抗菌药物药动学
抗菌药物药代动力学、药效学研究技术指导原则
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录一、概述 (1)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (3)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (4)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (4)（六）本指导原则的目的及应用范围 (5)二、非临床阶段的PK/PD研究 (6)（一）体外研究 (6)（二）体内研究 (10)（三）感染动物PK/PD研究 (12)三、临床阶段的PK/PD研究 (13)（一）PK研究 (13)（二）PD研究 (17)（三）临床PK/PD关系建立 (17)四、PK/PD研究的应用 (22)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (22)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (22)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (23)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (24)（五）上市后研究 (27)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (27)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (28)五、PK/PD研究注意事项 (30)（一）PK/PD研究局限性 (30)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (34)六、名词解释 (36)附件：抗菌药物PK/PD研究流程 (40)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义张秀杰【摘要】目的：探讨抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义。
方法对我院2013年2月～2015年5月收治的210例住院患者抗菌药物使用情况进行归纳分析。
结果抗菌药物的药动学、药效学参数与浓度、时间密切相关。
其中氨基苷类药物抗药性明显，长期服用容易增加耐药性。
此外A1组、B1组、A2组、B2组有效率分别为70.0%（21/30）、70.0%（21/30）、96.7%（29/30）、96.7%（29/30），观察组（A2组、B2组）总有效率高于对照组（P＜0.05）。
结论抗菌药物的药动学和药效学参数可为临床用药提供参考，提高用药科学性。
%ObjectiveTo study significance of pharmacokinetics and pharmacodynamic parameters of antimicrobial agents in clinical drug use.Methods The use of antimicrobial agents in 210 hospitalized patients admitted to our hospital from February 2013 to May 2015 were analyzed.ResultsThe pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters were closely related to the concentration and time.The amino glycosides drug resistance was obvious, long-term use easy to increase drug resistance.In addition,group A1,group B1,group A2 and group B2 of effective ratewere 70.0%(21/30),70.0%(21/30),96.7% (29/30),96.7% (29/30) respectively. The total effective rate of the observation group (A2 group,B2 group) was higher than that of the controlgroup(P<0.05).ConclusionAntibacterial drug pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters can provide a reference for clinicaluse,improve scientific medication.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2016(007)022【总页数】3页(P94-96)【关键词】抗菌药物;药动学;药效学参数【作者】张秀杰【作者单位】珲春市中医医院药剂科，吉林珲春 133300【正文语种】中文【中图分类】R96随着青霉素等药物的发现和研究，以此为代表的抗菌药物在疾病治疗中发挥着重要的作用，科学合理的抗菌药物使用有助于避免患者发生感染，促进疾病快速恢复，但是当前抗菌药物滥用、乱用现象突出，导致患者对抗菌药物的耐药性不断提高，疗效也得到了限制［1-2］。
一、抗菌药物的临床药动学
一、抗菌药物的临床药动学1. 抗菌药物的体内过程(1)吸收:吸收程度和吸收速率各不相同①许多抗菌药吸收不完全或吸收很差，不能达到有效血药浓度。
如：青霉素大多可被胃酸破坏，口服青霉素或氨苄青霉素后分别吸收10-25%和30-50%；头孢类大多数品种口服吸收也很少，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B吸收亦少。
②吸收迅速且完全的：氯霉素、复方SMZ-TMP、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、利福平、多西环素、异烟肼、甲硝唑及某些喹诺酮类，如氧氟、培氟、洛美等，均可吸收80-90%以上。
③吸收差，生物利用度低者，如诺氟沙星、磷霉素钙盐不宜用于全身感染，但可用于肠道感染或单纯性尿路感染。
(2)分布：在血流丰富的组织中浓度高。
血脑屏障：氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼等在脑膜炎时浓度可达同期血浓的50-100%；苯唑西林、红霉素、多粘菌素、万古霉素、两性霉素B及头孢唑林钠等第一代头孢类在脑脊液中浓度即使在炎症时仍不能达到有效浓度。
骨组织中：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类浓度较高。
前列腺组织中：碱性脂溶性药物易进入，如红霉素等大环内酯类、磺胺药、TMP、喹诺酮类及四环素类浓度较高。
蛋白结合率>80%时，显著影响组织器官中血药浓度水平，进而影响疗效。
(3)代谢：未转化直接经肾或其它器官清除的：氨基糖苷类及大部分头孢类。
(4)排泄：尿药浓度可达血浓十至数十倍者：氨基糖苷类、青霉素类和多数头孢类。
尿中可达有效浓度者：大环内酯类、林可霉素、利福平。
胆汁中药物浓度可达血浓数倍至数十倍者：红霉素、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林、头孢哌酮钠、头孢曲松钠。
胆汁浓度较低者：青霉素、羧苄西林、氨基糖苷类。
有肝肠循环的：四环素、红霉素、利福平等在粪便中排除较多。
受血透析或腹膜透析影响而被清除的：氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢类、磺胺药。
需在透析后加用剂量。
2. 有效组织体液浓度与药敏试验制定抗菌药给药方案的依据：①抗菌药MIC与血药浓度的关系一般，抗菌药组织体液浓度常为血浓度的1/2～1/10，为使感染灶内药物浓度达到有效抑菌水平，血药浓度应为MIC的2～10倍。
抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则
附件抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录目录 (2)一、概述 (3)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (6)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (6)（六）本指导原则的目的及应用范围 (8)二、非临床阶段的PK/PD研究 (8)（一）体外研究 (8)（二）体内研究 (12)（三）感染动物PK/PD研究 (14)三、临床阶段的PK/PD研究 (15)（一）PK研究 (15)（二）PD研究 (19)（三）临床PK/PD关系建立 (19)四、PK/PD研究的应用 (24)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (24)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (25)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (25)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (26)（五）上市后研究 (29)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (31)五、PK/PD研究注意事项 (33)（一）PK/PD研究局限性 (33)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (37)六、名词解释 (39)七、参考文献 (42)附....................................................................................................... - 47 -抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
常用抗菌药物的药代动力学特性及药物相互作用
常用抗菌药物的药代动力学特性及药物相互作用常用抗菌药物在吸收、分布、代谢、排泄过程中需要注意的一些特性，与其它药物的相互作用。
标签：抗菌药物；药代动力学特性；药物的相互作用青霉素1、抗菌机理：抑制细菌细胞壁的合成，造成细胞壁缺损，水分进入高渗状态的菌体，把菌体胀破，导致细菌死亡，所以青霉素是杀菌药。
2、青霉素的排泄速度非常快，不到1小时血药浓度就下降一半，5个小时体内药量就以原形全部由肾脏清除。
因此青霉素主张一日2至4次给药，体内实验证实，青霉素有很强的抗菌后效应。
即细菌受青霉素一次杀灭后，需要6—12小时才恢复繁殖力，一般感染日2次给药就能达到治疗目的。
3、抗菌后效应（PAE），当抗菌药物与细菌接触后，药物浓度逐渐下降，直至全部排除后，对细菌的生长繁殖仍有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。
4、研究发现，青霉素本身并不是过敏原，引起过敏的是生产过程中产生的聚合物和残留的蛋白质肽类杂质。
所以生产中把杂质含量控制好了，过敏率就会降低。
青霉素换厂家后重新试敏非常必要，因为不同厂家生产的青霉素质量存在差异。
阿莫西林1、阿莫西林是氨苄西林的衍生物，具有苄氨基，耐酸可以口服。
2、阿莫西林在溶液中发生聚合反应，生成的聚合物是发生过敏反应的主要原因。
阿莫西林的聚合速度比氨苄西林还快。
因为聚合速度和溶液浓度成正比，所以静滴阿莫西林应选择容量比较大的输液剂溶解稀释，能减少聚合物的生成，降低过敏率。
3、阿莫西林对幽门螺杆菌有效，用于治疗消化性溃疡。
哌拉西林1、也是氨苄西林的衍生物，但哌拉西林只能注射，不能口服。
因为哌拉西林在苄氨基上引入了取代基，使苄氨基失去位障作用，不能阻止胃酸的破坏。
2、与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦等组成的复方制剂对铜绿假单孢菌作用显著。
2、多数细菌体内都没有叶酸还原酶，不能直接利用叶酸获得四氢叶酸。
但是有二氢叶酸合成酶，能利用对一氨基苯甲酸通过上边这个途径获得四氢叶酸。
磺胺类药物抑制二氢叶酸合成酶，阻断四氢叶酸的形成。
第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学
➢ 传统给药方式为一日多次给药或持续静脉滴注 ➢ 根据其为浓度依赖性药物，PAE长 ➢ 优化方案：一日一次给药 ➢ 优点： 1. Cmax/MIC比值达到8-11倍时，该抗生素可以达到
最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%。 2. 减少耳毒性、肾毒性
庆大霉素（gentamycin，GM） ➢ GM是氨基糖苷类中作用较强的抗生素，对各种杆菌、铜
药物 致病菌
人体
❖双向个体化给药（dual individualization）就是 将药物的药代动力学和药效学参数整合起来进行 给药方案设计的方法。
1、浓度依赖性抗菌药 ➢ 浓度依赖性抗菌药物的特点是这类药物的杀菌作用与时间关系不密切
，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好（如图21-2 ）。 ➢ 注：不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的药物（如氨基糖苷 类）尤应注意。 ➢ 代表药：喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等 ➢ 特点：较长的PAE和首剂效应 ➢ PK/PD评价指标：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC）
头孢唑啉 本品临床主要用于耐青霉素的金葡菌和某些革兰阴性 菌感染，还常用于外科手术预防感染。
【体内过程】 主要经过肾脏代谢 【药物代谢动力学的药物相互作用】 本品与氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、布美他尼等合用
，可增加肾毒性。
头孢呋辛 本品临床主要用于革兰阴性菌所致的各种感染。 本品为第二代头孢菌素中唯一能透过血脑屏障的药物。 以原形经肾脏排泄。 【药物代谢动力学的药物相互作用】
本品与高效能利尿药如呋塞米、布美他尼等合用，可能引 起或加重肾功能损害，不可同时应用。
头孢曲松 临床主要用于革兰阴性菌所致的严重感染，如脑膜炎（成
人及婴幼儿）、败血症、中毒性肺炎等治疗。 ➢ 肝、肾双通道排泄 ➢ 脑脊液中、胆汁中浓度均较高，脑膜炎时，本品透过血脑
抗菌药物的药动学和药效学研究
500mg 44
1
7~14d
44
2~4
11~22
750mg 103
1
103
2~4 25.6~51.5
5d
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
23
抗菌药
左氧氟沙 星
左氧氟沙 星
思考？ 哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案 的可行性？
10
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药
间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
11
时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
Cmax 剂量规程 （mg/L）
CS肺炎球菌
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) Cmax/MIC MIC(ug/ml) Cmax/MIC
500mg
5.7
1
5.7
2~4 1.4~2.8
7~14d
750mg
12.4
1
12.4
2~4 3.1~6.2
5d
结论：左氧氟沙星750mg每日一次给药方案对部 分耐药菌有效，并可预防细菌耐药性产生。
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
24
PK/PD理论的临床应用小结
抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的指导作用
国际医药卫生导报 ２００７年 第１３卷 第１０期（半月刊）药物与临床药动学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＰＫ）和药效学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ＰＤ）是药理学重要组成部分。
抗菌药物的药物代谢动力学亦称药动学，指用动力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、代谢（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）和排泄（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ） 过程中血药浓度随时间动态变化的规律 。
抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物浓度和抗微生物效果之间的关系。
１ 常用的药动学和药效学参数１．１ 生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）：系指药物吸收进入全身血循环的速度和程度。
１．２ 半减期（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ，Ｔ１／２）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。
１．３ ＭＩＣ：（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）：最低抑菌浓度，抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。
１．４ ＭＩＣ９０：能抑制９０％以上细菌生长的抗菌药物浓度。
１．５ ＡＵＣ：２４ｈ内稳态血药浓度时间曲线下的面积。
即２４ｈＡＵＣ或ＡＵＣ０－２４，或ＡＵＣ２４。
１．６ ＡＵＣ／ＭＩＣ：即２４ｈＡＵＣ和ＭＩＣ的比值。
１．７ Ｐｅａｋ或Ｃｍａｘ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。
１．８ Ｐｅａｋ／ＭＩＣ（Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）：抗菌药物峰浓度和ＭＩＣ的比值。
１．９ ＰＡＥ（ｐｏｓｔ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，细菌生长仍然被抑制的时间。
１．１０ ｓｕｂ ＭＩＣ ｅｆｆｅｃｔ：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于ＭＩＣ时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
２ 抗菌药物根据ＰＫ／ＰＤ分类抗菌药物可分为浓度依赖性抗菌药物和时间依赖抗菌药物。
２．１ 浓度依赖性抗菌药物的抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和ＭＩＣ比值越大，抗菌作用越强，ＡＵＣ／ＭＩＣ和Ｃｍａｘ／ＭＩＣ是主要指标，该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类。
抗菌药物药效学与药动学参数解读
抗菌药物药效学与药动学参数解读抗菌药物是一类能够抑制或杀灭细菌的药物。
药效学和药动学是研究抗菌药物作用和药物在体内的行为的关键领域。
药效学研究药物对细菌的杀菌能力和抑菌效果，而药动学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药效学和药动学参数能够帮助我们评估抗菌药物的治疗效果和合理使用。
药效学参数包括最低抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、抑菌比例（MIC_50/MIC_90）等。
MIC是指抑菌药物抑制细菌生长的最低浓度，常用于评估药物的抗菌效果。
MBC则是指抑菌药物杀灭细菌的最低浓度，能够评估药物的杀菌能力。
抑菌比例是指在一定的药物浓度下，对特定细菌菌株的抑菌效果的百分比。
药效学参数能够帮助我们了解药物抗菌活性的大小以及对不同细菌菌株的抑制和杀灭能力。
药动学参数包括最大药物浓度（C_max）、最低药物浓度（C_min）、药物半衰期（t_1/2）等。
C_max是指药物在给药后体内达到的最高浓度，而C_min则是指药物在给药后体内的最低浓度。
药物的C_max和C_min对于抗菌药物来说十分重要，因为这些参数与药物的疗效和安全性密切相关。
药物的半衰期是指药物在体内减少一半所需的时间，能够帮助我们确定药物的给药频率和剂量。
此外，还有一些与药物抗菌活性和体内行为相关的参数，如药物的生物利用度（bioavailability）、药物的分布容积（V_d）和清除率（clearance）等。
生物利用度是指药物从给药后到进入循环系统的比例，主要反映药物的吸收过程。
药物的分布容积是指药物在体内分布的情况，能够帮助我们判断药物在细胞内和细胞外的浓度差异。
药物的清除率是指单位时间内机体清除药物的能力，能够帮助我们确定药物的排泄速率和剂量调整。
综上所述，抗菌药物的药效学和药动学参数是评估药物治疗效果和合理使用的重要指标。
了解这些参数可以帮助临床医生和药师选择合适的抗菌药物，并确保药物在体内的浓度能够达到有效抑菌或杀菌水平，以提高抗菌治疗的成功率。
抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义
抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义通过对抗菌药物的药动学(PK)、药效学(PD)的相关研究,发现了抗菌药物不同的PK/PD特性;提出了预测抗菌药物疗效的重要PD参数为AUC0~24/MIC,cmax/MIC,t>MIC和抗生素后效应(PAE)等;而且对评价药物有效性,指导合理用药,提高药物疗效,避免产生耐药性都有指导性的作用。
因此,PK/PD 研究是抗菌药合理应用的基础,在研究、设计和制定抗菌药物治疗方案、制定敏感性临界值以及推荐用药指南等方面都具有重要价值抗菌药;药动学;药效学;参数;合理用药。
近年来抗菌药物的不合理使用导致抗菌药物的耐药已成为全球性的公害。
研究细菌的耐药性趋势、新的抗菌机制以及合理使用抗菌药物是保护人类生存的重要课题,也是全社会关注的问题。
过去,最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)常作为评估抗菌药物活性的指标,而未考虑到抗菌活性的时程因素。
自20世纪70年代后药学专家开始进行抗菌药物活性的时程研究包括杀菌率与增加药物浓度的相关性、抗生素后效应(PAE)等],随着药动学、药效学的研究深入,将药物浓度-时间曲线下面积(AUC0~24)/MIC、药物峰浓度(cmax)/MIC、时间、PAE等作为预测抗菌药物疗效的有意义的药效学参数。
PK/PD的研究不仅有利于早期化合物的筛选,而且对评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔,使不良反应最小化,以及避免或减少药物耐药性都有指导性的作用。
因此研究是抗菌药物合理应用的基础,在设计抗菌药物治疗方案中具有重要价值。
根据PK/PD的特性,可将抗感染药物分成两大类:(1)时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物。
除此以外,还有一些抗菌药物的杀菌效果有时间依赖性,同时也具有一定的浓度依赖性。
本文通过国外对PK、PD的相关研究,对抗菌药物的PD分类、实用的PK/PD参数、PK/PD的临床意义等3方面作了阐述。
时间依赖性抗菌药物最早在20世纪70年代,日本的临床药学专家加藤博在一项头孢氨苄的体外抗菌实验中(图1)发现,影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是有效药物浓度作用于细菌的时间长短,而与浓度的增加关系不大。
抗生素药动学
阿洛西林、氨曲南、头孢唑啉、头孢甲肟、头孢 哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢曲松、头孢呋辛、 美洛西林、萘啶酸、呋喃妥因、苯唑西林、青霉素
13
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三、药物消除
❖ 半衰期（half life） 定义： 血浆中药物浓度下降一半所需要的时间 意义：
表明药物消除快慢
抗菌药物在体内的动态过程
药物
周边室组织
iv im,sc
分布
中央室 游结
po 肝
离合 型型
作用 部位
游离型
生物效应
排再 泄吸
收
类脂质屏障
3
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一、药物吸收
口服固体制剂体内吸收过程示意图
制 剂 崩解或 颗粒或 释放 药
药物+辅料
解凝聚
粗分散 体
物
溶于 体液
药物 透过 血药
溶液
生物膜
浓度
溶出相
吸收相
青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 大环内酯类（除外酯化物） 磷霉素
异烟肼
磺胺药+TMP 呋喃妥因
碘苷
阿糖腺苷
12
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抗菌药物在乳汁中的浓度
❖ 乳汁药物浓度>母体血清药物浓度25%~50%者
磺胺药、TMP、异烟肼、甲硝唑、红霉素、克林 霉素、氯霉素、四环素、阿米卡星、庆大霉素、 卡那霉素、链霉素、妥布霉素、氨苄西林、羧苄西林
青霉素 羧苄西林 头孢唑啉 头孢噻吩 氨曲南 SMZ 万古霉素
苯唑西林 头孢氨苄 庆大霉素 妥布霉素 阿米 卡星 氯霉素 头孢他啶 头孢噻肟 头孢呋辛 亚胺培南
17
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肝功能减退时抗菌药物的应用
抗菌药物PK.PD理论与用药方案优化
肝微粒体细胞色 素P450酶
(CYP450)系统
因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾 病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。
经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、 酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙 沙星及异烟肼等。
酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥 英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等
喹诺酮类
合成抗菌药物，通过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。 抗菌谱较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强的活
性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见 致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好的抗菌作用。 浓度依赖性，有一定的PAE。 PK/PD评价指标为AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类 药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。 左氧氟沙星和莫西沙星采用每日剂量一次给药的方式，而环丙沙星由 于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分2～3 次给药的方式。
性损伤，当药物清除后，
细菌生长仍持续受到抑
制的效应。
防耐药突变浓度（MPC）：防 止耐药突变菌株被选择性富集 扩增所需的最低抗菌药物浓度。
杀菌曲线：抗菌药物的时效曲线。反映 药物浓度与杀菌能力的关系。 浓度依赖性药物，较高浓度范围内，浓 度↑,杀菌能力↑；非浓度依赖性药物， 浓度达到阈值（约4-5倍MIC），再增加 浓度，杀菌能力出现饱和。
抗菌药物PK/PD分类
03 时间依赖性且抗菌作用时间长
替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖 肽类等。
属为时间依赖性，但由于PAE或T1/2β较长，使 其抗菌作用持续时间延长。
评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC0～ 24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。
抗菌药物PKPD讲解
优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性
2、累积抑菌百分率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -1 0
累积抑菌率 （%）
图
浓度-累积抑菌率曲线
1
2
3
4
5
6
7
抗菌药物浓度（logC）
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率 为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物 效价强度。
临床上宜采用 1日多次给药方案，以达到最佳
疗效。
如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓 度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给 药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无 几。
I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440
二、抗菌药物的药效动力学参数（PD）
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations)
最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal
Bactericidal Concentrations)
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
0 0 0.5 1 2 4 时间(h) 6 8 12 24
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
抗菌药物药效学与药动学参数解读
AUC / MIC
时间依赖性(长PAE)
‘Hours
一.时间依赖性抗菌药物
时间依赖性 抗菌药物
杀菌活性与同细菌接触 的持续时间成正比。 抗菌疗效取决于药物在 组织中的浓度维持在 MIC 以上的持续时间。
➢短PAE时间依赖性抗菌药物：青霉素类、
头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、 复方磺胺甲恶唑 、克林霉素类。
6 先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗。
二.浓度依赖性抗菌药物
浓度依赖性 抗菌药物
抗菌药物的杀菌活性与 其药物浓度 成正比。 药物的抗菌疗效取决于 其在组织中的分布浓度。
➢浓度依赖性抗菌药物： 氨基糖苷类、氟喹
诺酮类、甲硝唑、两性霉素 B 等。
➢药代动力学，药效动力学参数（PD／PK 参数）： AUC/MIC 和 Cmax/MIC。
该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时 间关系不密切。
此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一 定范围可增加对机体的毒性反应。
感谢您的聆听！
延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。
一.时间依赖性抗菌药物
无首次接触效应，当浓度低于
MIC 时不能抑制细菌生长，浓度
达到 MIC 时可有效地杀灭细菌。
1
2
主要特点
当 4×MIC 时，MIC 和 PAE
4
3
已达最大值，杀菌效应最大，再
继续增加浓度杀菌效应不再增加。
抗菌作用与药物浓度关系不 密切，而与抗茵药物浓度维持 在细菌MIC之上有关。
抗菌药物药效/药动学参数解读
前言
首次接触效应（FEE）
半衰期（t1/2）
头孢菌素类药物的药效学和药物动力学
头孢菌素类药物的药效学和药物动力学引言：头孢菌素类药物是一类广泛应用于临床的抗菌药物，其药效学和药物动力学特性对于合理应用和临床疗效的评估至关重要。
本文将对头孢菌素类药物的药效学和药物动力学进行探讨，以期为临床医学人员提供参考和指导。
一、药效学头孢菌素类药物通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥其抗菌作用。
它们与青霉素类药物具有类似的作用机制，即通过抑制细菌的横纹肽聚合酶，阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡。
与青霉素类药物相比，头孢菌素类药物具有更广泛的抗菌谱和更强的耐药性。
头孢菌素类药物可根据其抗菌谱分为不同的代表性代表，如头孢菌素、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松盐酸盐等。
这些药物对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有较强的抗菌活性，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等。
头孢菌素类药物的药效学特点还包括药物的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）。
MIC是指药物抑制细菌生长的最低浓度，而MBC是指药物杀灭细菌的最低浓度。
药物的MIC和MBC对于评估药物的抗菌活性和治疗效果具有重要意义。
二、药物动力学头孢菌素类药物在体内经历吸收、分布、代谢和排泄等过程，其药物动力学特性对于合理应用和剂量调整具有重要意义。
1. 吸收：头孢菌素类药物可以经口、静脉等途径给药。
经口给药的吸收速度较慢，受食物影响较大，而静脉给药则可以快速达到治疗浓度。
头孢菌素类药物的口服生物利用度一般较高，但存在个体差异。
2. 分布：头孢菌素类药物在体内广泛分布于组织和体液中，包括肺、肝、肾、胆汁等。
它们可以通过血脑屏障和胎盘屏障，进入中枢神经系统和胎儿循环。
头孢菌素类药物的组织分布特点对于选择合适的药物剂量和疗程具有重要意义。
3. 代谢：头孢菌素类药物主要通过肝脏代谢，其中一部分药物经过酯酶的作用被转化为活性代谢产物。
药物的代谢过程对于药物的作用时间和副作用具有一定影响。
4. 排泄：头孢菌素类药物主要通过肾脏排泄，尿液中的药物浓度较高。
常用抗菌药物应用
30;只需一次/日给药&
氨基糖苷类的PD特性与给药方案
剂
血
感染
生
量 用
清
浓
部位
物 效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics 药代动力学
Pharmacodynamics 药效动力学
抗菌药物的药代动力学PK
1.吸收： 吸收半衰期T1/2α、生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药峰浓度Cmax等&
2.分布： 表观分布容积Vd、血浆蛋白结合率&
3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系&
研究表明;对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染;峰值SBA应大于8;临床治 疗方有效&
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价;为控制局部感染设计给药方案的 参考依据&
•血药浓度-时间曲线下面积AUC •AUC/MIC=AUIC •抗菌素后效应post antibiotic effect;PAE •抗生素后促白细胞效应PALE
药物浓度低于MIC;达不到预期治疗效果;但 也不会选择出耐药菌株&
MSW越宽;细菌越容易出现耐药&故治疗窗 应高于MSW&
二、缩小或关闭MSW
对大多数药物来说;要获得血浆或组织液药 物浓度超过MPC是很困难的&但可通过下列措 施缩小或关闭MSW&
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抗菌药物药动学/药效学参数的临床意义
摘要：药动学（Pharmacokinetics，PK）和药效学（Pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。
关键词：药效学药动学抗菌药物
引言：评价抗菌药物的临床疗效,通常采用体外获得的静态数据如最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)为指标,但这些参数仅仅说明药物抗菌活性的高低,不能反映其抗菌活性的时间长短,即不能说明抗菌药物在体内的变化规律。
近年来将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合,提出药动学(PK)与药效学(PD)相关参数对预测抗菌药物疗效和指导临床合理用药具有重要意义。
1.与抗菌疗效相关的PK/PD参数
1.1药动学参数
在抗菌药物PK/PD研究中,涉及药动学参数有:①药物峰浓度(Cmax),与单次用药剂量平行,可通过调整每次用药剂量来达到最佳Cmax;②24h曲线下面积(AUC0224),与每日用药总量平行,调整每日用药量可达到期望的AUC0224。
1.2药效学参数
由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定,常用MIC代表药效学参数,根据其衍生的PK/PD参数有:①AUC0224/MIC(24hAUIC);②Cmax/MIC;③药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)占给药间歇的百分比。
1.3抗生素后效应(PAE)
另外,目前研究较多的抗生素后效应(PAE),作为PK/PD研究的重要相关因素,对于设计抗菌药物给药方案具有重要作用。
与PAE相关的抗生素后促白细胞效应(PALE)以及抗生素后亚MIC效应,作为阻止病原菌继续生长的药效学指标,也颇受关注。
近年来,针对病原菌“防突变浓度(MPC)”和“突变选择窗”,作为抗菌药物药效学理论的延伸[1],正引起临床高度重视,为防止耐药,要求抗菌药物Cmax尽量在MPC以上。
2.与PK/PD参数相关的抗菌药物分类和特点
根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同,将其分为两类,即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。
另外,根据抗菌药物的PAE特性,时间依赖性抗菌药物又分为短PAE和长PAE 两个亚类。
研究表明,浓度依赖性抗菌药物的特点是随着其血清浓度的增高,杀菌效果增加。
而时间依赖性抗菌药物则在达到抗菌阈浓度后,即使继续增加药物浓度,其杀菌效果也无增加。
因此,预测两类药物抗菌效果的PK/PD参数各不相同。
浓度依赖性抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类)的抗菌效果主要与其血清浓度有关,评估其疗效的PK/PD参数主要为AUC0224/MIC、Cmax/MIC。
研究表明，氨基糖苷类Cmax/MIC 最好在10以上,喹诺酮类AUC0224/MIC必须高于100或125,疗效最佳。
临床应用该类药物时应注意保证每日给予量,而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少。
而对于时间依赖性抗菌药物(如β2内酰胺类)其抗菌活性的发挥,则需要有一定的血清浓
度维持较长时间。
因此,T>MIC能够反映其抗菌疗效。
研究提示,β2内酰胺类抗菌药物的T>MIC至少应为给药间歇的40%(青霉素类)至50%(头孢菌素类),临床上宜采用持续静脉滴注或1日多次给药方案,才能达到最佳疗效。
3.PK/PD参数的临床意义
3.1应用PK/PD参数指导新抗菌药物开发和新剂型研究
在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究中,根据PK/PD参数:①确立新抗菌药物的PK/PD特性,明确重要靶器官的药物摄入特征,以及用药方案对靶器官的影响,使药物毒副反应最小;②前瞻性确定新抗菌药物的有效性,准确推测其每日用量和用药间隔,制定合理的给药方案;③预测如何降低抗菌药物剂量或/和超过敏感折点(breakpoint)引起耐药的风险,强调抗菌疗效并兼顾有效降低耐药风险,提出针对不同感染采用合适用药剂量;④在临床实践中,能更好地理解临床/微生物学结果。
随着对抗菌药物PK/PD参数的进一步认识,可使抗菌药物的开发更具科学合理化。
3.2应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案并指导经验用药
①β2内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物。
Schentag等研究头孢噻肟钠治疗医院获得
性肺炎发现,达到根除痰中病原菌所需的用药天数与超过MIC水平的该药血清浓度的持续时间呈正比,提示T>MIC对于病原菌的清除最为关键。
根据T>MIC理论,时间依赖性抗菌药物对临床常见细菌感染T>MIC期望值应为青霉素类20%～35%,头孢菌素类35%～55%,碳青霉烯类20%～25%。
对于此类药物,临床经验用药最简单的方案就是每日多次给药或持续静脉滴注。
②氨基糖苷类属浓度依赖性抗菌药物。
Kashuba等研究氨基糖苷类治疗医院感染患者发现,当Cmax/MIC值分别大于415、417和10时,治疗第7d患者体温和白细胞恢复正常的比例分别为86%、89%和90%以上,提示Cmax/MIC为优化氨基糖苷类临床抗菌疗效的最佳PK/PD 参数。
研究表明,氨基糖苷类对常见细菌感染Cmax/MIC期望值应为10以上。
临床经验用药应每日1次给药。
③氟喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药物。
Forrest等研究环丙沙星治疗重症感染时发现,AUC0224/MIC<125时,细菌清除率和临床治愈率分别为26%和42%,而当AUC0224/MIC>125时,细菌清除率和临床治愈率分别为80%和82%。
提示AUC0224/MIC为预测其疗效的重要参数。
研究提示,氟喹诺酮类的AUC0224/MIC期望值应大于125。
④大环内酯类属时间依赖性抗菌药物。
老一代大环内酯类(如红霉素)的PK/PD参数为T>MIC,其期望值为40%～50%,临床经验用药应每日多次给药。
但新一代大环内酯类(如阿奇霉素),由于其组织分布快,组织半衰期长,血清浓度低,有较长PAE,其抗菌疗效的PK/PD参数为AUC0224/MIC,期望值应大于30,临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。
3.3应用PK/PD参数防止或减少抗菌药物耐药
Andes等研究环丙沙星治疗医院获得性肺炎发现,若AUC0224/MIC>100,细菌产生耐药的机会小于10%,当AUC0224/MIC<100,细菌80%以上产生耐药,研究提示,抗菌药物亚致死剂量的应用可对病原菌增加选择压力,使具有一定耐药水平的突变菌株优势生长,导致高水平耐药株的出现。
因此,临床应用抗菌药物时,应注重其PK/PD参数,选择最佳给药方案,既可获得最好抗菌疗效,还能防止耐药菌的产生。
总之,正确利用抗菌药物PK/PD参数,对于优化给药方案、开发新的抗菌药物以及避免耐药等,具有重要意义。
参考文献：
1.何礼贤.避免抗生素耐药:药动学/药效学的考虑.中国感染控制杂志,2003;2:1～2。
2.CraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:ratio2naleforantibacterialdosingofmic eandmen.ClinInfectDis,1998;26:1～12
3.SchentagJJ,SmithIL,SwansonDJ,etal.Rolefordualindividu2alizationwithcefmenoxime.AmJMed,19
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4.KashubaAD,NafzigerAN,DrusanoGL,etal.Optimizingamino2glycosidetherapyfornosocomialpneu moniacausedbygram2negativebacteria.AntimicrobAgentsChemother,1999;43:623～629
5.ForrestA,NixDE,BallowCH,etal.Pharmacodynamicsofintra2venousciprofloxacininseriouslyillpatie nts.AntimicrobAgentsChemother,1993;37:1073～1081
6.刘学红，郭瑞臣，黄明慧．抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的意义［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００５，２５（２）：１５４－１５５。