notch信号通路幻灯片
Notch 信号
Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻（notches，图8-36）。
在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号途径，防止其它细胞发生同样的分化，这种现象叫作侧向抑制（lateral inhibition）。
Notch突变的半合子[9]或纯合子在胚胎期死亡，其胚胎中神经组织取代了上皮组织从而使神经组织异常丰富。
Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。
Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体（如Delta）和相邻细胞的Notch结合后，Notch 被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN（intracellular domain of Notch），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。
可概括为（图8-37）：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。
图8-36 Notch缺陷引起果蝇翅缘缺刻Notch：为分子量约300KD的蛋白质，果蝇只有1个Notch基因，人类4个（Notch1-4）。
Notch的胞外区是结合配体的区域，具有不同数量的EGF样重复序列（EGF-R）和3个LNR （Lin/Notch repeats）。
胞内区由RAM（RBP-J kappa associated molecular）结构域、6个锚蛋白（cdc10/ankyrin，ANK）重复序列、2个核定位信号[10]（NLS）和PEST结构域。
RAM 结构域是与CSL结合的区域，PEST结构域与Notch的降解有关。
Notch蛋白要经过三次切割，第一次在高尔基体内被furin切割为2个片断，转运到细胞膜形成异二聚体。
当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，先是被肿瘤坏死因子-α-转化酶（TNF-α-converting enzyme，TACE）切割，然后被γ-促分泌酶（γ-secretase）切割，后者需要早老蛋白（presenilin，PS）参与。
notch
• 途径可概括为：Delta →Notch→酶切 →ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体 →otch信号通路的激活需要经过3步酶切过程， 有S1、 S2、 S3三个蛋白性裂解位点。S1裂解发生于分泌途径， Notch受体分子前体被高尔基体内的Furin蛋白酶切，形成二 聚体转运到细胞表面 。S2裂解发生在与配体结合之后， Notch受体被金属蛋白酶解离素 （a disintegrin and metalloprotease，ADAM）家族的金属蛋白酶水解，释放胞 外片段，胞内部分黏连在细胞膜上 。后者经 y-促分泌酶(ysecretase) 在S3位点酶切后释放可溶性的Notch胞 内 段 (Notch intracellular domain, NICD)。NICD转移至核内，与转 录因子CSL结合并招募MAML（mastermind-like） 和组蛋白 乙酰基转移酶P300/cAMP反应序列结合 蛋 白（CREB） 结 合 蛋 白(CREB binding protein, CBP) 从而激活靶基因的表 达。
• Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白） 和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及 其配体均为单次跨膜蛋白。 • 已知的Notch受体有4种,Notch1、Notch2、 Notch3表达于多种组织器官,其中Notch1的表达更 为广泛。脊椎动物Notch配体分为Delta-like与 Jagged两类,前者包括delta-like1,delta-like3和 delta-like4(又称Delta1,Delta3,Delta4或 Dll1,Dll3,Dll4),后者包括Jagged (Serrate) 1和 Jagged (Serrate) 2
Notch信号通路调节Th1/Th2细胞分 化
10.Wnt与Notch信号传导(正式)
★ Wnt信号参与生长锥的重建和多突触球 状环 (苔状神经纤维与颗粒细胞相接触时) 的形成。 参与轴突形成的起始过程：
• Wnt 7 a能诱导苔状神经纤维中轴突和生 长锥的重建 • Wnt 7a能诱导突触素Ⅰ的汇集
★ Wnt信号参与脊椎动物的肢体起始和顶 端外胚层脊的形成 • 三种Wnt信号分子( Wnt2b、Wnt3a、 Wnt8c)是信号转导的关键诱导者。 • 依赖于与FGF信号通路的对话 • FGF与Wnt 信号的信息交流也与内耳的 形成有关。
说明：
• β-连环蛋白的稳定性与其磷酸化状态有关
• Dsh/Dvl蛋白可抑制GSK-3β活性
• CKⅠε是调节β-连环蛋白稳定的一个关键 正性调控分子 • 核内的β- 连环蛋白与Tcf/Lef家族的转录因 子相互作用，激活Wnt靶基因转录 • 已知的Wnt靶基因有50多个
Modulators of Wnt- signaling
2.平面细胞极性通路 (the planar cell polarity pathway
• 激活JNK并指导非对称细胞骨架形成及细 胞形态的协同极化 • 不依赖于β- 连环蛋白
• 涉及GTP酶Rho和JNK相关级联分子
• Nkd蛋白是Wnt信号的拮抗分子
但能激活JNK
Wnt
Fz/dFz2
• 金属蛋白酶(metalloprotease)等
Notch信号靶分子：
• Hairy/En(spl) — 果蝇
• Hes1和Hes5 — 人类
(二) 配体诱导的Notch信号通路 • 相邻细胞相互交流信息 • 参与许多发育过程 • Notch的受体作用和转录因子相连蛋 白的功能
常见信号通路 ppt课件
Growth, Differentiation, Development
5
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
• Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 在所有真核细胞中高度保守 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
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6
一、MAPK 信号通路的成员
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达
而A-Raf 和B-Raf表达方式严格
如B-Raf 主要在神经组织中表达
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15
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
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2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
50
100
p38 -2
47
75
ERK6 SAPK3
44
62
SAPK4
42
64
BMK1
51
41
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9
MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
Notch的结构_功能和相关信号通路
I川r Ce llu l自 a r
(B )
E X t阳 Cellu la r In tr eellu la r a
8 g x E G F 代 P ea t seq u en ce C y s一 eh i r
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l
R A M
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l Seq o en Ce
C D C re P ea s e H y d 印ly sis site s 14 ~ 16 x E G F 代 P ea
胞分化, 而 J嘿 e l则诱导胸腺细胞向N d K
域, 7 个 C D C 1 表皮重复序列, 一个核定位序列和一 0
个C 末端的P ST 序列, P ST 序列与 N t h 蛋白细胞 E E o e
内段的降解有关(图 IA )
N o c 通路的下游分子主要包括转录因子 C B F th /
R B p一 和调节的靶基因 E (spl /H E S 以及 B L B p 等 Jk ) 转录因子通过与 N o ch 的胞 内段 的锚定序列结合成 t
中国细胞生物学学报 C hi nese Joum alofC el一 iology 20 10, 32(6):9 14一 1 B 92
htt : w w w . eb. P/ j c org
N o ch 的结构 功能和相关信号通路 f
孙丽哲 侯 林 *
(辽宁师范大学生命科学院, 大连 116029 )
对E G F 进一步修饰, 使N ot h 受体裂解成两个片段进 e 而具有与不 同配 体特异结合的能力l ] 8 N o oh 前体 t 蛋白在高尔基体内切割为异二聚体后, 配体和受体相 结合, 从而使受体产生T C E 金属蛋白酶切割位点, 在 A
Notch信通路
Notch信号通路简介命名由来：功能下调会导致果蝇翅膀缺刻。
【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。
参与决定细胞命运。
1.影响果蝇与脊椎动物的神经分化。
在果蝇Notum中，Notch首先确定有分化成神经潜能的细胞的数量（lateral inhibition），再决定这些细胞的后代中哪些分化成神经，哪些分化成神经胶质（lineage decisions）。
2.果蝇翅膀中Notch信号通路决定D-V界限，它的缺失可能引起翅的缺刻。
2龄幼虫开始形成背腹间隔，选择基因Ap(apterous)在翅膀的背区表达，诱导Fringe 和Serrate 在背隔间区表达，而Delta则在背腹区均有表达。
在背间隔区，Fringe抑制serrate的功能，而促进Dl的功能。
所以，serrate在靠近DV界限的腹间隔区激活Notch(没有fringe),而Dl在靠近DV界限的背间隔区激活Notch(fringe激活其活性)。
Notch信号可能与癌症相关。
50% 的 T-cell acute lymphoblastic leukaemias中都可以检测到Notch 1的突变。
Notch还参与调控血管的生成。
Notch信号可能与免疫相关。
它可以促进Tαβ细胞的形成，与Gata 3基因协同调控 CD4+细胞向Th 1/Th 2 类型的分化[7]，并且可增加外周免疫器官边缘区B 细胞的数量。
¤- Notch信号通路只能影响相邻的细胞。
没有二级信使，信号传递速度快。
¤-相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。
¤-Notch信号在细胞中常被反复激活，决定不同的细胞命运。
（比如神经细胞的分化、比如翅形态建成）【2】信号通路的成员Serrate (Jagged1、Jagged2 in mammals) ★功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。
第二章 发育生物学的模式生物介绍、发育中的信号转导 PPT课件
12、参与早期胚胎发育的主要信号调节途径的作 用机制、过程及通路中的主要调节因子是什么？ 因内容太多，请各位同学自己整理。
13、形态发生原的概念 某些因子沿体轴的分布呈现一个浓度梯度，这 些因子在每一局部的水平决定着这一区域的命运 或反应。由于这一过程的最终结果往往是由局部 细胞形成某种形态结构，具有这种性质的因子被 称为形态发生原（morphogen）。
径、Notch信号途径、酪氨酸激酶受体途径、JAK–
STAT信号途径、视黄酸途径
三、复习回顾
一、发育生物学研究中的 模式生物
1、水螅
永生的，现代实验生物学的萌芽
近年来，对水螅的研究重点放在细 胞分化图示化和调控上。
2、线虫
恒定细胞系示例 用它作为模型研究系统，将有可能鉴 定参与发育调控的每一个基因及追踪每 一个单细胞的谱系。
肿瘤坏死因子-α-转化酶
Γ-促分泌酶
（5）酪氨酸激酶受体（RTK）途径 ——MAPK
成员众多，作用广泛；
单跨膜蛋白，胞内部分具酪氨酸激酶活性；
主要激活MAPK信号传递途径、肌醇磷脂信 号途径、Ephrin信号途径、STAT信号途径。
受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化
受体酪氨酸激酶的激活及细 胞内信号转导复合物的形成
Wnt信号途径可概括为：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入 细胞核→TCF/LEF→基因转录（如c-myc、cyclinD1）。 β-catenin的降解复合体：主要由APC、Axin、GSK-3β、CK1等构成。
GSK-3β：是一种蛋白激酶，在没有Wnt信号时，GSK-3β能将磷酸基团加到β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残 基上，磷酸化的β-catenin再结合到β-TRCP蛋白上，受泛素的共价修饰，被蛋白酶体降解。β-catenin中被GSK3磷 酸化的氨基酸序列称为破坏盒，此序列发生变异可能引起某些癌症。 CK1：酪蛋白激酶（casein kinase 1），能将β-catenin磷酸化。 APC：是一种抑癌基因。APC蛋白的作用是增强降解复合体与β-catenin的亲和力。 Axin：是一种支架蛋白，能将APC、GSK-3β、β-catenin、CK1结合在一起，还能与Dishevelled、PP2A等成 分结合，其中Dsh与Axin结合能使降解复合体解体。PP2A可能引起Axin去磷酸化，而使降解复合体解体，因此属 于Wnt途径的正调控因子，但PP2A至少由催化亚基和调节亚基两部分构成，其调节亚基仍算作是抑癌基因。
炎症相关的信号转导通路PPT精品课程课件讲义
利用新兴技术推动抗炎药物研发
如人工智能、基因编辑、高通量筛选等技术在抗炎药物研发中的应用前景。
THANKS
感谢观看
生理意义
炎症是机体的一种自我保护机制，有助于清除有害物质和修复受损组织。
调控机制
机体通过神经、体液和免疫等多种机制对炎症进行调控，以维持内环境稳定。
02
信号转导通路基本概念
Chapter
信号分子与受体介绍
信号分子
包括激素、神经递质、生长因子等， 具有传递信息、调节细胞功能的作用。
受体
位于细胞膜或细胞内，能特异性识别 并结合信号分子，引发细胞响应。
NF-κB家族成员及结构特点
NF-κB家族成员
包括RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50/p105（NF-κB1）和p52/p100（NF-κB2）等
结构特点
含有Rel同源结构域（RHD），负责DNA结合和二聚化；不同成员之间通过RHD相互结合形成同源或异源 二聚体
NF-κB激活途径和调控机制
信号终止
通过受体脱敏、内吞、降解等方式，使信号传递得到终止，避免过度反应。
功能异常与疾病关系
01
信号转导异常与多种疾病密切相关，如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等。
02
深入研究信号转导通路，有助于揭示疾病发生发展机制，为药物研发和治疗提供 新靶点。
03
NF-κB信号转导通路在炎症中 作用
Chapter
信号转导途径类型
1 2
G蛋白偶联受体信号转导途径 通过G蛋白介导，传递细胞外信号至细胞内，调 节多种生理过程。
酶联受体信号转导途径 受体本身具有酶活性，通过催化作用将信号传递 至细胞内。
信号通路途径ppt课件
Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体 Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制。受体Ptc由 肿瘤抑制基因Patched编码，是由12个跨膜区的单 一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负 调控作用。受体Smo由原癌基因Smothened 编码， 与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链 构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区 氨基酸序列高度保守，C 末端的丝氨酸与苏氨酸 残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基 团。
21
受体络氨酸介导的信号通路主要有Ras信号通路、 PI3K信号通路、磷脂酰肌醇信号通路等等。
信号分子间的识别结构域主要有三类： SH2结构域:介导信号分子与含磷酸酪氨酸
蛋白分子结合； SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的
蛋白质分子结合； PH结构域：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3
代谢改变 基因表达 细胞形状
改变
或运动改变
4
cAMP是第一个被发现的第二信使。
NH2
N
N
O CH2O N
O P O OH OH
N
萨瑟兰（EaEral rWl Wilb. uSruSthuethrelralnandd, JJrr） 1915.（ 111.991~5 1- 9197744.3）.9
1971年获诺贝尔生理学和医学奖
17
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IP3信号的终止：是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为 IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，
或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。
DAG信号的终止：
-----被DAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇 循环；
-----被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。
Notch信号通路
Notch信号通路Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻。
在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号通路，防止其它细胞发生同样的分化。
当配体和相邻细胞的Notch结合后，Notch被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN，进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。
composed of a short extracellular region, a single transmembrane-pass, and aNotch-mediated juxtacrine signal between adjacent cells.Notch signaling stepsNotch信号通路抑制剂100年以前，Thomas Hunt Morgan发现一种基因突变会导致黑腹果蝇锯齿缘翅膀（notched wing），于是将这个基因命名为Notch，Notch信号通路的研究也就是从这里起步。
现在Notch信号异常已经与多种疾病联系起来，包括肿瘤、CADASIL综合征、Alagille综合征、脊椎肋骨发育不全，Notch信号通路抑制剂已经进入临床研究阶段。
Notch是细胞之间的通讯系统，信息在信号发出细胞与信号接收细胞之间传递，维持组织的发育和稳态。
Notch受体有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4四种，而Notch配体有DLL1、DLL3、DLL4、JAG1、JAG2五种，当配体与受体相互作用，Notch受体经过三次剪切，胞内区（NICD）释放出来进入细胞核，激活相关基因转录。
目前的研究发现，造血系统、脉管系统、心脏发育、皮肤分化、脊柱、内耳、肝脏、肿瘤等与Notch信号有关，肿瘤是目前的研究热点，乳腺癌、T细胞白血病等存在Notch1激活/强化突变。
Notch信号调节动脉、静脉发育的平衡，抑制Notch信号会打破脉管系统平衡，肿瘤得不到有效供血，这是一种可能的抗肿瘤机制。
细胞常见信号通路图片合集
•·NGF信号通路(2004-8-16)•·TGF beta 信号转导(2004-8-16)•·细胞凋亡信号(2004-8-16)•·线粒体输入信号(2004-8-16)•·ROS信号(2004-8-16)•·Toll-Like 受体家族(2004-8-16)•·Toll-Like 受体(2004-8-16)•·actin肌丝(2004-8-16)•·Wnt/LRP6 信号(2004-8-16)•·WNT信号转导(2004-8-16)•·West Nile 西尼罗河病毒(2004-8-16)•·Vitamin C 维生素C在大脑中的作用(2004-8-16)•·视觉信号转导(2004-8-16)•·VEGF，低氧(2004-8-16)•·TSP-1诱导细胞凋亡(2004-8-16)•·Trka信号转导(2004-8-16)•·dbpb调节mRNA (2004-8-16)•·CARM1甲基化(2004-8-16)•·CREB转录因子(2004-8-16)•·TPO信号通路(2004-8-16)•·Toll-Like 受体(2004-8-16)•·TNFR2 信号通路(2004-8-16)•·TNFR1信号通路(2004-8-16)•·TNF/Stress相关信号(2004-8-16)•·IGF-1受体(2004-8-16)•·共刺激信号(2004-8-16)•·Th1/Th2 细胞分化(2004-8-16)•·TGF beta 信号转导(2004-8-16)•·端粒、端粒酶与衰老(2004-8-16)•·TACI和BCMA调节B细胞免疫(2004-8-16)•·T辅助细胞的表面受体(2004-8-16)•·T细胞受体信号通路(2004-8-16)•·T细胞受体和CD3复合物(2004-8-16)•·Cardiolipin的合成(2004-8-16)•·Synaptic突触连接中的蛋白(2004-8-16)•·HSP在应激中的调节的作用(2004-8-16)•·Stat3 信号通路(2004-8-16)•·SREBP控制脂质合成(2004-8-16)•·酪氨酸激酶的调节(2004-8-16)•·Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期(2004-8-16)•·Sonic Hedgehog (Shh) 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1细胞运动信号(2004-8-1)•·PTEN依赖的细胞生长抑制和细胞凋亡(2004-8-1)•·notch信号通路(2004-8-1)•·蛋白激酶A（PKA）在中心粒中的作用(2004-8-1)•·蛋白酶体Proteasome复合物(2004-8-1)•·Prion朊病毒的信号通路(2004-8-1)•·早老素Presenilin在notch和wnt信号中的作用(2004-8-1)•·mRNA的poly(A)形成(2004-8-1)•·淀粉样蛋白前体信号(2004-8-1)•·PKC抑制myosin磷酸化(2004-8-1)•·磷脂酶C（PLC）信号(2004-8-1)•·巨噬细胞Pertussis toxin不敏感的CCR5信号通(2004-8-1)•·Pelp1调节雌激素受体的活性(2004-8-1)•·PDGF信号通路(2004-8-1)•·p53信号通路(2004-8-1)•·p38MAPK信号通路(2004-8-1)•·Nrf2是氧化应激基本表达的关键基因(2004-8-1)•·OX40信号通路(2004-8-1)•·hTerc转录调节活性图(2004-8-1)•·hTert转录因子的调节作用(2004-8-1)•·AIF在细胞凋亡中的作用(2004-8-1)•·Omega氧化通路(2004-8-1)•·核受体在脂质代谢和毒性中的作用(2004-8-1)•·NK细胞中NO2依赖的IL-12信号通路(2004-8-1)•·TOR信号通路(2004-8-1)•·NO信号通路(2004-8-1)•·NF-kB信号转导通路(2004-8-1)•·NFAT与心肌肥厚的示意图(2004-8-1)•·神经营养素及其表面分子(2004-8-1)•·神经肽VIP和PACAP防止活化T细胞凋亡图(2004-8-1)•·神经生长因子信号图(2004-8-1)•·线虫和哺乳动物的MAPK信号比较(2004-7-17)•·细胞内信号总论(2004-7-17)•·细胞凋亡信号通路(2004-7-17)•·MAPK级联通路(2004-7-17)•·MAPK信号通路图(2004-7-17)•·BCR信号通路(2004-7-17)•·蛋白质乙酰化示意图(2004-7-17)•·wnt信号通路(2004-7-17)•·胰岛素受体信号通路(2004-7-17)•·细胞周期在G2/M期的调控机理图(2004-7-17)•·细胞周期G1/S检查点调控机理图(2004-7-17)•·Jak-STAT关系总表(2004-7-17)•·Jak/STAT 信号(2004-7-17)•·TGFbeta信号(2004-7-17)•·NFkappaB信号(2004-7-17)•·p38 MAPK信号通路(2004-7-17)•·SAPK/JNK 信号级联通路(2004-7-17)•·从G蛋白偶联受体到MAPK (2004-7-17)•·MAPK级联信号图(2004-7-17)•·eIF-4E和p70 S6激酶调控蛋白质翻译(2004-7-17)•·eif2蛋白质翻译(2004-7-17)•·蛋白质翻译示意图(2004-7-17)•·线粒体凋亡通路(2004-7-17)•·死亡受体信号通路(2004-7-17)•·凋亡抑制通路(2004-7-17)•·细胞凋亡综合示意图(2004-7-17)•·Akt/Pkb信号通路(2004-7-17)•·MAPK/ERK信号通路(2004-7-17)•·哺乳动物MAPK信号通路(2004-7-17)•·Pitx2多步调节基因转录(2004-7-17)•·IGF-1R导致BAD磷酸化的多个凋亡路径(2004-7-17)•·多重耐药因子(2004-7-17)•·mTOR信号通路(2004-7-17)•·Msp/Ron受体信号通路(2004-7-17)•·单核细胞和其表面分子(2004-7-17)•·线粒体的肉毒碱转移酶（CPT）系统(2004-7-17)•·METS影响巨噬细胞的分化(2004-7-17)•·Anandamide，内源性大麻醇的代谢(2004-7-17)•·黑色素细胞（Melanocyte）发育和信号(2004-7-17)•·DNA甲基化导致转录抑制的机理图(2004-7-17)•·蛋白质的核输入信号图(2004-7-17)•·PPARa调节过氧化物酶体的增殖(2004-7-17)•·对乙氨基酚（Acetaminophen）的活性和毒性机(2004-7-17)•·mCalpain在细胞运动中的作用(2004-7-17)•·MAPK信号图(2004-7-17)•·MAPK抑制SMRT活化(2004-7-17)•·苹果酸和天门冬酸间的转化(2004-7-17)•·低密度脂蛋白（LDL）在动脉粥样硬化中的作用(2004-7-17)•·LIS1基因在神经细胞的发育和迁移中的作用图(2004-7-17)•·Pyk2与Mapk相连的信号通路(2004-7-17)•·galactose代谢通路(2004-7-17)•·Lectin诱导补体的通路(2004-7-17)•·Lck和Fyn在TCR活化中的作用(2004-7-17)•·乳酸合成图(2004-7-17)•·Keratinocyte分化图(2004-7-17)•·离子通道在心血管内皮细胞中的作用(2004-7-17)•·离子通道和佛波脂（Phorbal Esters）信号(2004-7-17)•·内源性Prothrombin激活通路(2004-7-17)•·Ribosome内化通路(2004-7-17)•·整合素（Integrin）信号通路(2004-7-17)•·胰岛素（Insulin）信号通路(2004-7-17)•·Matrix Metalloproteinases (2004-7-17)•·组氨酸去乙酰化抑制剂抑制Huntington病(2004-7-17)•·Gleevec诱导细胞增殖(2004-7-17)•·Ras和Rho在细胞周期的G1/S转换中的作用(2004-7-17)•·DR3，4，5受体诱导细胞凋亡(2004-7-17)•·AKT调控Gsk3图(2004-7-17)•·IL-7信号转导(2004-7-17)•·IL22可溶性受体信号转导图(2004-7-17)•·IL-2活化T细胞图(2004-7-17)•·IL12和Stat4依赖的TH1细胞发育信号通路(2004-7-17)•·IL-10信号通路(2004-7-17)•·IL 6信号通路(2004-7-17)•·IL 5信号通路(2004-7-17)•·IL 4信号通路(2004-7-17)•·IL 3信号通路(2004-7-17)•·IL 2 信号通路(2004-7-17)•·IL 18信号通路(2004-7-17)•·IL 17信号通路(2004-7-17)•·IGF-1信号通路(2004-7-17)•·IFN gamma信号通路(2004-7-17)•·INF信号通路(2004-7-17)•·低氧诱导因子（HIF）在心血管中的作用(2004-7-17)•·低氧和P53在心血管系统中的作用(2004-7-17)•·人类巨细胞病毒和MAP信号通路(2004-7-17)•·孕酮如何促进卵细胞成熟？(2004-7-17)•·How does salmonella hijack a cell (2004-7-17)•·Hop通路在心脏发育中的作用(2004-7-17)•·HIV-I Nef:负性调节fas和TNF (2004-7-17)•·HIV-1防止宿主细胞耐受的机理(2004-7-17)•·HIV诱导T细胞凋亡图(2004-7-17)•·血红素的伴侣分子(2004-7-17)•·g-Secretase介导ErbB4信号通路(2004-7-17)•·生物激素信号(2004-7-17)•·Granzyme A介导的凋亡信号通路(2004-7-17)•·G蛋白偶联信号需要Tubby支持(2004-7-17)•·糖酵解通路(2004-7-17)•·Ghrelin：食物吸收和能量平衡的调控者(2004-7-17)•·PS1能产生beta淀粉样蛋白导致老年性痴呆(2004-7-17)•·GATA3部分参与TH2细胞因子基因的表达(2004-7-17)•·GABA受体的代谢图(2004-7-17)•·FXR和LXR调节胆固醇代谢(2004-7-17)•·SLRP在骨骼中的作用(2004-7-17)•·自由基诱导细胞凋亡信号(2004-7-17)•·FOSB与药物成瘾(2004-7-17)•·fMLP诱导趋化因子基因表达(2004-7-17)•·Fibrinolysis通路(2004-7-17)•·糖酵解通路(2004-7-17)•·Fc Epsilon Receptor I信号(2004-7-17)•·FAS信号通路(2004-7-17)•·外源性Prothrombin激活通路(2004-7-17)•·真核细胞蛋白质翻译示意图(2004-7-17)•·雌激素反应蛋白EFP控制乳腺癌细胞的细胞周期(2004-7-17)•·EPO介导神经保护作用与NF-kB相关(2004-7-17)•·Erythrocyte分化通路(2004-7-17)•·Erk1/Erk2 Mapk 信号通路(2004-7-17)•·Erk和PI-3K在细胞外间质中的作用(2004-7-17)•·内质网相关的蛋白质降解通路示意图(2004-7-17)•·EPO售转导机制图(2004-7-17)•·血小板凝聚示意图(2004-7-17)•·NDK动力学(2004-7-17)•·线粒体的电子传递链示意图(2004-7-17)•·Eicosanoid代谢(2004-7-17)•·EGF信号通路(2004-7-17)•·calcineurin对Keratinocyte分化的影响(2004-7-17)•·E2F1信号通路(2004-7-17)•·MTA-3在雌激素不敏感性乳腺癌中下调(2004-7-17)•·双链RNA诱导基因表达示意图(2004-7-17)•·Dicer信号通路（RNAi机理）(2004-7-17)•·CDK5在老年性痴呆中的调节作用(2004-7-17)•·树突状细胞调节TH1和TH2发育示意图(2004-7-17)•·RAR和RXR被蛋白酶体降解通路(2004-7-17)•·D4-GDI信号通路示意图(2004-7-17)•·细胞因子和炎症反应示意图(2004-7-9)•·细胞因子网络调控图(2004-7-9)•·CFTR和beta 2肾上腺素受体通路(2004-7-9)•·Cyclin和细胞周期调控图(2004-7-9)•·Ran核质循环转运图(2004-7-9)•·Cyclin E降解通路图(2004-7-9)•·CXCR4信号通路图(2004-7-9)•·CTL介导的免疫反应图(2004-7-9)•·CTCF：第一个多价核因子(2004-7-9)•·皮质激素和心脏保护(2004-7-9)•·骨骼肌的成肌信号图(2004-7-9)•·VitD调控基因表达信号图(2004-7-9)•·补体信号通路(2004-7-9)•·线粒体和过氧化物酶体中β氧化的比较图(2004-7-9)•·经典的补体信号通路图(2004-7-9)•·心律失常的分子机制图(2004-7-9)•·hSWI/SNF ATP依赖的染色体重塑(2004-7-9)•·碳水化合物和cAMP调节ChREBP图(2004-7-9)•·分子伴侣调节干扰素信号图(2004-7-9)•·Ceramide信号图(2004-7-9)•·局部急性感染的细胞与分子信号(2004-7-9)•·细胞与细胞粘附信号(2004-7-9)•·细胞周期G2/M调控点信号调节(2004-7-9)•·细胞周期 G1/S调控点信号图(2004-7-9)•·CDK调节DNA复制(2004-7-9)•·cdc25和chk1在DNA破坏中的作用图(2004-7-9)•·CD40L信号通路图(2004-7-9)•·CCR3信号图(2004-7-9)•·CBL下调EGF受体的信号转导图(2004-7-9)•·一些氨基酸的代谢通路图 3 (2004-7-9)•·一些氨基酸的代谢通路图 2 (2004-7-9)•·一些氨基酸的代谢通路图(2004-7-9)•·Catabolic pathway for asparagine and asp (2004-7-9)•·Caspase 信号级联通路在细胞凋亡中的作用(2004-7-9)•·CARM1和雌激素的信号转导调控(2004-7-9)•·抗氧自由基的心脏保护作用信号转导图(2004-7-9)•·乙肝病毒中的钙信号调控(2004-7-9)•·镉诱导巨噬细胞的DNA合成和增殖(2004-7-9)•·Ca2+/CaM依赖的激活(2004-7-9)•·B细胞活化机理图(2004-6-9)•·BTG家族蛋白和细胞周期的调节(2004-6-9)•·BRCA1作用机理(2004-6-9)•·骨重塑示意图(2004-6-9)•·Botulinum Toxin阻断神经递质释放示意图(2004-6-9)•·缬氨酸的生物合成图(2004-6-9)•·Tryptophan在植物和细菌内的生物合成(2004-6-9)•·苏氨酸和蛋氨酸的体内合成示意图(2004-6-9)•·sphingolipids生物合成(2004-6-9)•·spermidine和spermine生物合成(2004-6-9)•·细菌体内合成脯氨酸的示意图(2004-6-9)•·苯丙氨酸和酪氨酸的生物合成(2004-6-9)•·神经递质的合成示意图(2004-6-9)•·赖氨酸生物合成图(2004-6-9)•·亮氨酸的体内生物合成图(2004-6-9)•·异亮氨酸的生物合成图(2004-6-9)•·甘氨酸和色氨酸的生物合成(2004-6-9)•·Cysteine在哺乳动物中的合成图(2004-6-9)•·Cysteine在细菌和植物内生物合成图(2004-6-9)•·Chorismate在细菌和植物内的生物合成(2004-6-9)•·Arginine在细菌内的生物合成(2004-6-9)•·生物活性肽诱导的通路(2004-6-9)•·脂肪酸的β氧化通路(2004-6-9)•·BCR信号通路示意图(2004-6-9)•·SUMOylation基本机理(2004-6-9)•·PPAR影响基因表达的基本信号机制图(2004-6-9)•·B淋巴细胞表面分子示意图(2004-6-9)•·B细胞生存信号通路(2004-6-5)•·B细胞信号通路的复杂性(2004-6-5)•·GPCR信号的衰减的机理(2004-6-4)•·ATM信号通路(2004-6-4)•·阿斯匹林的抗凝机理(2004-6-4)•·细胞凋亡信号调节DNA片段化(2004-6-4)•·细胞凋亡DNA片段化与组织稳态的机理(2004-6-4)•·反义核酸的作用机理---RNA polymerase III (2004-6-4)•·抗原递呈与处理信号图(2004-6-4)•·Antigen依赖的B细胞激活(2004-6-4)•·Anthrax Toxin Mechanism of Action (2004-6-4)•·血管紧张素转换酶2调节心脏功能(2004-6-4)•·Angiotensin II 介导JNK信号通路的激活(2004-6-4)•·Alternative Complement Pathway (2004-6-4)•·Alpha-synuclein和Parkin在怕金森病中的作用(2004-6-4)•·ALK在心肌细胞中的功能图(2004-6-4)•·AKT信号通路(2004-6-4)•·AKAP95在有丝分裂中的作用图(2004-6-4)•·Ahr信号转导图(2004-6-4)•·Agrin突触后的功能图(2004-6-4)•·ADP-Ribosylation 因子(2004-6-4)•·淋巴细胞粘附分子信号图(2004-6-4)•·Adhesion and Diapedesis of Lymphocytes (2004-6-4)•·Adhesion and Diapedesis of Granulocytes (2004-6-4)•·急性心肌梗死信号转导图(2004-6-4)•·src蛋白质激活图(2004-6-4)•·PKC与G蛋白耦联受体的关系(2004-6-4)•·cAMP依赖的CSK抑制T细胞功能示意图(2004-6-4)•·PKA功能示意图(2004-6-4)•·一氧化氮（NO）在心脏中的功能示意图(2004-6-4)•·RelA 在细胞核内乙酰化和去乙酰化(2004-6-4)actin肌丝Mammalian cell motility requires actin polymerization in the direction of movement to change membrane shape and extend cytoplasm into lamellipodia. The polymerization of actin to drive cell movement also involves branching of actin filaments into a network oriented with the growing ends of the fibers near the cell membrane. Manipulation of this process helps bacteria like Salmonella gain entry into cells they infect. Two of the proteins involved in the formation of Y branches and in cell motility are Arp2 and Arp3, both members of a large multiprotein complex containing several other polypeptides as well. The Arp2/3 complex is localized at the Y branch junction and induces actin polymerization. Activity of this complex is regulated by multiple different cell surface receptor signaling systems, activating WASP, and Arp2/3 in turn to cause changes in cell shape and cell motility. Wasp and its cousin Wave-1 interact with the Arp2/3 complex through the p21 component of the complex. The crystal structure of the Arp2/3 complex has revealed further insights into the nature of how the complex works.Activation by Wave-1, another member of the WASP family, also induces actin alterations in response to Rac1 signals upstream. Wave-1 is held in an inactive complex in the cytosol that is activated to allow Wave-1 to associate with Arp2/3. While WASP is activated by interaction with Cdc42, Wave-1, is activated by interaction with Rac1 and Nck. Wave-1 activation by Rac1 and Nck releases Wave-1 with Hspc300 to activate actin Y branching and polymerization by Arp2/3. Different members of this gene family may produce different actin cytoskeletal architectures. The immunological defects associated with mutation of the WASP gene, theWiskott-Aldrich syndrome for which WASP was named, indicates the importance of this system for normal cellular function.Cory GO, Ridley AJ. Cell motility: braking WAVEs. Nature. 2002 Aug 15;418(6899):732-3. No abstract available.Eden, S., et al. (2002) Mechanism of regulation of WAVE1-induced actin nucleation by Rac1 and Nck. Nature 418(6899), 790-3Falet H, Hoffmeister KM, Neujahr R, Hartwig JH. Normal Arp2/3 complex activation in platelets lacking WASp. Blood. 2002 Sep 15;100(6):2113-22.Kreishman-Deitrick M, Rosen MK, Kreishman-Deltrick M. Ignition of a cellular machine. Nat Cell Biol. 2002 Feb;4(2):E31-3. No abstract available.Machesky, L.M., Insall, R.H. (1998) Scar1 and the related Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP, regulate the actin cytoskeleton through the Arp2/3 complex. Curr Biol 8(25), 1347-56Robinson, R.C. et al. (2001) Crystal structure of Arp2/3 complex. Science 294(5547), 1679-84Weeds A, Yeoh S. Structure. Action at the Y-branch. Science. 2001 Nov 23;294(5547):1660-1. No abstract available.Wnt/LRP6 信号Wnt glycoproteins play a role in diverse processes during embryonic patterning in metazoa through interaction with frizzled-type seven-transmembrane-domain receptors (Frz) to stabilize b-catenin. LDL-receptor-related protein 6 (LRP6), a Wnt co-receptor, is required for this interaction. Dikkopf (dkk) proteins are both positive and negative modulators of this signalingWNT信号转导West Nile 西尼罗河病毒West Nile virus (WNV) is a member of the Flaviviridae, a plus-stranded virus family that includes St. Louis encephalitis virus, Kunjin virus, yellow fever virus, Dengue virus, and Japanese encephalitis virus. WNV was initially isolated in 1937 in the West Nile region of Uganda and has become prevalent in Africa, Asia, and Europe. WNV has rapidly spread across the United States through its insect host and causes neurological symptoms and encephalitis, which can result in paralysis or death. Since 1999 about 3700 cases of West Nile virus (WNV) infection and 200 deaths have been recorded in United States. The viral capsid protein likely contributes to the WNV-associated deadly inflammation via apoptosis induced through the mitochondrial pathway.WNV particles (50 nm in diameter) consist of a dense core (viral protein C encapsidated virus RNA genome)surrounded by a membrane envelope (viral E and M proteins embedded in a lipid bilayer). The virus binds to a specific cell surface protein (not yet identified), an interaction thought to involve E protein with highly sulfated neperan sulfate (HSHS) residues that are present on the surfaces of many cells and enters the cell by a process similar to that of endocytosis. Once inside the cell, the genome RNA is released into the cytoplasm via endosomal release, a fusion process involving acidic pH induced conformation change in the E protein. The RNA genome serves as mRNA and is translated by ribosomes into ten mature viral proteins are produced via proteolytic cleavage, which include three structural components and seven different nonstructural components of the virus. These proteins assemble and transcribe complimentary minus strand RNAs from the genomic RNA. The complimentary minus strand RNA in turns serves as template for the synthesis of positive-stranded genomic RNAs. Once viral E, preM and C proteins have accumulated to sufficient level, they assemble with the genomic RNA to form progeny virions, which migrate to the cell surface where they are surrounded with lipid envelop and released.Vitamin C 维生素C在大脑中的作用Vitamin C (ascorbic acid) was first identified by virtue of the essential role it plays in collagen modification, preventing the nutritional deficiency scurvy. Vitamin C acts as a cofactor for hydroxylase enzymes thatpost-translationally modify collagen to increase the strength and elasticity of tissues. Vitamin C reduces the metal ion prosthetic groups of many enzymes, maintaining activity of enzymes, also acts as an anti-oxidant. Although the prevention of scurvy through modification of collagen may be the most obvious role for vitamin C, it is not necessarily the only role of vitamin C. Svct1 and Svct2 are ascorbate transporters for vitamin C import into tissues and into cells. Both of these transporters specifically transport reduced L-ascorbic acid against a concentration gradient using the intracellular sodium gradient to drive ascorbate transport. Svct1 is expressed in epithelial cells in the intestine, upregulated in cellular models for intestinal epithelium and appears to be responsible for the import of dietary vitamin C from the intestinal lumen. The vitamin C imported from the intestine is present in plasma at approximately 50 uM, almost exclusively in the reduced form, and is transported to tissues to play a variety of roles. Svct2 imports reduced ascorbate from the plasma into veryactive tissues like the brain. Deletion in mice of the gene for Svct2 revealed that ascorbate is required for normal development of the lungs and brain during pregnancy. A high concentration of vitamin C in neurons of the developing brain may help protect the developing brain from free radical damage. The oxidized form of ascorbate, dehydroascorbic acid, is transported into a variety of cells by the glucose transporter Glut-1. Glut-1, Glut-3 and Glut-4 can transport dehydroascorbate, but may not transport significant quantities of ascorbic acid in vivo.视觉信号转导信息来源：本站原创生物谷网站The signal transduction cascade responsible for sensing light in vertebrates is one of the best studied signal transduction processes, and is initiated by rhodopsin in rod cells, a member of the G-protein coupled receptor gene family. Rhodopsin remains the only GPCR whose structure has been resolved at high resolution. Rhodopsinin the discs of rod cells contains a bound 11-cis retinal chromophore, a small molecule derived from Vitamin A that acts as the light sensitive portion of the receptor molecule, absorbing light to initiate the signal transduction cascade. When light strikes 11-cis retinal and is absorbed, it isomerizes to all-trans retinal, changing the shape of the molecule and the receptor it is bound to. This change in rhodopsin抯shape alters its interaction with transducin, the member of the G-protein gene family that is specific in its role in visual signal transduction. Activation of transducin causes its alpha subunit to dissociate from the trimer and exchange bound GDP for GTP, activating in turn a membrane-bound cyclic-GMP specific phosphodiesterase that hydrolyzes cGMP. In the resting rod cell, high levels of cGMP associate with a cyclic-GMP gated sodium channel in the plasma membrane, keeping the channels open and the membrane of the resting rod cells depolarized. This is distinct from synaptic generation of action potentials, in which stimulation induces opening of sodium channels and depolarization. When cGMP gated channels in rod cells open, both sodium and calcium ions enter the cell, hyperpolarizing the membrane and initiating the electrochemical impulse responsible for conveying the signal from the sensory neuron to the CNS. The rod cell in the resting state releases high levels of the inhibitory neurotransmitter glutamate, while the release of glutamate is repressed by the hyperpolarization in the presence of light to trigger a downstream action potential by ganglion cells that convey signals to the brain. The calcium which enters the cell also activates GCAP, which activates guanylate cyclase (GC-1 and GC-2) to rapidly produce more cGMP, ending the hyperpolarization and returning the cell to its resting depolarized state. A protein called recoverin helps mediate the inactivation of the signal transduction cascade, returning rhodopsin to its preactivated state, along with the rhodopsin kinase Grk1. Phosphorylation of rhodopsin by Grkl causes arrestin to bind, helping to terminate the receptor activation signal. Dissociation and reassociation of retinal, dephosphorylation of rhodopsin and release of arrestin all return rhodopsin to its ready state, prepared once again to respond to light.VEGF，低氧信息来源：本站原创生物谷网站Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a key role in physiological blood vessel formation and pathological angiogenesis such as tumor growth and ischemic diseases. Hypoxia is a potent inducer of VEGF in vitro. The increase in secreted biologically active VEGF protein from cells exposed to hypoxia is partly because of an increased transcription rate, mediated by binding of hypoxia-inducible factor-1 (HIF1) to a hypoxia responsive element in the 5'-flanking region of the VEGF gene. bHLH-PAS transcription factor that interacts with the Ah receptor nuclear translocator (Arnt), and its predicted amino acid sequence exhibits significant similarity to the hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF1a) product. HLF mRNA expression is closely correlated with that of VEGF mRNA.. The high expression level of HLF mRNA in the O2 delivery system of developing embryos and adult organs suggests that in a normoxic state, HLF regulates gene expression of VEGF, various glycolytic enzymes, and others driven by the HRE sequence, and may be involved in development of blood vessels and the tubularsystem of lung. VEGF expression is dramatically induced by hypoxia due in large part to an increase in the stability of its mRNA. HuR binds with high affinity and specificity to the VRS element that regulates VEGF mRNA stability by hypoxia. In addition, an internal ribosome entry site (IRES) ensures efficient translation of VEGF mRNA even under hypoxia. The VHL tumor suppressor (von Hippel-Lindau) regulates also VEGF expression at a post-transcriptional level. The secreted VEGF is a major angiogenic factor that regulates multiple endothelial cell functions, including mitogenesis. Cellular and circulating levels of VEGF are elevated in hematologic malignancies and are adversely associated with prognosis. Angiogenesis is a very complex, tightly regulated, multistep process, the targeting of which may well prove useful in the creation of novel therapeutic agents. Current approaches being investigated include the inhibition of angiogenesis stimulants (e.g., VEGF), or their receptors, blockade of endothelial cell activation, inhibition of matrix metalloproteinases, and inhibition of tumor vasculature. Preclinical, phase I, and phase II studies of both monoclonal antibodies to VEGF and blockers of the VEGF receptor tyrosine kinase pathway indicate that these agents are safe and offer potential clinical utility in patients with hematologic malignancies.TSP-1诱导细胞凋亡信息来源：本站原创生物谷网站As tissues grow they require angiogenesis to occur if they are to be supplied with blood vessels and survive. Factors that inhibit angiogenesis might act as cancer therapeutics by blocking vessel formation in tumors and starving cancer cells. Thrombospondin-1 (TSP-1) is a protein that inhibits angiogenesis and slows tumor growth, apparently by inducing apoptosis of microvascular endothelial cells that line blood vessels. TSP-1 appears to produce this response by activating a signaling pathway that begins with its receptor CD36 at the cell surface of the microvascular endothelial cell. The non-receptor tyrosine kinase fyn is activated by TSP-1 through CD36, activating the apoptosis inducing proteases like caspase-3 and p38 protein kinases. p38 is a mitogen-activated kinase that also induces apoptosis in some conditions, perhaps through AP-1 activation and the activation of genes that lead to apoptosis.Trka信号转导信息来源：本站原创生物谷网站Nerve growth factor (NGF) is a neurotrophic factor that stimulates neuronal survival and growth through TrkA, a member of the trk family of tyrosine kinase receptors that also includes TrkB and TrkC. Some NGF responses are also mediated or modified by p75LNTR, a low affinity neurotrophin receptor. Binding of NGF to TrkA stimulates neuronal survival, and also proliferation. Pathways coupled to these responses are linked to TrkAthrough association of signaling factors with specific amino acids in the TrkA cytoplasmic domain. Cell survival through inhibition of apoptosis is signaled through activation of PI3-kinase and AKT. Ras-mediated signaling and phospholipase C both activate the MAP kinase pathway to stimulate proliferation.dbpb调节mRNA信息来源：本站原创生物谷网站Endothelial cells respond to treatment with the protease thrombin with increased secretion of the PDGF B-chain. This activation occurs at the transcriptional level and a thrombin response element was identified in the promoter of the PDGF B-chain gene. A transcription factor called the DNA-binding protein B (dbpB) mediates the activation of PDGF B-chain transcription in response to thrombin treatment. DbpB is a member of the Y box family of transcription factors and binds to both RNA and DNA. In the absence of thrombin, endothelial cells contain a 50 kD form of dbpB that binds RNA in the cytoplasm and may play a role as a chaperone for mRNA. The 50 kD version of dbpB also binds DNA to regulate genes containing Y box elements in their promoters. Thrombin activation results in the cleavage of dbpB to a 30 kD form. The proteolytic cleavage releases dbpB from RNA in the nucleus, allowing it to enter the nucleus and binds to a regulatory element distinct from the site recognized by the full length 50 kD dbpB. The genes activated by cleaved dbpB include the PDGF B chain. Dephosphorylation of dbpB also regulates nuclear entry and transcriptional activation.RNA digestion in vitro can release dbpB in its active form, suggesting that the protease responsible for dbpB may be closely associated in a complex. Identification of the protease that cleaves dbpB, the mechanisms of phosphorylation and dephosphorylation, and elucidation of the signaling path by which thrombin induces dbpB will provide greater understanding of this novel signaling pathway.CARM1甲基化信息来源：本站原创生物谷网站Several forms of post-translational modification regulate protein activities. Recently, protein methylation by CARM1 (coactivator-associated arginine methyltransferase 1) has been observed to play a key role in transcriptional regulation. CARM1 associates with the p160 class of transcriptional coactivators involved in gene activation by steroid hormone family receptors. CARM1 also interacts with CBP/p300 transcriptional coactivators involved in gene activation by a large variety of transcription factors, including steroid hormone receptors and CEBP. One target of CARM1 is the core histones H3 and H4, which are also targets of the histone acetylase activity of CBP/p300 coactivators. Recruitment of CARM1 to the promoter region by binding to coactivators increases histone methylation and makes promoter regions more accessible for transcription. Another target of CARM1 methylation is a coactivator it interacts with, CBP. Methylation of CBP by CARM1 blocks。
角膜损伤修复与notch信号通路
综㊀㊀述 角膜损伤修复与Ｎｏｔｃｈ信号通路李宗源㊀综述㊀黄一飞㊀王丽强㊀审校解放军总医院第一医学中心眼科ꎬ北京１００８５３通信作者:王丽强ꎬＥｍａｉｌ:ｌｉｑｉａｎｇｗ３０１＠１６３.ｃｏｍ㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路在胚胎期细胞命运转归和成体组织稳态的维持中起重要作用ꎮ各种研究已经证明Ｎｏｔｃｈ信号通路在角膜损伤后修复及角膜生理性稳态的维持中有重大意义ꎬ角膜缘干细胞主要通过抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路来抑制细胞的分化和增生ꎻ在角膜上皮早期修复阶段生理性下调促进细胞迁移和伤口覆盖ꎬ后期修复阶段生理性上调与防止角膜上皮细胞过度分层和维持细胞分化相关ꎻ角膜基质损伤后纤维化与Ｎｏｔｃｈ信号通路相关ꎻ角膜内皮损伤后转化生长因子￣β(ＴＧＦ￣β)诱导的内皮－间质转化(ＥｎＭＴ)过程有Ｎｏｔｃｈ信号通路的直接参与ꎻ此外ꎬＮｏｔｃｈ信号通路与１４￣３￣３σ㊁表皮生长因子受体(ＥＧＦＲ)㊁Ｓｉｒｔ６㊁微小ＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)㊁基质金属蛋白酶(ＭＭＰｓ)在角膜上皮稳态维持㊁角膜上皮分化㊁角膜基质过度炎症反应㊁角膜新生血管生成等存在相互作用ꎮ本文就Ｎｏｔｃｈ信号通路在角膜各层损伤修复中的功能进行综述ꎮʌ关键词ɔ㊀角膜疾病ꎻ修复ꎻ再生ꎻ信号转导ꎻＮｏｔｃｈ通路基金项目:国家重点研发计划项目(２０１７ＹＦＡ０１０３２００)ꎻ北京市自然科学基金项目(１８Ｌ２１９５)ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣０１６０.２０２０.０２.０１３ＣｏｒｎｅａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙＬｉＺｏｎｇｙｕａｎꎬＨｕａｎｇＹｉｆｅｉꎬＷａｎｇＬｉｑｉａｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙꎬＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００８５３ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷａｎｇＬｉｑｉａｎｇꎬＥｍａｉｌ:ｌｉｑｉａｎｇｗ３０１＠１６３.ｃｏｍ[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀ＴｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｆａｔｅａｎｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ.ＶａｒｉｏｕｓｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｐｒｏｖｅｄｔｈａｔｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｈａｓｓｔｒｏｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｎｃｏｒｎｅａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｃｏｒｎｅａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ.ＬｉｍｂａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｈｉｂｉｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ.Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｗｏｕｎｄｃｏｖｅｒａｇｅｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｒｅｐａｉｒꎬａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｌａｔｅｓｔａｇｅｏｆｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｒｅｐａｉｒｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｅｘｃｅｓｓｉｖｅｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ.ＦｉｂｒｏｓｉｓｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＮｏｔｃｈａｆｔｅｒｃｏｒｎｅａｌｓｔｒｏｍａｌｉｎｊｕｒｙ.ＴｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣βａｆｔｅｒｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｎｊｕｒｙ.ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｅａｒｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄ１４￣３￣３ｓｉｇｍａꎬｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＳｉｒｔ６ꎬｍｉｃｒｏＲＮＡꎬａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓꎬｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｃｏｒｎｅａｌｓｔｒｏｍａｌｅｘｃｅｓｓｉｖｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅꎬｃｏｒｎｅａｌｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎꎬｅｔｃ.ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃｏｒｎｅａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ.[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ＣｏｒｎｅａｌｄｉｓｅａｓｅꎻＲｅｐａｉｒꎻＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎻＳｉｇｎａｌｉｎｇｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎꎻＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＮａｔｉｏｎａｌＫｅｙＲ＆ＤＰｒｏｇｒａｍｏｆＣｈｉｎａ(２０１７ＹＦＡ０１０３２００)ꎻＢｅｉｊｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ(１８Ｌ２１９５)ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣０１６０.２０２０.０２.０１３㊀㊀角膜盲是全球第二大致盲疾病ꎬ而全球供体角膜的匮乏制约着角膜移植手术的普及ꎬ因此角膜损伤修复机制的研究对于发现潜在的治疗靶点尤为重要ꎮＮｏｔｃｈ信号通路是胚胎发育和组织稳态中发挥细胞间信号传递和决定细胞命运转归的一条高度保守的信号通路ꎬ是调节多种组织和细胞增生㊁分化和凋亡的关键通路[１]ꎮＮｏｔｃｈ信号通路包括经典和非经典通路[２－３]ꎮ经典Ｎｏｔｃｈ信号通路是由相邻细胞间的配体－受体相互作用引发的ꎬ通过Ｎｏｔｃｈ胞内区(ＮｏｔｃｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎꎬＮＩＣＤ)㊁ＲＢＰ￣Ｊκ家族核蛋白复合基因[哺乳动物的ＲＢＰ￣Ｊ㊁果蝇的Ｓｕ(Ｈ)和秀丽隐杆线虫的Ｌａｇ￣１]和Ｍａｓｔｅｒｍｉｎｄ活化Ｈｅｓ１基因ꎮ非经典Ｎｏｔｃｈ信号通路广义上包括不通过ＲＢＰ￣Ｊκ和Ｈｅｓ/Ｈｅｙ基因活化的几种Ｎｏｔｃｈ表达活性的模式[２]ꎮＮｏｔｃｈ信号异常与各种疾病综合征和恶性疾病相关ꎬ包括发育畸形㊁神经退行性疾病㊁代谢紊乱等ꎮ角膜由５层构成ꎬ各层来源不同ꎮ角膜上皮来源于表皮外胚层ꎬ角膜基质层和内皮层来源于神经外胚层ꎬ前弹力层由基质前层前部细纤维形成ꎬ后弹力层由内皮细胞分泌形成[４]ꎮ角膜透明ꎬ无血管ꎬ有弹性ꎬ具有较大的屈光度ꎬ表面被泪膜覆盖ꎮ角膜作为前部屏障可保护眼表免受各种来自物理㊁化学以及微生物感染的损伤ꎬ因此角膜需要强大的持续自我更新能力和快速的伤口愈合反应ꎬ这一过程需要细胞增生㊁迁移㊁分化和凋亡之间的协调作用ꎮ正常情况下角膜上皮１ ５ｍｍ的损伤可在２４ｈ内愈合[５]ꎬ这种损伤后快速修复对于维持视力和角膜屏障功能至关重要ꎮ目前研究表明多种信号通路和生长因子参与角膜稳态和伤口愈合的调节[６]ꎬ但精确的分子机制仍未完全明确ꎮ本研究就角膜损伤修复过程中Ｎｏｔｃｈ经典通路的作用进行综述ꎬ并展望了角膜损伤修复的新靶点和新策略ꎮ１㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路Ｎｏｔｃｈ信号通路是广泛使用的细胞间通信通路ꎬ决定着不同细胞的命运转归ꎮＮｏｔｃｈ基因最早在１９１７年黑腹果蝇中发现ꎬ因其功能缺失造成果蝇翅膀边缘缺刻(Ｎｏｔｃｈ)而命名ꎮ过去几十年的研究认为Ｎｏｔｃｈ信号通路是一种进化上广泛存在㊁高度保守且复杂的信号传导通路ꎮ与其他细胞间信号通路相比ꎬＮｏｔｃｈ通路有其独特性ꎮ首先ꎬ经典Ｎｏｔｃｈ信号以近分泌的方式传递信号ꎬ意味着信号传递发生在相邻细胞之间并且需要细胞直接接触ꎬ而大多数信号通路ꎬ如Ｗｎｔ通路是依赖旁分泌传递信号ꎬ通过扩散和/或主动运输将分泌的配体运至远处靶细胞ꎮ这一独特性与经典Ｎｏｔｃｈ通路嵌入细胞膜中的跨膜蛋白相关ꎮ其次ꎬＮｏｔｃｈ信号通路缺乏信号放大和二次利用信号能力ꎬ因此对细胞表面传递到细胞核的信号强度非常敏感ꎬ在生理环境中Ｎｏｔｃｈ通路各级联信号的严格调节对最佳信号传递起到至关重要的作用ꎮ例如ꎬＮｏｔｃｈ信号通路在果蝇发育中利用侧抑制来决定细胞命运转归㊁选择细胞分化方向等[７]ꎮ另外ꎬ调节Ｎｏｔｃｈ信号通路可引起细胞广泛的增生㊁分化或凋亡ꎮ１.１㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路的组成及激活Ｎｏｔｃｈ信号通路包括Ｎｏｔｃｈ受体㊁Ｎｏｔｃｈ配体㊁ＤＮＡ结合蛋白(ＣＢＦ￣１ＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｈａｉｒｌｅｓｓＬａｇꎬＣＳＬ)㊁相关调节因子和靶基因等ꎮＮｏｔｃｈ受体(Ｎｏｔｃｈ１㊁２㊁３和４)是由胞外区㊁跨膜区和ＮＩＣＤ组成的一种单次跨膜糖蛋白ꎻＮｏｔｃｈ配体包括Ｄｅｌｔａ￣ｌｉｋｅ家族(ＤＬＬ１㊁ＤＬＬ３和ＤＬＬ４)㊁Ｊａｇｇｅｄ家族(Ｊａｇｇｅｄ１和Ｊａｇｇｅｄ２)和ＤＳＬ蛋白(Ｄｅｌｔａ㊁Ｓｅｒｒａｔｅ和Ｌａｇ￣２)ꎮ近期研究发现ꎬＤｅｌｔａ￣ｌｉｋｅ配体属于频率调控ꎬＤＬＬ１触发活动脉冲信号ꎬ随后信号衰减ꎬＤＬＬ４维持Ｎｏｔｃｈ的长期活性[８]ꎮ转录因子ＣＳＬ在Ｎｏｔｃｈ信号通路中识别并结合Ｎｏｔｃｈ诱导基因启动子特定的ＤＮＡ序列ꎮＮｏｔｃｈ下游靶基因包括Ｅ/ｓｐ１㊁ＨＥＳ㊁ＨＥＹ㊁细胞周期蛋白Ｄ１㊁ＮＲＡＲＰ和ｓｕｒｖｉｖｉｎ等ꎮＮｏｔｃｈ信号通路激活过程为:(１)Ｎｏｔｃｈ蛋白经过３次剪切(Ｓ１㊁Ｓ２㊁Ｓ３)ꎬ由ＮＩＣＤ释放入细胞质ꎻ(２)进入细胞核与转录因子ＣＳＬ结合ꎬ形成ＮＩＣＤ/ＣＳＬ转录激活复合体ꎻ(３)ＨＥＳ㊁ＨＥＹ㊁ＨＥＲＰ等碱性－螺旋－环－螺旋转录抑制因子家族靶基因的激活ꎮ１.２㊀Ｎｏｔｃｈ基因在角膜中的表达目前的研究已广泛认同Ｎｏｔｃｈ信号通路是一条在发育过程中决定细胞命运的重要通路ꎬ在组织和细胞中参与分化㊁增生和迁移等重要功能ꎮＮｏｔｃｈ基因在角膜中研究源自小鼠皮肤Ｎｏｔｃｈ１条件性敲除模型中角膜上皮出现了异常增生和角质化改变ꎮ最新研究表明Ｎｏｔｃｈ信号通路与角膜发育㊁增生㊁分化㊁迁移㊁损伤修复等直接相关ꎮ通过逆转录聚合酶链反应分析人角膜上皮细胞Ｎｏｔｃｈ信号通路相关基因的表达ꎬＮｏｔｃｈ１㊁Ｎｏｔｃｈ２㊁ＤＥＬＴＡ１㊁Ｊａｇｇｅｄ１㊁Ｊａｇｇｅｄ２㊁ＨＥＳ１和ＨＥＳ５高表达ꎻＤｅｌｔａ４㊁ＨＥＳ２㊁ＨＥＹ１㊁ＨＥＹ２和ＨＥＹ低表达ꎬ且不能排除非上皮来源的可能ꎻ在人角膜上皮中未检测到Ｎｏｔｃｈ３㊁Ｎｏｔｃｈ４㊁Ｄｅｌｔａ３和Ｈｅｓ３的表达[９]ꎮ在角膜不同部位Ｎｏｔｃｈ基因的表达也不尽相同ꎬ通过比较人角膜缘和中央角膜上皮Ｎｏｔｃｈ相关基因表达发现ꎬＮｏｔｃｈ１受体和Ｊａｇｇｅｄ１配体在角膜缘的表达高于角膜中央上皮ꎬ且主要表达于角膜上皮的基底层ꎻＮｏｔｃｈ下游靶基因ＨＥＳ１和ＨＥＳ５在中央角膜上皮的表达显著高于角膜缘ꎻＮｏｔｃｈ２㊁Ｄｅｌｔａ１和Ｊａｇｇｅｄ２表达在两者之间差异均无统计学意义[９]ꎮ也有研究认为在成年大鼠角膜中ꎬＮｏｔｃｈ受体仅在上皮基底层表达ꎬ可能是由于一抗的选择或样品保存处理差异导致的Ｎｏｔｃｈ在时间和空间表达的改变[１０]ꎮ２㊀角膜损伤修复与Ｎｏｔｃｈ信号通路角膜损伤修复是一个涉及细胞凋亡㊁迁移㊁增生㊁分化和细胞外基质(ｅｘｃｅｔｒａｌｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)重塑的复杂过程[１１]ꎮ角膜上皮细胞㊁角膜基质细胞㊁角膜神经和免疫细胞之间的自分泌和旁分泌细胞因子介导的固有级联反应控制着这一过程[１２]ꎮ角膜上皮细胞㊁基质细胞和内皮细胞的损伤修复过程有一定相似性ꎬ如３种不同层细胞修复均与细胞迁移相关ꎬ依赖生长因子和ＥＣＭ的重塑ꎮ角膜上皮与角膜基质修复之间还存在交叉影响ꎬ如基质细胞生成的基质细胞生长因子(ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＫＧＦ)和肝细胞生长因子(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＨＧＦ)影响上皮修复ꎻ上皮细胞分泌的白细胞介素￣１(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ꎬＩＬ￣１)和血小板衍生生长因子(ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＰＤＧＦ)调节基质损伤后反应ꎻ胰岛素样生长因子(ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓꎬＩＧＦ)和转化生长因子β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣βꎬＴＧＦ￣β)可调节上皮细胞和基质细胞向肌成纤维细胞转化等[６]ꎮ除此之外ꎬ角膜各层细胞还存在特异性差异ꎮ２.１㊀角膜上皮损伤修复２.１.１㊀角膜上皮修复的生理过程㊀角膜上皮是一种外胚层衍生㊁无角质化㊁有独特角蛋白ꎬ有自我更新能力的组织ꎬ厚度为４８~５３μｍ[１３]ꎮ角膜上皮是由一系列紧密连接细胞组成的屏障ꎬ厚７~８层ꎬ包括微绒毛㊁表层细胞㊁翼状细胞㊁基底细胞等附着在基底膜ꎮ细胞间通过桥粒彼此连接ꎬ通过缝隙连接在层与层之间传递信号ꎮ角膜上皮作为最外层ꎬ易于受伤且需要快速修复以防止更深层感染ꎮ角膜上皮修复是通过位于角膜缘的角膜缘干细胞(ｌｉｍｂａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＬＳＣｓ)功能来实现的ꎬ解剖学上角膜缘为ＬＳＣｓ提供了独特的角膜缘微环境ꎮ功能上ꎬ角膜缘栅栏结构被血管网包围ꎬ血管网可阻断Ｔ淋巴细胞和抗原递呈细胞浸润ꎬ也可为ＬＳＣｓ提供充足营养和氧气ꎮ目前关于角膜上皮损伤修复的主流假说包括角膜缘上皮干细胞(ｃｏｒｎｅａｌｌｉｍｂａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＬＥＳＣｓ)假说和角膜上皮干细胞假说ꎮ临床研究中发现ꎬ在角膜缘干细胞缺陷的情况下ꎬ单纯的穿透角膜移植必将失败[１４]ꎬ表明ＬＥＳＣｓ对于角膜上皮的长期再生具有重要作用ꎮ因此ＬＥＳＣｓ假说仍是解释角膜上皮稳态和损伤修复较合理的机制ꎮ角膜上皮损伤后修复很大程度上取决于角膜缘干细胞和基底膜重塑ꎬ包括初始潜伏期和闭合期２个动力学阶段[１５]ꎮ初始阶段无细胞运动ꎬ细胞数量也无明显变化ꎬ但代谢活动增加ꎬ可观察到细胞微结构重组ꎮ这一阶段伴随细胞骨架蛋白和整合蛋白ꎬ如α６和β４的合成增加[１６]ꎮ闭合阶段包括细胞迁移㊁增生和分化ꎮ细胞迁移是伤口周边细胞迁移后覆盖缺损区域ꎻ细胞增生㊁分化是指上皮细胞经这２个过程后通过分层恢复原始复层结构ꎬ并与基底建立连接ꎮ上述阶段并非单一有序进行ꎬ覆盖受伤区域㊁恢复细胞密度和细胞附着建立是同步的ꎮ当角膜上皮再生机制失效时ꎬ会发生角膜上皮持续缺损ꎮ２.１.２㊀角膜上皮的损伤修复与Ｎｏｔｃｈ信号通路㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路与角膜上皮损伤修复有密切联系ꎬ但Ｎｏｔｃｈ影响上皮细胞增生的机制至今仍不明ꎮＮｏｔｃｈ基因功能具有双向性ꎬ一方面增强Ｎｏｔｃｈ活性可刺激上皮细胞增生ꎬ从而有效地促进角膜创伤愈合ꎻ另一方面Ｎｏｔｃｈ可以抑制角膜上皮增生ꎮ这种特性可能与Ｎｏｔｃｈ信号通路所在部位和信号强度相关ꎮ生理状态下ꎬＮＩＣＤ的过表达不会引起角膜上皮细胞增生和分化异常ꎬ但增强Ｎｏｔｃｈ１活性可在损伤后早期刺激角膜上皮细胞增生ꎬ通过改变角膜上皮动力学有效促进角膜创伤愈合ꎮ在损伤修复中增加Ｎｏｔｃｈ１活性有助于角膜上皮细胞增生ꎬ这可能是某些创伤反应因子提高了靶细胞对Ｎｏｔｃｈ信号的敏感性[５]ꎮ在体内损伤模型中ꎬＨｅｓ１的表达与细胞增生活性呈正相关ꎬ而在体外三维培养模型中Ｈｅｓ１的过表达却抑制细胞增生[１７]ꎮ这种看似矛盾的现象正是Ｎｏｔｃｈ通路双向性的体现ꎮ通过进一步建立体内和体外Ｎｏｔｃｈ抑制模型ꎬ发现抑制Ｎｏｔｃｈ通路加速角膜上皮细胞迁移和伤口闭合ꎬ但这一过程与细胞迁移相关ꎬ与细胞增生无关ꎮ此外ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路还将降低细胞－基质黏附和肌动蛋白细胞骨架改变ꎬ这些都与促进细胞迁移相关[５]ꎮＮｏｔｃｈ１基因敲除小鼠(Ｎｏｔｃｈ１－/－)角膜上皮损伤后细胞再生延迟㊁紧密连接形成延迟且无法恢复角膜上皮的屏障功能ꎮ除此之外ꎬＮｏｔｃｈ１－/－小鼠出生后４~６周ꎬ角膜基质开始混浊ꎬ组织病理学检查提示有明显的炎症㊁溃疡和新生血管形成[１８－１９]ꎮＮｏｔｃｈ信号通路在不同损伤修复阶段表现不同ꎮＮｏｔｃｈ１表达水平在角膜损伤早期明显下调ꎬ在损伤后期恢复ꎮ角膜伤口愈合早期阶段(４ｈ)ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路对伤口周边上皮细胞形态和层数无显著影响ꎮ在上皮损伤修复的后期阶段(２４ｈ)ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路则显著促进上皮细胞分层和再上皮化ꎮ由此可见ꎬＮｏｔｃｈ信号通路在角膜上皮早期修复阶段生理性下调会促进细胞迁移和伤口覆盖ꎬ在后期修复阶段生理性上调可能与防止角膜上皮细胞过度分层和维持细胞的分化相关ꎮ在角膜上皮损伤修复过程中ꎬＮｏｔｃｈ通路与其他基因和小分子化合物具有联系和交叉作用ꎮ(１)１４￣３￣３σ与Ｐ６３㊀１４￣３￣３σ是ｓｔｒａｔｉｆｉｎ蛋白家族中一员ꎬ特异性表达在分化的鳞状上皮中ꎬ在细胞信号转导和细胞周期调节中起重要作用ꎬ与皮肤上皮分层和分化相关[２０]ꎮ在表皮基底祖细胞中１４￣３￣３σ表达被ｐ６３抑制ꎬ当表皮祖细胞分化时ｐ６３表达减少ꎬ进而诱导１４￣３￣３σ表达增加ꎮ通过对１４￣３￣３σ突变Ｅｒ小鼠模型的研究ꎬ确定了１４￣３￣３σ在调控表皮上皮发育和分化中的作用[２１]ꎮ１４￣３￣３σ是角膜上皮细胞稳态的关键调节因子ꎬ对于调控角膜上皮细胞增生和分化是必需的ꎮ当１４￣３￣３σ活性被抑制时ꎬＮｏｔｃｈ１和Ｎｏｔｃｈ２转录减少ꎬ同时出现上皮细胞增生和分化异常ꎻ当以过表达方式恢复Ｎｏｔｃｈ活性时ꎬ上皮细胞增生和分化异常均得到改善[２２]ꎮ由此说明在角膜上皮干前体细胞分化过程中ꎬ１４￣３￣３σ调控上游Ｎｏｔｃｈ１的表达ꎬ在调节角膜上皮细胞分化中起重要作用[２３]ꎮ(２)表皮生长因子受体(ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＥＧＦＲ)与ｐ５３㊀ＥＧＦＲ是表皮生长因子受体家族成员之一ꎬ通过下调ｐ５３基因转录负调控Ｎｏｔｃｈ１基因表达ꎬ抑制ＥＧＦＲ信号可增强Ｎｏｔｃｈ通路并增强上皮细胞分化ꎮ若改变角膜上皮ＥＧＦＲ通路ꎬ将导致细胞凋亡增加㊁细胞增生减少ꎬ伤口愈合延迟[２４]ꎮ(３)Ｓｉｒｔ６㊀组蛋白去乙酰化酶Ｓｉｒｔ６是角膜炎症反应的关键调控因子ꎬ与角膜上皮损伤修复㊁维持上皮完整性和角膜透明度相关ꎮＳｉｒｔ６缺乏将导致角膜上皮伤口不完全愈合和愈合时间延迟ꎻ还与角膜基质的过度炎症反应和Ｎｏｔｃｈ通路异常相关ꎬ这些最终导致角膜上皮角质化和角膜混浊的发生[２５]ꎮ(４)微小ＲＮＡ(ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬｍｉＲＮＡ)㊀ｍｉＲＮＡ在干细胞的维持和分化中发挥作用ꎮ角膜上皮以丰富的糖原储备为主要能量来源ꎮｍｉＲ￣３１通过负调控抑制缺氧诱导因子(ｆａｃｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ꎬＦＩＨ￣１)维持角膜上皮细胞中糖原的代谢[２６]ꎮＮｏｔｃｈ通路部分通过ｍｉＲ￣３１/ＦＩＨ￣１来影响上皮细胞分化ꎬＦＩＨ￣１对Ｎｏｔｃｈ羟基化ꎬ下调Ｎｏｔｃｈ通路ꎬ负调节角膜上皮细胞分化[２７]ꎮ由于ＦＩＨ￣１蛋白在角膜缘上皮细胞中大量存在ꎬ但在角膜上皮细胞中几乎不存在ꎬ还可推断在角膜缘中低水平ｍｉＲ￣３１和高水平ＦＩＨ￣１(其减弱Ｎｏｔｃｈ通路信号)可能是维持角膜缘上皮祖细胞未分化表型的一种机制[２７]ꎮｍｉＲ￣１８４参与细胞发育㊁增生和迁移等重要过程ꎮｍｉＲ￣１８４的不同突变与晶状体㊁角膜营养不良和家族性圆锥角膜等相关ꎮ最近研究表明ꎬｍｉＲ￣１８４在角膜上皮细胞中通过调节Ｎｏｔｃｈ和ｐ６３之间的平衡ꎬ在Ｎｏｔｃｈ通路及其上游抑制上皮细胞的增生作用ꎬ也可直接抑制Ｋ１５和ＦＩＨ１加强Ｎｏｔｃｈ依赖性的上皮细胞分化作用[２８]ꎮ(５)基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅꎬＭＭＰｓ)㊀ＭＭＰｓ是一种维持ＥＣＭ重塑和血管生成平衡的关键因子ꎮ除了参与形成ＥＣＭ外ꎬ角膜在修复过程中还会合成多种ＭＭＰｓꎬ包括ＭＭＰ￣１㊁ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣３㊁ＭＭＰ￣９和ＭＭＰ￣１４[２９]ꎮＭＭＰ￣１２通过增强上皮细胞迁移和中性粒细胞浸润促进角膜上皮损伤后早期修复过程ꎬ在涉及角膜全层损伤的化学损伤模型中ꎬ对预防角膜纤维化也具有积极作用[３０]ꎮＭＭＰ￣１４是一种跨膜ＭＭＰꎬ主要参与ＥＣＭ蛋白水解㊁外泌体运输和细胞迁移等功能ꎬ对角膜新生血管的生成至关重要ꎮ在小鼠角膜受损模型中ＭＭＰ￣１４的过度表达可降低Ⅲ型胶原和α平滑肌肌动蛋白(α￣ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎꎬα￣ＳＭＡ)的表达来预防角膜纤维化ꎬ维持角膜的透明性[２９]ꎮＭＭＰ￣１４对Ｎｏｔｃｈ信号有负调控作用ꎬＭＭＰ￣１４通过切割Ｎｏｔｃｈ配体ＤＬＬ１ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ１信号ꎻ抑制ＭＭＰ￣１４增强了Ｎｏｔｃｈ信号ꎬ表明ＭＭＰ￣１４与Ｎｏｔｃｈ之间存在负反馈调节通路ꎮ２.１.３㊀角膜上皮损伤修复与角膜基质的联系㊀角膜基质细胞表达许多对上皮细胞具有特异性作用的生长因子和细胞因子ꎬ如表皮生长因子(ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＥＧＦ)㊁ＰＤＧＦ㊁ＴＧＦ￣α㊁ＴＧＦ￣β㊁成纤维细胞生长因子１(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣１ꎬＦＧＦ￣１)㊁ＦＧＦ￣２㊁ＩＧＦ￣Ｉ㊁ＫＧＦ㊁ＨＧＦ㊁胸腺素㊁ＩＬ￣１㊁ＩＬ￣６㊁ＩＬ￣１０ꎬ以及肿瘤坏死因子αꎬ这些因子也与角膜上皮损伤修复密切相关[１１]ꎮ这些小分子是角膜上皮细胞的强有丝分裂原ꎬ临床上也以滴眼液或药物与角膜接触镜相结合的形式局部促进角膜上皮细胞增生ꎬ加速上皮伤口愈合[１２]ꎮ２.２㊀角膜基质的损伤修复角膜基质细胞和角膜成纤维细胞产生大量的ＥＣＭ成分ꎬ如巢蛋白￣１㊁巢蛋白￣２和基底膜蛋白ꎬ这些成分对于正常生理状态维持和基质完全再生是必要的[３１]ꎮ角膜基质损伤后修复通常取决于损伤类型和程度ꎮ角膜基质损伤后首要变化是损伤部位周围基质细胞群凋亡ꎬ细胞凋亡是由细胞因子ꎬ如上皮细胞分泌的ＩＬ￣１诱导ꎮ角膜基质修复早期阶段ꎬ伤口周围基质细胞活化为成纤维细胞ꎬ重新获得迁移能力并进入细胞周期ꎬ这些损伤后产生的成纤维细胞分泌的ＥＣＭ不同于正常基质细胞ꎬ如肌腱蛋白和纤维连接蛋白仅在修复组织中合成[３２]ꎮ这些成纤维细胞通过肌动蛋白细胞骨架重塑ꎬ从星状变为细长状并获得应力ꎮ成纤维细胞还将下调基质细胞蛋白的表达ꎬ并分泌重塑ＥＣＭ所需的蛋白酶ꎬ主要是ＭＭＰ[３２]ꎮ到达损伤部位后ꎬ成纤维细胞开始表达α￣ＳＭＡ和肌间线蛋白并上调波形蛋白表达ꎬ最终转化为介导伤口闭合具有高度运动能力的肌成纤维细胞[３３]ꎮ肌成纤维细胞的角膜晶体蛋白表达减少ꎬ分泌异常ＥＣＭꎬ是导致角膜基质纤维化和角膜混浊的主要病理过程[３４]ꎮ一旦肌成纤维细胞介导的基质伤口愈合后ꎬ基质中肌成纤维细胞数量会缓慢减少ꎮ在受伤数月或数年后ꎬ这些肌成纤维细胞及其产生的混浊基质在上皮基底膜(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅꎬＥＢＭ)完全再生后ꎬ被规则的角膜ＥＣＭ缓慢取代[３５]ꎬ逐渐恢复角膜透明性ꎮ这一过程中肌成纤维细胞和基质细胞相互竞争ꎬ最终角膜基质细胞将吸收杂乱无序的细胞外基质并重新组成前基质[３６]ꎮＥＢＭ的再生是决定角膜基质是否完全再生的关键因素ꎬ包括透明性和视力恢复[３６]ꎮ再生ＥＢＭ的异常结构和功能使上皮来源的生长因子ꎬ如ＰＤＧＦ和ＴＧＦ￣β(只有ＴＧＦ￣β１和ＴＧＦ￣β２在这个过程中具有活性[３７]ꎬＴＧＦ￣β３具有抗瘢痕形成的效果[３８－３９])长期进入角膜基质ꎬ这两者在前基质细胞中持续存在ꎬ诱导前体细胞分化为肌成纤维细胞[１１]ꎮ根据目前的研究认为ꎬＮｏｔｃｈ信号可能与角膜基质损伤后纤维化相关ꎬ但总体看Ｎｏｔｃｈ信号在角膜基质细胞损伤修复过程中调节能力有限[１０]ꎮ２.３㊀角膜内皮的损伤修复２.３.１㊀角膜内皮修复的生理过程㊀角膜内皮由单层大小均匀㊁低阻力紧密连接的六边形细胞组成ꎮ角膜内皮细胞维持正常形态特征ꎬ保持完整紧密连接和正常细胞密度ꎬ对于保持角膜脱水化㊁透明和维持视力至关重要[４０]ꎮ成人角膜内皮细胞(ｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓꎬＣＥＣｓ)在体内具有低丝分裂活性ꎬ原因是缺乏有丝分裂刺激ꎬ细胞接触抑制和房水中抗有丝分裂因子存在ꎮ角膜内皮细胞ꎬ特别是人角膜内皮细胞ꎬ增生能力差ꎬ体外难以培养ꎬ易发生内皮间质转化(ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥｎＭＴ)和细胞衰老[４１]ꎬ近年研究表明ＲＯＣＫ抑制剂Ｙ￣２７６３２对于包括兔㊁灵长类和人的角膜内皮细胞的迁移㊁黏附起增强作用[４２－４３]ꎮ角膜内皮损伤修复与上皮和基质显著不同ꎮ内皮损伤后不同动物的修复方式不同ꎬ在兔中损伤周围的内皮细胞通过细胞移行和有丝分裂修复伤口ꎬ在成人角膜内皮受伤后仅依靠角膜缘内皮细胞向中心移行和损伤周围细胞扩大愈合伤口ꎬ当角膜内皮密度<５００/ｍｍ２时会发生角膜内皮失代偿ꎬ出现大泡性角膜病变[４０]ꎮ近些年研究表明ꎬＣＥＣｓ在受到化学㊁机械或其他损伤后发生ＥｎＭＴꎬ主要通过ＴＧＦ￣β介导细胞迁移和扩大愈合伤口ꎮＥｎＭＴ包括内皮细胞形态特征和分泌ＥＣＭ改变ꎮＥＣＭ改变包括钙黏蛋白下调ꎬⅣ型胶原基底膜转变为Ⅰ型胶原基底膜和肌成纤维细胞引起的α￣ＳＭＡ表达增加等ꎮ已知作为有丝分裂原影响内皮细胞移行以促进内皮迁移和伤口愈合的生长因子包括ＥＧＦ㊁ＰＤＧＦ￣ＢＢ和ＦＧＦ￣２等ꎮ此外ꎬＩＬ￣１β和血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)也促进内皮细胞迁移ꎻＩＧＦ￣Ⅰ和ＩＧＦ￣Ⅱ对细胞迁移无明显影响ꎬＩＬ￣４会降低细胞的迁移能力ꎮ２.３.２㊀角膜ＥｎＭＴ与Ｎｏｔｃｈ信号通路㊀近期研究表明胚胎时期Ｎｏｔｃｈ信号通路在有效区域激活ＥｎＭＴ[４４]ꎬＮｏｔｃｈ信号通路激活后内皮细胞发生与ＥｎＭＴ相一致的形态学和功能改变ꎮ体外培养人内皮细胞第１代可检测Ｊａｇｇｅｄ１㊁Ｊａｇｇｅｄ２㊁Ｎｏｔｃｈ１㊁Ｎｏｔｃｈ２和Ｈｅｓ１等Ｎｏｔｃｈ相关基因表达ꎬ并在后续代数中更为显著ꎬＮｏｔｃｈ抑制剂ＤＡ几乎完全阻断ＴＧＦ￣β诱导的ＥｎＭＴ也证实Ｎｏｔｃｈ通路位于ＴＧＦ￣β信号下游的观点ꎮＴＧＦ￣β诱导在ＣＥＣｓ的ＥｎＭＴ和角膜后纤维膜(ｒｅｔｒｏｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｕｓｍｅｍｂｒａｎｅꎬＲＣＦＭ)形成中起重要作用ꎮ抑制这一靶点可预防损伤性角膜内皮纤维化ꎮ在体外培养内皮细胞过程中ꎬＶＥＧＦ可诱导Ｎｏｔｃｈ１受体和Ｎｏｔｃｈ配体ＤＬＬ４的表达ꎮＮｏｔｃｈ通过上调ＭＭＰ￣９和ＭＭＰ￣１４在ＶＥＧＦ下游起作用ꎬＭＭＰ￣１４通过切割Ｎｏｔｃｈ配体ＤＩＩ１ꎬ负调节Ｎｏｔｃｈ信号传导[２９]ꎮ在体冻伤模型中ꎬ局部应用ＤＡＰＴ可显著减轻角膜水肿ꎬ提高透明度ꎬ后期ＲＣＦＭ的形成明显减少ꎬ可能与ＤＡＰＴ抑制ＥｎＭＴꎬＣＥＣｓ密度升高改善角膜内皮功能相关[４５]ꎮ以上体内体外均证实了ＥｎＭＴ与Ｎｏｔｃｈ信号通路的相关性ꎮ由于角膜植片来源匮乏ꎬ通过抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路减轻ＣＥＣｓ的ＥｎＭＴ可为组织工程角膜内皮植片提供可靠的内皮种子细胞ꎬ也为预防内皮损伤后ＲＣＦＭ形成提供新的治疗思路ꎮ３ 展望Ｎｏｔｃｈ信号通路调节全身各器官组织发育和出生后细胞命运转归以及维持体内稳态起到至关重要作用ꎮＮｏｔｃｈ信号通路在不同时间㊁不同组织㊁不同水平中起作用ꎮ此外ꎬＮｏｔｃｈ信号通路在调节细胞命运上存在物种和组织特异性差异ꎮ例如Ｎｏｔｃｈ信号通路在肌肉祖细胞自我更新㊁胚胎发育分化和成年组织稳态中发挥不同功能[４６]ꎻ在调节视网膜前体细胞分化为视网膜神经节细胞过程中起着重要的作用[４７]ꎻ在角膜损伤修复不同阶段Ｎｏｔｃｈ信号通路相关蛋白表达量㊁表达部位和功能均不同[１１ꎬ３５ꎬ４８]ꎮ由于Ｎｏｔｃｈ通路调节 双向性 ꎬ时间和信号强度在不同组织稳态维持中具有特异性ꎮ同一组织中ꎬＮｏｔｃｈ又与ｐ６３㊁ｐ５３㊁１４￣３￣３σ㊁ＥＧＦＲ㊁Ｓｉｒｔ６㊁ｍｉＲＮＡ㊁ＭＭＰｓ等基因或小分子化合物存在交叉作用ꎮ由此可见ꎬＮｏｔｃｈ信号通路对于机体组织的调控远比我们目前认识的复杂ꎮＸｉａｎｇ等[４９]报道了Ｎｏｔｃｈ抑制剂ＤＡＰＴ与其他４种小分子化合物联用(腺苷酸环化酶激活剂ＦＳＫ㊁ＴＧＦ￣β抑制剂ＳＢ４３㊁Ｗｎｔ抑制剂ＩＷＰ２和ＢＭＰ抑制剂ＬＤＮ１９３１８９)实现了体外抑制ＥＭＴ并维持终末分化细胞特性ꎮ在角膜研究中发现体外大鼠ＬＥＳＣｓ主要通过抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路抑制细胞的分化和增生[５０]ꎮ以上为角膜损伤修复再生提供了新的思路ꎬ多条通路的靶点共同干预是否比单一通路靶点进行干预更有效促进组织损伤后修复和再生仍不清楚ꎮ在未来研究中ꎬ可以将Ｎｏｔｃｈ通路和其他经典通路的交互作用作为研究重点ꎬ研究多通路协同修复损伤的机制以发现新的潜在治疗靶点ꎬ为预防和治疗角膜盲提供新的策略ꎮ利益冲突㊀所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[１]ＢｒａｙＳＪ.Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ:ａｓｉｍｐｌｅｐａｔｈｗａｙｂｅｃｏｍｅｓｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ７(９)ʒ６７８－６８９.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｎｒｍ２００９. 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[２０]ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｉＧꎬＤｅｌｌａｍｂｒａＥꎬＧｏｌｉｓａｎｏＯꎬｅｔａｌ.ｐ６３ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００１ꎬ９８(６)ʒ３１５６－３１６１.ＤＯＩ:１０.１０７３/ｐｎａｓ.０６１０３２０９８.[２１]ＬｉＱꎬＬｕＱꎬＥｓｔｅｐａＧꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ１４￣３￣３ｓｉｇｍａｍｕｔａｔｉｏｎｃａｕｓｉｎｇｃｕｔａｎｅｏｕｓａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙｉｎｒｅｐｅａｔｅｄ￣ｅｐｉｌａｔｉｏｎｍｕｔａｎｔｍｏｕｓｅ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００５ꎬ１０２(４４)ʒ１５９７７－１５９８２.ＤＯＩ:１０.１０７３/ｐｎａｓ.０５０８３１０１０２.[２２]ＬｕＱꎬＸｉｎＹꎬＹｅＦꎬｅｔａｌ.１４￣３￣３σｃｏｎｔｒｏｌｓｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１１ꎬ５２(５)ʒ２３８９－２３９６.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.０９￣４９８１.[２３]ＸｉｎＹꎬＬｕＱꎬＬｉＱ.１４￣３￣３ｓｉｇｍａｃｏｎｔｒｏｌｓｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１０ꎬ３９２(４)ʒ５９３－５９８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｂｒｃ.２０１０.０１.０８４.[２４]ＸｕＫꎬＹｕＦＳ.ＩｍｐａｉｒｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄＥＧＦＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｃｏｒｎｅａｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１１ꎬ５２(６)ʒ３３０１－３３０８.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１０￣５６７０.[２５]ＨｕＸꎬＺｈｕＳꎬＬｉｕＲꎬｅｔａｌ.Ｓｉｒｔ６ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｍｐａｉｒｓｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１８ꎬ１０(８)ʒ１９３２－１９４６.ＤＯＩ:１０.１８６３２/ａｇｉｎｇ.１０１５１３.[２６]ＰｅｎｇＨꎬＨａｍａｎａｋａＲＢꎬＫａｔｓｎｅｌｓｏｎＪꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣３１ｔａｒｇｅｔｓＦＩＨ￣１ｔｏｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｇｌｙｃｏｇｅｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＦＡＳＥＢＪꎬ２０１２ꎬ２６(８)ʒ３１４０－３１４７.ＤＯＩ:１０.１０９６/ｆｊ.１１￣１９８５１５. [２７]ＰｅｎｇＨꎬＫａｐｌａｎＮꎬＨａｍａｎａｋａＲＢꎬｅｔａｌ.ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣３１/ｆａｃｔｏｒ￣ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｎｅｘｕｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１２ꎬ１０９(３５)ʒ１４０３０－１４０３４.ＤＯＩ:１０.１０７３/ｐｎａｓ.１１１１２９２１０９.[２８]ＮａｇｏｓａＳꎬＬｅｅｓｃｈＦꎬＰｕｔｉｎＤꎬｅｔａｌ.ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣１８４ｉｎｄｕｃｅｓａｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔｓｗｉｔｃｈｔｏｅｐｉｄｅｒｍａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ９(６)ʒ１９９１－２００４.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｓｔｅｍｃｒ.２０１７.１０.０３０. [２９]ＣｈａｎｇＪＨꎬＨｕａｎｇＹＨꎬＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＣＭꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ１４ｍｏｄｕｌａｔｅｓｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｃｏｒｎｅａ[Ｊ].ＳｕｒｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１６ꎬ６１(４)ʒ４７８－４９７.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｓｕｒｖｏｐｈｔｈａｌ.２０１５.１１.００６.[３０]ＷｏｌｆＭꎬＭａｌｔｓｅｖａＩꎬＣｌａｙＳＭꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＭＭＰ１２ｏｎｃｅｌｌｍｏｔｉｌｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｒｅｐａｉｒ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ１６０ʒ１１－２０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１７.０４.００７.[３１]ＷｉｌｓｏｎＳＥ.Ｃｏｒｎｅａｌｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ:ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎬｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅꎬａｎｄｔｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１２ꎬ９９ʒ７８－８８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１２.０３.０１８.[３２]Ｗｅｓｔ￣ＭａｙｓＪＡꎬＤｗｉｖｅｄｉＤＪ.Ｔｈｅｋｅｒａｔｏｃｙｔｅ:ｃｏｒｎｅａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｗｉｔｈｖａｒｉａｂｌｅｒｅｐａｉｒｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ３８(１０)ʒ１６２５－１６３１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｉｏｃｅｌ.２００６.０３.０１０.[３３]ＳｉｎｇｈＶꎬＪａｉｎｉＲꎬＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬｅｔａｌ.ＴＧＦβａｎｄＰＤＧＦ￣Ｂｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｈｉｂｉｔｓｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｒｏｍｂｏｔｈｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ￣ｄｅｒｉｖｅｄａｎｄｋｅｒａｔｏｃｙｔｅ￣ｄｅｒｉｖｅｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１２１ʒ３５－４０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０２.０１３. [３４]ＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬＳｉｎｇｈＶꎬＡｇｒａｗａｌＶꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｐａｉｒｉｎｒａｂｂｉｔｃｏｒｎｅａｓｗｉｔｈｈａｚｅ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１３ꎬ５４(６)ʒ４０２６－４０３３.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１３￣１２１０６.[３５]ＭｉｍｕｒａＴꎬＹａｍａｇａｍｉＳꎬＡｍａｎｏＳ.Ｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｇＲｅｔｉｎＥｙｅＲｅｓꎬ２０１３ꎬ３５ʒ１－１７.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｒｅｔｅｙｅｒｅｓ.２０１３.０１.００３.[３６]ＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬＳａｎｔｈａｎａｍＡꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｓｔｒｏｍａｌｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１４２ʒ１１０－１１８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０９.０１２.[３７]ＧｕｏＸꎬＨｕｔｃｈｅｏｎＡＥꎬＺｉｅｓｋｅＪＤ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓｏｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＴＧＦ￣β１/￣β３ｉｎｈｕｍａｎｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１４６ʒ２３３－２４１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１６.０３.０１１.[３８]ＳｉｎｇｈＶꎬＢａｒｂｏｓａＦＬꎬＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβａｎｄｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｒｏｍｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１２０ʒ１５２－１６０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０１.００３.[３９]ＫａｒａｍｉｃｈｏｓＤꎬＨｕｔｃｈｅｏｎＡＥꎬＺｉｅｓｋｅＪＤ.ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙＴＧＦ￣β３ｉｎａ３Ｄｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１２４ʒ３１－３６.ＤＯＩ１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０４.０２０.[４０]ＤｅｌＭｏｎｔｅＤＷꎬＫｉｍＴ.Ａｎａｔｏｍｙａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｃｏｒｎｅａ[Ｊ].ＪＣａｔａｒａｃｔＲｅｆｒａｃｔＳｕｒｇꎬ２０１１ꎬ３７(３)ʒ５８８－５９８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｃｒｓ.２０１０.１２.０３７.[４１]ＨｏｎｇｏＡꎬＯｋｕｍｕｒａＮꎬＮａｋａｈａｒａＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｎｃｅｌｌｕｌａｒｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅｏｆｃｕｌｔｉｖａｔｅｄｈｕｍａｎｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１７ꎬ５８(９)ʒ３３２５－３３３４.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１６￣２１１７０.[４２]ＯｋｕｍｕｒａＮꎬＵｅｎｏＭꎬＫｏｉｚｕｍｉＮꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｎｐｒｉｍａｔｅｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｖｉｔｒｏｂｙａＲＯＣＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２００９ꎬ５０(８)ʒ３６８０－３６８７.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.０８￣２６３４.[４３]ＫｉｎｏｓｈｉｔａＳꎬＫｏｉｚｕｍｉＮꎬＵｅｎｏＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｃｕｌｔｕｒｅｄｃｅｌｌｓｗｉｔｈａＲＯＣＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｂｕｌｌｏｕｓｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１８ꎬ３７８(１１)ʒ９９５－１００３.ＤＯＩ:１０.１０５６/ＮＥＪＭｏａ１７１２７７０.[４４]ＬｅｏｎｇＫＧꎬＮｉｅｓｓｅｎＫꎬＫｕｌｉｃＩꎬｅｔａｌ.Ｊａｇｇｅｄ１￣ｍｅｄｉａｔｅｄＮｏｔｃｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＳｌｕｇ￣ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００７ꎬ２０４(１２)ʒ２９３５－２９４８.ＤＯＩ:１０.１０８４/ｊｅｍ.２００７１０８２.[４５]ＬｉＣꎬＤｏｎｇＦꎬＪｉａＹꎬｅｔａｌ.Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１３ꎬ１８３(３)ʒ７８６－７９５.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ａｊｐａｔｈ.２０１３.０５.０２５.[４６]ＢｒöｈｌＤꎬＶａｓｙｕｔｉｎａＥꎬＣｚａｊｋｏｗｓｋｉＭＴꎬｅｔａｌ.ＣｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓａｔｅｌｌｉｔｅｃｅｌｌｎｉｃｈｅｂｙｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｄｅｐｅｎｄｓｏｎＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｓ[Ｊ].ＤｅｖＣｅｌｌꎬ２０１２ꎬ２３(３)ʒ４６９－４８１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｄｅｖｃｅｌ.２０１２.０７.０１４.[４７]王迎彬ꎬ朱益华ꎬ徐国兴.Ｎｏｔｃｈ信号通路与视网膜神经节细胞的发育[Ｊ].中华实验眼科杂志ꎬ２００７ꎬ２５(１０)ʒ７９７－８００.ＷａｎｇＹＢꎬＺｈｕＹＨꎬＸｕＧＸ.Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｒｅｔｉｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＥｘｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２００７ꎬ２５(１０)ʒ７９７－８００.[４８]ＢｕｋｏｗｉｅｃｋｉＡꎬＨｏｓＤꎬＣｕｒｓｉｅｆｅｎＣꎬｅｔａｌ.Ｗｏｕｎｄ￣ｈｅａｌｉｎｇｓｔｕｄｉｅｓｉｎｃｏｒｎｅａａｎｄｓｋｉｎ:ｐａｒａｌｌｅｌｓꎬｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ/ＯＬ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(６)ʒ１２５７[２０１９－０２－２０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｐｍｃ/ａｒｔｉｃｌｅｓ/ＰＭＣ５４８６０７９/.ＤＯＩ:１０.３３９０/ｉｊｍｓ１８０６１２５７. [４９]ＸｉａｎｇＣꎬＤｕＹꎬＭｅｎｇＧꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６４(６４３８)ʒ３９９－４０２.ＤＯＩ:１０.１１２６/ｓｃｉｅｎｃｅ.ａａｕ７３０７.[５０]ＬｉＪꎬＣｈｅｎＳＹꎬＺｈａｏＸＹꎬｅｔａｌ.Ｒａｔｌｉｍｂａｌｎｉｃｈｅｃｅｌｌｓｐｒｅｖｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｔｅｍ/ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１７ꎬ５８(７)ʒ２９６８－２９７６.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１６￣２０６４２.(收稿日期:２０１９－０９－２２㊀修回日期:２０１９－１１－３０)(本文编辑:刘艳)读者 作者 编者本刊稿件处理流程㊀㊀本刊实行以同行审稿为基础的三级审理制度(编辑初审㊁专家外审㊁编委会终审)稿件评审ꎮ编辑部在稿件审理过程中坚持客观㊁公平㊁公正的原则ꎬ郑重承诺审稿过程中尊重和保护审稿专家㊁作者及稿件的私密权ꎮ专家审理认为不宜刊用的稿件ꎬ编辑部将告知作者专家的审理意见ꎬ对稿件处理有不同看法的作者有权向编辑部申请复议ꎬ但请写出申请理由和意见ꎮ稿件审理过程中作者可通过 中华医学会杂志社远程稿件管理系统 查询稿件的审理结果ꎮ作者如需要采用通知或退稿通知可与编辑部联系ꎮ编辑部发给作者修改再审的稿件ꎬ如２个月没有修回ꎬ视为作者自行撤稿ꎮ编辑部的各种通知将通过Ｅｍａｉｌ发出ꎬ投稿后和稿件审理期间请作者留意自己的电子信箱ꎮ作者自收到采用通知之日起ꎬ即视为双方建立合约关系ꎬ作者如撤稿必须向编辑部申诉理由并征得编辑部同意ꎮ一旦稿件进入编排阶段ꎬ作者不应提出自撤稿件ꎬ在此期间因一稿两投或强行撤稿而给本刊造成不良影响和/或经济损失者ꎬ编辑部有权给以公开曝光㊁通报并实施经济赔偿ꎬ作者自行承担一切责任和后果ꎮ根据«中华人民共和国著作版权法»的相关条文ꎬ本刊编辑可对待发表的来稿按照编辑规范和专业知识进行文字加工㊁修改和删减ꎬ修改后的稿件作者须认真校对核实ꎬ修改涉及文章的核心内容时双方应进行沟通并征得作者同意ꎮ除了编辑方面的技术加工以外ꎬ作者对已经发表论文的全部内容文责自负ꎮ稿件编辑流程中编辑退回作者修改的稿件逾期２个月不修回者ꎬ视作自行撤稿ꎮ(本刊编辑部)。
Notch信号通路与Th9IL-9轴在慢性淋巴细胞白血病中的表达及临床意义演示稿件
03
Notch信号通路与 Th9IL-9轴在慢性淋巴细 胞白血病中的表达
Notch信号通路与Th9IL-9轴的表达模式
Notch信号通路
Notch信号通路是一种高度保守的细胞间信号转导系统，通过配体-受体相互作用，调 控细胞分化、增殖和凋亡等生物学过程。在慢性淋巴细胞白血病中，Notch信号通路的
预后影响
Notch信号通路与Th9IL-9轴的表达水平可以作为慢性淋 巴细胞白血病预后的评估指标。通过监测Notch信号通 路与Th9IL-9轴的表达情况，可以评估患者的病情进展和 预后情况，为制定治疗方案和调整治疗方案提供依据。
预后评估
根据Notch信号通路与Th9IL-9轴的表达情况，结合患者 的临床表现、实验室检查结果和生存期等指标进行综合 评估，以预测患者的预后情况。同时，根据预后评估结 果，医生可以制定更加个性化的治疗方案，以提高患者 的生存质量和生存期。
采用免疫组织化学、基因测序等技术检测 Notch信号通路与Th9IL-9轴相关蛋白和基 因的表达水平，结合临床表现和实验室检查 结果进行综合分析，以明确诊断。
Notch信号通路与Th9IL-9轴对慢性淋巴细胞白血病治疗 的意义
治疗意义
治疗方法
Notch信号通路与Th9IL-9轴的表达水平可 以作为慢性淋巴细胞白血病治疗的参考指标 。根据Notch信号通路与Th9IL-9轴的表达 情况，医生可以选择更合适的治疗方案，如 针对Notch信号通路的抑制剂或针对Th9IL9轴的免疫治疗等，以提高治疗效果和患者 的生存率。
根据Notch信号通路与Th9IL-9轴的表达情 况，选择针对性的治疗方案。例如，对于
Notch信号通路过度激活的患者，可以使用 Notch抑制剂进行治疗；对于Th9IL-9轴过 度活跃的患者，可以采用针对Th9细胞的免
Notch 信号
Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻（notches，图8-36）。
在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号途径，防止其它细胞发生同样的分化，这种现象叫作侧向抑制（lateral inhibition）。
Notch突变的半合子[9]或纯合子在胚胎期死亡，其胚胎中神经组织取代了上皮组织从而使神经组织异常丰富。
Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。
Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体（如Delta）和相邻细胞的Notch结合后，Notch 被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN（intracellular domain of Notch），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。
可概括为（图8-37）：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。
图8-36 Notch缺陷引起果蝇翅缘缺刻Notch：为分子量约300KD的蛋白质，果蝇只有1个Notch基因，人类4个（Notch1-4）。
Notch的胞外区是结合配体的区域，具有不同数量的EGF样重复序列（EGF-R）和3个LNR （Lin/Notch repeats）。
胞内区由RAM（RBP-J kappa associated molecular）结构域、6个锚蛋白（cdc10/ankyrin，ANK）重复序列、2个核定位信号[10]（NLS）和PEST结构域。
RAM 结构域是与CSL结合的区域，PEST结构域与Notch的降解有关。
Notch蛋白要经过三次切割，第一次在高尔基体内被furin切割为2个片断，转运到细胞膜形成异二聚体。
当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，先是被肿瘤坏死因子-α-转化酶（TNF-α-converting enzyme，TACE）切割，然后被γ-促分泌酶（γ-secretase）切割，后者需要早老蛋白（presenilin，PS）参与。
常见信号通路ppt课件
36
• 转录因子
ATF1/2 (activation transcription factor 1/2) CHOP10 (C/EBP-homologus protein 10 ) MEF2C (myocyte enhancer factor 2C) Max (myc associated factor X )
功能差异 。
24
JNK信号通路MKK和MKKK
MKK (MAP2Ks) • MKK4 ( SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1 )
• 主要激活JNK，但对p38也有活化作用 • 可能是个抑癌基因 • 胚胎发育所必需 • 使细胞免于凋亡
25
• MKK7 (MEK7/JNKK2/SKK4 )
• 主要激活JNK，但对p38也有活化作用 • 与MKK4相关，属于哺乳动物细胞MAPKK
13
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
14
2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK • 为双特异性蛋白激酶； • 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr)； • 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK)； • 特异性较高，仅磷酸化少数底物。
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
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• Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白） 和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及 其配体均为单次跨膜蛋白。
• 途径可概括为：Delta→Notch→酶切 →ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基 因转录。
3
4
成员
5
成员
• notch配体 • notch受体 • 转录因子CSL • 调节因子 • 相关的酶 • notch信号靶分子
、ADAM 金属蛋白酶 家族 ADAM 10/Kuz Kuz ( Kuzbanian) ADAM 17/TACE
14
• 、早老素（presenilin） • 早老素 1/2，Pen-2，Aph1 和 • Nicastrin 组成的 γ-促分泌酶复合体酶切释放
Notch 受体的活化形式 NICD
15
• 最近研究表明, • 哺乳动物中 ps、nieastrin、 Aph一l 和 pen
一2 四个膜蛋白在高尔基体中共同组装成有 活性的 Y - 分泌酶,催化 Notch 蛋 白水解。 • 认为 P S 是真正切割 Notch 的酶,而 nieastrin Aph一l 和 pen 一2可能通过修饰 ps酶或其底物来 调控γ-促分泌酶复合体酶 的活性
notch信号通路
1
• Notch基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan 在果蝇中发现．因其功能部分缺失会在果蝇翅膀 的边缘造成切迹而命名，1980年此基因首次被克 隆出来。
• Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重 要的信号转导通路，几乎涉及所有细胞的增殖和 分化活动，在调节细胞分化，增殖和凋亡，及一 系列生理、病理过程中都起重要作用。
• 它们又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转 录。如哺乳动物中的HES（hairy/ enhancer of split）、果蝇中的E（spl） （enhancer of split） 及非洲爪蟾中的XHey-1，人类的Hes1，Hes5等 。
18
19
6
notch配体
• 即，Delta/Serrate/LAG-2 (DSL)家族
• 在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate，线虫为Lag-2，取首写字母， Notch的配体又被称为DSL蛋白（在哺乳动物中叫做Jagged）
• 特点： • ①单次跨膜蛋白糖蛋白 • ②胞外有数量不等的EGF样重复区 • ③N 端有一个结合 Notch 受体必需的 DSL基序 • ④与Notch 受体不同的是, 配体分子的胞浆区很 • 短, 只有70~ 215个氨基酸残基. •
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Notch 受体 异源二聚体 约300kb的蛋白
• 胞外亚单位（ECN）
• EGF样的重复片段 （EGF-R）
• 3个lin12重复片段 （LNF）
• ——阻止Notch受体在
结合Notch配体前的异常 激活
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跨膜亚单位（NTM）
• RAM23结构域（RAM）
与csl结合
• cdc10/ankrin重复片段（ANK）
• C-末端的PEST序列（P)，与Notch蛋白的降解有关
• NCR （调节功能） notch1-notch4
• TAD（转录激活区）notch1.notch2与果蝇dnotch
• 2个核定位信号(nuclear localization signal，NLS）
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转录因子 CSL
• 哺乳动物------CBF1 • 果蝇----------Suppressor of Hairless (Su(H)) • 线虫---------Lag-1 • CSL能识别并结合特定的DNA序列（GTGGGAA
），这个序列位于Notch诱导基因的启动子上。 • ICN不存在时，CSL为转录抑制因子。 • 当结合ICN时，CSL能诱导相关基因的表达。
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加工或调节分子
• 起始或调节Notch受体 的蛋白裂解过程
• Furin 样转化酶 • 将notch从单链前体→
异源二聚体，然后被 转运到细胞膜
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调节因子
ห้องสมุดไป่ตู้
• 胞外的Fringe蛋白（FNG）
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抑制Delta和Serrate配体对Notch受体的激活
• 胞内的Deltex（Dtx）
• Numb蛋白——抑制notch信号
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Notch信号的靶基因
• 多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子（basic helixloop-helix，bHLH）