仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读

EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。 • ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色 谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？ • • 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根 据临床而不是药学确定的！ Ⅰ期临床：可以获得治疗窗的上限-最低中毒血药浓度、药代参 数和特性、生物利用度等，如首过效应、是否线性药代或范围、个 体差异和变异性大小情况、是否有肠肝循环等。 Ⅱ期临床：初步获得治疗窗的下限-最低有效血药浓度，以及与 药效的相关性。 Ⅲ期临床（通常分为多期完成）：在获得充分药动学资料基础 上，进行一般3到4个不同溶出度样品（如30分钟溶出25%、50%、 80%和100%）在人体内的生物利用度对比研究，确定在什么溶出 度以上可以达到起效要求，并获得是否具有体内外相关性的结果。
2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式， 转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进 行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充 申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！ • ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性 巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成， BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致 整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药 学”！难以胜任现行新的研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个 药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水 平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源 协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
34.151
m A U
7 0
原研药
未 知 杂 质 -2
6 0
5 0
源自文库
21.861
28.579
4 0
派 杂 E
未 知 杂 质 -1
27.354
未 知 杂 质 -5
2.882
5.732
3 0
派 杂 C
2 0
2.559
2 -氨 基 -3 -甲 基 -3 -亚 磺 基 丁 酸
39.098
未 知 杂 质 -3
未 知 杂 质 -4
不在今天的讨论范围内
二、处方工艺研究开发
1、处方前研究的重点内容
---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究 计划书的基础上，开始进行的实验研究！ ---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就 直奔处方工艺研究而去！！
•
• • • •
但欲速则不达，仍将回到原点！！
• ---含有乳糖的处方，质量标准中除控制原有的特定杂质A、B、 D外，根据辅料的情况尚要控制特定杂质氨氯地平乳糖加成物 和葡萄糖加成物。 • 从含有乳糖的源头分析杂质的来源！
2）质量标准中对杂质的分类
• ①特定杂质：是指高于质控限度的杂质。 • 技术要求：该类杂质中的每一个都必须在质量标准中进行定位， 并制定每一个杂质的限度。 • ---包括已知杂质和未知杂质。注意点---即不是特定杂质全部都要搞 清楚结构！但未知杂质必须是原研药中也同样存在的！！ • ---如何定位是质量研究和标准中的难题！ • ②其它单杂：是指低于质控限度以下至可忽略杂质（如标准中有规 定；制剂通常是指0.05%以下，原料药要根据具体情况确定。）之间 的所有杂质。也包括已知和未知杂质。 • ---标准中通常以“其他单杂不得过0.1%（原料药或高危制剂）或 0.2%（普通制剂）”来控制。 • ③总杂：是指全部杂质的总和，或者是去除某些指定杂质后的总和
4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5
人体生物等效性试验（BE试验） 药品企业是临床实验的第一责任人 试验基本要求 研究的总体设计 BE研究报告内容 生物等效性的豁免
仿制药注册和一致性评价研究 思路和关键研究内容
孙亚洲 2016.10.22
主要内容
1 2 2.1 2.2 2.3 2.4 仿制药一致性评价的核心点解读 制剂处方前研究的重点内容 关键项目分析方法的建立和验证 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、 原料药的精制处理及内控标准的建立 与制剂相关的关键理化性质的研究及 案例解析 帮助API排除猪一样的队友---原辅料相 容性研究及案例解析 知彼知己、百战不殆---参比制剂解析的 意义、方法及案例解析
32.589 32.885
1 0
氨 苄 西 林
41.246
42.980 44.256
26.244
49.680
0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0
16
m in
（3）杂质谱分析的基本思路 1）由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动 控制模式。即不是从得到的产品分析结果-色谱图开始分析产品杂质 情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构 特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料 及由其引入的杂质等各种潜在杂质。 ---制剂研究时药审中心建议尽可能从原料药企业获得合成路线、 起始物料及中间体，特别是粗品（多批次），以证明各国药典标准、 或建立的有关物质方法的适用性。 • 案例：苯磺酸氨氯地平片的杂质控制 • 原研药为辉瑞的络活喜片，处方组成为微晶纤维素、磷酸氢钙、 羧甲淀粉钠、硬脂酸镁；但国外有4种不同的处方组成，其中一种处 方组成中含有乳糖，而氨氯地平中的伯胺基与乳糖可以发生美拉德 （Maillard）缩合反应，乳糖中的杂质微量葡萄糖也同样有此反应。
1 0
39.181 39.549
15.787
41.048
49.382
5 0
2 0
氨 苄 西 林
6 0
D A D 1A ,S ig = 2 2 0 ,1 0R e f= 3 6 0 ,1 0 0 (2 0 1 2 A 0 3 -Y G W Z \1 3 0 7 3 1 1 5 .D )
9.740
8 0
1.1 关键项目 分析方法的建立及目的 ---兵马未动粮草先行！ （1）需要建立方法的主要项目：有关物质、聚合物、对映异构体、 溶出度及含量等。 • （2）目的和作用：为各项研究建立“适宜的”评价方法和手段。
• （3）注意事项和存在的问题： • 1）前期建立的方法并不一定与最终质量标准中的方法一致。 • ---体现药品研发的研究过程变化和发展提高理念。 • 2）有关物质 • ---检测方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱条件并进 行有针对性的部分项目方法学验证！ • ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质和/或降解产物，故尽可能 将已有杂质和潜在杂质有效检出（可以通过获得多批次原料药的 粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式的样品进行考 察），通过前期研究到小试甚至中试样品的各种研究，寻找出哪 些是属于制剂的降解产物，对一般的工艺杂质通过建立原料药的 内控标准进行控制；再建立针对高毒性杂质及降解产物的制剂有 关物质检测方法（可能同前期方法，也可能改为简便的条件）。
一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读
1、目标：产品不仅可通过一致性评价，并且朝上市后每 批次产品仍然可以达到与参比制剂等效的最高境界不懈努 力和迈进！！！
• ---仍停留在以做BE试验的“样品” 通过一致性评价即大功告 成的企业，不太可能通过一致性评价的考验！这可能是近半数企 业的态度和做法。
• 1.2 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、原料药的精制处理及内 控标准的建立 • （1）杂质谱的概念、对比的意义及技术要求 • 1）杂质谱：是指包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、 结构及活性等的信息总和。 • ---切记：杂质限度不是靠药学来确定的！！只是我们习惯了仿制 药的以被仿制品标准或样品杂质情况来制定限度的做法，以为杂质 限度是通过药学研究来确定！ • 2）杂质谱对比：是对所有杂质种类、含量及分布的比较和分析， 甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及 指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思 路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。
7.071
34.022
m A U
7 0
6 0
5 0
未 知 杂 质
4 0
派 杂 E
3 0
5.744
27.295
28.473
峰 面 积
自制药
:7 56 48 .1
未 知 杂 质
32.107 峰 面 积 :4 2. 38 99
21.866
28.716
派 杂 C
0 m in
0
1 0
2 0
3 0
4 0
44.025
• 3、产品开发的科学整体观
• ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端 ，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？ • ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究， 提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。 • ---制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，制剂研究决定BE 的一致性。 • ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的 一致性！！！ • 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体 系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短 的不同！ • 科学认识观 殊途同归！
• •
• ---即仿制药研究时，已有了达到起效要求的标杆，如果溶出度各种 情况下做到与其一致-相当于参比自己在重复生产，当然可以提高 BE等效的成功率！
• ---但BE不仅仅只受溶出度一个因素影响，且不一定体内外相关， 因此溶出度也不是万能的！溶出一致但BE不等效，或者溶出不一 致但BE等效的案例同样很多！ • ---应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行；前期不 局限在4条溶出曲线，主要是筛选出具有区分力的溶出度检测条件。 • ---如参比制剂易得并较为便宜，可在初期采用参比制剂筛选，小试 阶段用自制样品确认（最佳的方式）。如相反，则采用自制小试样 品进行筛选研究，参比制剂确认。 • 4）含量测定 • ---在未知数较多的前期研究中，推荐采用专属性高的HPLC等方法 测定含量。 • 5）其它：根据原料药和制剂的特性选择需要控制的项目建立方法。
众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！
• ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进 行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严 格控制，低的可以不一致！！保险起见控制高于鉴定限的杂质一 致！！！！
D A D 1A ,S ig = 2 2 0 ,1 0R e f= 3 6 0 ,1 0 0 (2 0 1 2 A 0 3 -Y G W Z \1 3 0 7 3 1 0 5 .D )
2.5
3
3.1
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
实验室小试处方工艺研究的关键点解读 中试处方工艺研究的关键点解读 大生产处方工艺研究的关键点解读 工艺验证的关键点解读
3.2 3.3
3.4
4
普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍
4.1 溶出度评估前基础研究 4.1.1 生物药剂学分类系统 4.1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 4.2 与溶出度有关的生理及基础知识 4.2.1 人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 4.2.2 常用的溶出介质、转速与人体生理环境的关系 4.3 方法的开发 4.3.1 实验仪器、装臵的检查和校正 4.3.2 实验现象观察 4.3.3 处方工艺研究初期对溶出结果的分析、对策和初步判断 4.3.4 介质的脱气处理 4.3.5 沉降篮 4.3.6 搅拌 4.3.7 取样及时间点设计