇的置
换反应
4 了解卤化反应在药物合成中的nations Reaction） 指向有机化合物分子中引入卤素原子的反应。按
CH2 CH CH2Cl + HBr
PhCOO 2/NaBr
-5
BrCH2CH2CH2Cl (8)
（二）卤化氢对炔烃的加成反应
卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样，按照马氏规则 进行，但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢 加成，生成一分子2-氯丙烯，继续作用，则生成2，2-二氯 丙烷：
CH3 C CH + HCl HgCl2 CH3 C CH2
+ HCl Br
+ HBr
1、主要影响因素：
（1）芳烃的结构 芳环上没有其它取代基时，芳环上的 六个氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需 考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合 体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体；
CH3 + 2 Cl2
Fe或 FeCl3
CH3 Cl
2、应用实例：
驱虫药-氯硝柳胺（Niclosamine）中间体（10）的合成：
OH COOH
Cl2 PhCl
OH COOH
10 Cl
拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体（11）的合成：
Cl
H2N
COCH3 Cl2/CH3COOH
H2N
COCH3
Cl
11
神经中枢兴奋药甲氯芬酯（Meclofenoxate）中间体（12） 的合成：
Br CC
OH
三、卤素与芳香烃的反应
❖ 卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在药物 合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。
❖ 取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。
（一）芳环上的卤化
在铁或三卤化铁催化下，苯环上的氢原子能被卤素 原子取代，这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤 素分子和铁作用生成三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用 生成卤正离子和四卤化铁络离子：
C H+ EX
（三）置换反应 C Z +E X
C X +H E
C X + EZ
（三）常用卤化试剂
类别 分子式
特点
Cl2
活性高，易进行
，但需注意反应的特
常
Br2 殊条件。
见
卤 HCl
价廉易得，应用
化
广泛，反应条件要控
试 HBr 制。
剂 HClO
不稳定，需新制
；条件温和，但有副
HBrO 产物。
应用范围 ❖ 与不饱和键加成
O
H NHCOCHCl2
F
COOH
O2N
C C CH2OH
N
N
HN
OH H
(1)
(2)
又如：抗癌药中的氟尿嘧啶（Fluorouracil Tablets， 3）和它的衍生物类药 卡莫氟 (Carmofur Tablets，4)
H NO
F
NH
O
(3)
CH3
O
N
F
NH
O
(4)
（二）制备药物中间体
例如：利用17α–羟基黄体酮制取醋酸可的松时，在 17α–羟基黄体酮的甲基上引入碘后，反应活性增大，易 与醋酸钾反应，容易制得糖皮质激素―醋酸可的松（ Cortison Acetate，5） ：
H3COC S Br
+ Br2
H2SO4/SO3
N
130 ,7.5h
Br N
（2）催化剂 在反应中加入Lewis酸，可以促进亲电试剂 的形成。 一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如：
AlCl3 , FeCl3 , FeBr3 , SbCl5 , SnCl4 , TiCl4 , ZnCl2 对于芳环上有较强的供电子基（如 -OH 和 -NH2 等）的芳
+
CH3 + 2HCl
Cl
连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间 位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。
NO2
NO2
+ Br2
Fe 120-135 ,3h
+ HBr Br
萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电 子云密度比位大，取代优先发生在位。如
Br
+ Br2 CCl4
Br
CH2 CH CHO + Br2
C Cl4 CH2 CH CHO
51%
0
Br
(6)
（二）炔烃与卤素的加成
炔烃的C≡C键中由于有二条π键，也同样会与卤素加 成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条π键的重叠程度比 烯烃要大，要更牢固一些。产物主要也是反式：
Ph C C CH3
Br2 LiBr
Ph
H C C CH2CH3
（PhO)3 P+RX-
活性大，反应条件 温和，收率和纯度高 。
❖ 醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键， 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多， 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
X X + FeX3
X + [FeX4]
卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：
H
HX
+X
+
生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成 取代产物：
HX
X
+
+ [FeX4]
+ H [FeX4]
如Cl2和Br2分别与苯反应：
Cl
+ Cl2
Fe/FeCl3 55-60
+ Br2
Fe/ FeBr3 55-60
Cl2 H
Br C C CH3 Br
Cl C C CH2CH3 Cl
炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始 就很猛烈，在过量的卤素存在下最后生成1,1,2,2四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：
HC CH Cl2 CH CH Cl2 Cl2CH CHCl2 Cl Cl
二、卤化氢对不饱烃的加成反应
引入卤素的不同又分为氟化、氯化、溴化和碘化四类 。卤素原子引入有机化合物分子中，会形成强极性、 易断裂的碳卤键，从而会使有机化合物的物理性质、 化学性质和生理活性都发生较大的变化。
二、卤化反应的用途
（一）制取具有不同生理活性的含卤有机药物
如：抗菌素中的氯霉素（Chloramphenicol，1）和环丙沙星 （Ciprofloxacin，2）
21%
8%
（3）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基 时，由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性 下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。