仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
仿制药研发思路与策略
仿制药研发思路与策略1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。
因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。
药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。
药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。
同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。
ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。
在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。
对国家仿制药质量一致性评价技术要点课件
评价范围和评价标准
01
评价范围
02
评价标准
适用于所有批准上市的仿制药，包括已上市药品和拟上市药品。
根据国家相关法规和技术指导原则，对仿制药的质量、安全性和有效 性方面进行综合评估，包括原料药、剂型、给药途径、生物等效性等 方面。
02
仿制药质量一致性评价技 术要点
药学研究与评价
药学研究
对仿制药的处方、合成路线、工艺、 结构确证、质量控制等进行全面研究 ，确保其与原研药在药学方面的一致 性。
缺乏持续改进的动力
由于缺乏有效的激励机制和政策引导，企业对于仿制药质量一致性 评价的投入往往不足，缺乏持续改进的动力。
04
仿制药质量一致性评价的 案例分析
案例一：某仿制药的质量一致性评价
背景介绍
某仿制药企业对其产品进行了质量一致 性评价，旨在提高药品质量和安全性， 满足国家相关法规要求。
评价过程
05
总结与展望
仿制药质量一致性评价的总结
背景介绍
对国家仿制药质量一致性评价的 背景进行简要介绍，包括政策背
景、目的和意义等。
评价方法
详细介绍仿制药质量一致性评价的 方法和技术，包括与原研药的对比 研究、质量标准制定、生物等效性 试验等。
实施效果
对已经完成的仿制药质量一致性评 价的成果进行总结，包括通过评价 的药品数量、质量提升情况等。
04
国际合作
提出国际合作的方向和建议， 以推动全球仿制药质量的提升
。
THANKS
对国家仿制药质量一致性评 价技术要点课件
目录
• 概述 • 仿制药质量一致性评价技术要点 • 仿制药质量一致性评价的难点和问题 • 仿制药质量一致性评价的案例分析 • 总结与展望
仿制药质量与疗效一致性评价
仿制药质量与疗效一致性评价仿制药是指在原研药专利保护期满后，由其他公司生产的与原研药相似的药物。
仿制药在市场上的价格相对较低，可为患者提供较为经济的治疗选择。
然而，由于仿制药与原研药的生产工艺和原料可能存在差异，人们对于仿制药的质量和疗效常常存有疑问。
因此，对于仿制药质量与疗效的一致性进行评价，对于患者和医疗保健机构是非常重要的。
首先，评价仿制药质量与疗效的一致性需要进行药物比较研究。
药物比较研究是通过直接比较仿制药与原研药在药代动力学和药效学方面的相似性来评估二者的一致性。
药代动力学研究可通过比较药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学参数来确定仿制药与原研药的一致性。
药效学研究则通过比较药物在疾病模型中的疗效和安全性来评估二者的一致性。
这些比较研究可以帮助确定仿制药是否具有与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而判断其质量和疗效的一致性。
其次，评价仿制药质量与疗效的一致性还需要考虑药物的质量控制。
药物的质量控制是保证药物质量的关键环节，包括原料的质量控制、生产工艺的质量控制以及最终药品的质量控制等。
仿制药生产时可能采用与原研药不同的原料或生产工艺，因此对于仿制药的质量控制至关重要。
评价仿制药质量与疗效的一致性需要考虑仿制药在生产过程中是否能够保证原研药的质量标准。
此外，评价仿制药质量与疗效的一致性还需要考虑临床实践中的观察和数据收集。
临床实践中观察患者的治疗效果、药物副作用和不良反应等情况可以帮助评价仿制药质量与疗效的一致性。
这些数据的收集和分析可以提供临床实践中仿制药的实际效果，从而评价其与原研药的一致性。
最后，评价仿制药质量与疗效的一致性涉及多学科的合作。
药学、临床医学、药剂学、生物学等不同领域的专家需要共同参与评价过程。
多学科的合作可以确保评价结果的科学性和可靠性，从而提供可靠的依据进行仿制药的质量和疗效评价。
综上所述，评价仿制药质量与疗效的一致性是一项复杂的工作，需要进行药物比较研究、考虑药物的质量控制以及收集临床实践中的数据等。
周立春仿制药一致性评价药学研究的关键点
已知杂质
未知杂质
杂质总量
21
新工艺降解杂质的研究思路
一、确定已知杂质来源（文献资料和既往数据）：
1、结构分析 2、文献中已知杂质的分析 3、原工艺稳定性试验的结果分析
22
新工艺降解杂质的研究思路（续）
二、确定分析方法的可行性：
1、现行方法分离系统的可行性分析
2、国外可参考标准的比较 3、建立新方法的必要性和相关的方法验证
基本信息
药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（ CAS）号以及其他名称
（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。
结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特
别说明。
理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性
有立体结构的应说明稳定期立体异构体是否增加。
有结晶水的应说明原研的规格计算方式。
有结晶溶剂的应说明结晶溶剂对制剂的影响。
10
多晶型产品应说明的问题
一、晶型对药物稳定性的影响
二、晶型对溶解度的影响
三、如有影响，应说明以下问题： 1、原研晶型情况。 2、研制品采用晶型与原研一致，原料药是如何控制晶型的。 3、研制品采用晶型与原研不一致，提供依据，及所采用的 解决方式。如与原料的粒度相关，应说明粒度控制的必要性及 控制方法。
11
特性鉴定 杂质谱分析（原料）
原料药杂质谱分析 1 、根据前期对结构的分析来对带入的工艺杂质 和降解杂质进行分析，梳理指标性杂质。 2 、根据对已有标准的梳理，来确定已知杂质与 指标性杂质的一致性，以及安全性。 3、明确原料的基本要求。
对国家仿制药质量一致性评价技术要点
随着医疗技术的不断发展，仿制药在临床治疗中占据越来越重要的地位。但由 于仿制药的质量参差不齐，对仿制药的质量进行一致性评价成为迫切需求。
重要性
仿制药质量一致性评价对于保障患者用药安全、提高医疗质量具有重要意义， 同时也有助于推动我国制药行业的健康发展。
仿制药质量一致性评价的目标和意义
目标
通过对仿制药的质量进行全面、客观、科学的评价，确保仿 制药在安全性、有效性、质量可控性等方面与原研药一致。
评价标准与流程
介绍仿制药质量一致性评 价的标准、流程和方法， 包括药学研究、生物等效 性试验等。
仿制药质量一致性评价的实践案例
案例选择
选择具有代表性的仿制药 品种，介绍其生产工艺、 质量控制等方面的信息。
案例分析
对所选仿制药品种进行质 量一致性评价，分析评价 结果，并与原研药进行对 比。
案例总结
总结实践案例的经验教训， 提出改进建议和优化措施。
REPORTING
动全球药品质量的提升。
提升评价能力
加强仿制药质量一致性评价的技术 研发和人才培养，提升评价能力和 水平，为仿制药的质量保障提供有 力支撑。
促进产业发展
通过仿制药质量一致性评价的实施， 促进我国仿制药产业的健康发展， 提高仿制药的质量水平和市场竞争 力。
2023
THANKS
感谢观看
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意义
为患者提供安全、有效的药物治疗，提高医疗质量和治疗效 果；促进仿制药行业的规范化发展，提高仿制药企业的技术 水平和产品质量意识；增强我国仿制药产业的国际竞争力， 推动我国制药行业的发展。
2023
PART 02
仿制药质量一致性评价的 技术要点
REPORTING
仿制药研究与评价的总体思路
仿制药研究与评价的总体思路引言仿制药是指根据原研药的成分、质量和疗效，通过核查、研究、证明，并获得相关批准文号后生产的药品。
它是在原研药专利保护期结束后，其他企业依法生产的药品，具有一定的优势，如价格较低、供应稳定等。
考虑到仿制药在医药领域的重要性，研究和评价该类药物的质量和疗效具有重要的意义。
本文将介绍仿制药研究与评价的总体思路。
1. 仿制药的研究仿制药的研究过程是根据原研药的成分和药理作用，通过模拟合成和反应路径研究，确定仿制药的合成路线和工艺。
以下是一般的仿制药研究流程：1.1 原研药分析在研究仿制药之前，必须对原研药进行分析，包括药物成分、质量标准和化学结构等。
这是确保仿制药与原研药一致的重要基础。
1.2 合成路线的确定在了解原研药的成分和作用机制后，研究人员需要确定仿制药的合成路线。
这个过程包括化学反应的选择、中间体的合成和纯化等。
1.3 工艺研究仿制药的工艺研究是确保仿制药能够按照良好的工艺进行生产。
这个过程包括反应条件的优化、产品纯化和工艺控制等。
2. 仿制药的评价仿制药的评价是通过临床试验和质量评价等方法，比较原研药和仿制药的疗效和质量。
以下是一般的仿制药评价流程：2.1 临床试验设计临床试验是评估仿制药的疗效和安全性的关键步骤。
在临床试验设计中，研究人员需要确定研究目的、试验设计、样本容量和监测指标等。
2.2 临床试验实施在临床试验实施阶段，研究人员需要按照试验方案招募患者，进行数据收集和分析，并监测药品的安全性和疗效。
2.3 质量评价仿制药的质量评价是根据药物的物理、化学和生物学特性对其进行评价。
这个过程包括药物的纯度、稳定性、溶解度和酸碱度等指标的评价。
3. 仿制药研究与评价的挑战尽管仿制药研究与评价具有重要意义，但也面临一些挑战。
以下是其中一些主要挑战：3.1 质量一致性仿制药的质量一致性是保证其疗效的重要因素。
研究人员需要确保仿制药与原研药在质量上的一致性，并开展相关评价和监测工作。
仿制药研究与评价总体思路
• 具体实例：仿制国外一抗感染复方粉针剂 先对原发厂产品进行全面细致的分析：复 方的组成、辅料的用量、规格、粒度分布、 有关物质种类及含量、稀释液的种类、配 制后溶液的性状及贮存条件、包装瓶与胶 塞、有效期等。 然后再以此为目标进行设计研究。
（三）药学研究
1. 2. 3. 4. 5. 6. 原料药制备工艺研究 结构确证 制剂处方与工艺研究 质量对比研究 质量标准的确定 稳定性考察
1.申报工艺的大生产可行性
与被仿品质量一致
• 研发:申报工艺 ？ • 上市:生产工艺
研究样品
安全有效 ？ 安全有效
上市药品
工艺改进措施
• 申报前进行充分研究，避免不成熟的处方 工艺。 • 小试：研究应系统、深入，全面了解影响 产品质量的关键工艺环节（步骤与因素）、 形成初步完整的工艺。 • 中试：研究如何在模拟的工业化条件下实 施小试工艺（各单元操作的控制点与参数 范围）。 • 工艺验证：在生产规模上考察大生产的重 现性与可行性。
5）工艺验证
• 附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。 • 工艺研究一般包括：实验室规模的工艺研 究与优化、中试放大、生产规模的工艺验 证。 • 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如 一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模。 • 与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。
2、过渡期品种集中审评对仿制药 的技术要求
安全有效性的桥接
• 被仿品 • 仿制品
系统研究
质量一致？
安全有效 安全有效
对比研究
质量是否一致关系到安全有效性能否桥接。
2、一致性原则
• 一致性的两个层次 →完全一致，如含量完全相同。 理想状态，极少数。 →基本一致，如含量均在98.5%以上。 现实状态，绝大多数。 • 一致性的物质基础：分子（结构）、聚集 状态（晶型、粒度）、制剂质量
仿制药一致性评价的政策过程研究
02
仿制药一致性评价政策概 述
仿制药一致性评价政策背景
国内外市场对仿制药的需求 药品质量和安全问题 政策推动和法律法规的制定
仿制药一致性评价政策目标
保障公众用药安全和有效
提高仿制药质量和安全性
根据政策评估的结果，对仿制药一致 性评价政策进行修订和完善，确保其 与实际情况的适应性和有效性。
06
结论与展望
研究结论
仿制药一致性评价政 策过程的必要性
该政策是保障仿制药质量和安全 的有效手段，能够提升仿制药的 品质和患者的用药安全性。
政策实施的关键环节
政策实施中，药品注册、临床试 验、生产许可等环节的严格监管 和质量控制是确保仿制药一致性 评价有效实施的关键。
法规遵从成本高
一致性评价需要严格遵守相关法规和标准，对于一些管理不规范的 企业来说，需要投入大量人力物力进行整改，成本较高。
05
仿制药一致性评价政策的 优化建议
加强政策的宣传与培训
01
02
03
确保制药企业和医疗机 构的员工对仿制药一致 性评价政策有清晰的认 识，包括评价的目的、 标准、程序和要求等。
04
仿制药一致性评价政策的 影响与挑战
对制药行业的影响
促进创新与技术进步
一致性评价政策推动制药企业不断提高技术水平和研发 能力，以适应市场需求和政策要求，从而促进整个行业 的创新与技术进步。
提升产品质量
一致性评价政策要求仿制药在质量、安全性和有效性方 面达到原研药的标准，促使制药企业改进生产工艺、完 善质量控制体系，提升产品质量。
仿制药一致性评价的政策过 程研究
仿制药质量和疗效一致性评价
仿制药质量和疗效一致性评价摘要：仿制药是指在原研药（创新药）专利期满后，由其他企业按照原研药的参比产品研发生产的药品。
为了保证仿制药在质量和疗效上与原研药一致，国家对仿制药进行了一系列的评价。
本文将着重介绍仿制药质量和疗效一致性评价的方法和流程，并探讨其现状和挑战。
1.介绍仿制药的开发是为了提供原研药专利期满后的低成本替代品，以促进药品的可及性和可负担性。
然而，为了保证仿制药的质量和疗效与原研药一致，评价仿制药的质量和疗效一致性至关重要。
仿制药质量一致性评价的目的是比较仿制药和原研药在质量方面的相似性。
评价程序包括原研药和多个仿制药的样品采集，对比和分析质量特性，如物理化学特性，药物制剂特性和稳定性。
这些数据将用于确定仿制药的合格标准和一致性要求。
仿制药疗效一致性评价的目的是比较仿制药和原研药在疗效方面的相似性。
评价程序包括在临床试验中比较原研药和仿制药的疗效和安全性。
这些数据将用于确定仿制药的批准和上市许可。
4.评价方法5.评价流程-样品采集：从市场上购买原研药和多个仿制药的样品，作为评价的对象。
-数据分析：对比数据，评估仿制药与原研药的质量和疗效一致性。
-合格标准制定：根据数据分析结果，制定仿制药的质量和疗效一致性的合格标准。
-批准和上市许可：根据评估结果，决定是否批准和上市仿制药。
6.现状和挑战仿制药质量和疗效一致性评价在全球范围内都得到了广泛的应用，但仍存在一些挑战。
其中之一是评估方法的统一性和可比性。
不同国家和地区对评估方法的要求可能有所不同，导致结果的可靠性和可比性受到影响。
另一个挑战是仿制药的监管。
由于仿制药市场竞争激烈，一些企业可能会采取不正当的手段来满足评估要求，这可能会对评估结果的准确性和一致性造成影响。
结论：仿制药质量和疗效一致性评价是确保仿制药质量和疗效与原研药一致的重要手段。
评价方法和流程的完善以及监管的严格执行是保证评估结果的准确性和一致性的关键。
只有通过科学合理的评价，才能确保仿制药的质量和疗效达到标准，保护患者的健康和权益。
仿制药研发流程-质量研究详细讲解
仿制药研发流程-质量研究详细讲解在药品研发中，质量研究是重点。
参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。
一、质量研究项目的选择及方法初步确定质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。
1、遵循“就高不就低”的原则。
结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。
静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。
2、若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。
如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。
3、质量标准草案的初步建立。
质量标准的方法学验证：具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。
例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。
如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。
仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
• ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进 行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严
格控制，低的可以不一致！！保险起见控制高于鉴定限的杂质一
致！！！！
28.473 34.022
EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。
• ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色
谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？
• ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的一 致性！！！
• 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体系 ，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短的不 同！
求！
3）根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略 ①根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的 可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓 度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿 瘤的发生，各发达国家和组织均严格控制此类杂质。 因此类杂质含量极低，通常的有关物质检查方法不能有效检测， 一般需要采取单独的方法外标法进行检测。如采用HPLC法，因供试 品浓度很高，其它主成分、杂质干扰的可能性大幅增高。
仿制药一致性评价中的药学研究
主要研究内容
• 体外溶出曲线 方法（含多个溶出介质）建 立后需进行必要的方法学验证。若能建立 药物体内外相关性，其体外溶出试验就有 可能预测体内溶出行为，即可仅通过体外 溶出试验来判断药物是否合格，而减少人 体试验，将节省大量的人力物力，但能够 真正建立准确体内外相关性的药物很少。
晶型的研究
• 一、研究的目的 • 药物的晶型状态对疗效的影响在20世
2-5克 纯度>98%
2-3周 8-10周
晶型的研究
•
对于存在多种晶型的药物来说，晶型
可能是影响药物疗效的重要因素，如果已
明确存在有效晶型和无效晶型的药物，在
其质量标准中应增加对晶型的控制。如利
福平，2015版红外鉴别增加了对晶型的要
求。
注意的问题
• 一、根据产品的特点选择正确的评价方法。 • 1、根据品种特性、剂型的不同，选择正确
• 印度的制药业非常的发达，生产了全世界仿制药 的三分之一，在第三世界国家拥有广阔的市场， 被称为发展中国家中最发达的制药国家了。
• 作为多年来的“世界药房”，仿制药出口对于印 度制药的意义不言而喻。根据印度商务部数据， 在印度制药业销售市场中，国内市场与出口市场 几乎平分份额，国内市场占51%，出口市场占 49%。根据印度政府官网数据，出口市场中，三 个主要出口目的国就占据七成份额，其中美国占 38%，南非占20%，欧洲占12%，其他地区仅占 据三成（包括中国）。目前，在印度仿制药出口 中，有数据显示其出口中国的份额仅为1%。
药学研究的目的
• 上市后的仿制药，当工艺处方调整后，研究其变 更对仿制药质量的影响，是否出现新的风险点， 对于新的风险点如何进行掌控，以保证药物的质 量一致性和可控性？无工艺处方改动的，现有标 准能否控制产品的质量，药学研究是否到位？
一致性评价研究内容
一致性评价研究内容药物一致性评价的内容包括哪些，开展一致性评价研究有啥流程药物一致性评价，即药品一致性研究，就是仿制药必须和原研药“管理一致性、中间过程一致性、质量标准一致性等全过程一致”的高标准要求。
《国家药品安全“十二五”规划》(下称“《规划》”)明确要求的未通过药品质量一致性评价的仿制药将不予再注册和注销其药品批准证明文件。
为啥要进行药物一致性评价仿制药和原研药、名牌药和小厂药、国产药和进口药，一样的药品，杂质的含量可能不一样，生物利用度不一样，副作用有差别，临床上的安全性和有效性自然就不同。
所以必须进行药物一致性研究，才能提高药品的安全性和有效性，保障人民用药安全、有效。
仿制药一致性评价的研究内容主要包括哪些在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。
包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。
对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第87号)的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。
对于开展生物等效性试验的品种，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(食品药品监管总局公告2015年第257号)规定的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)等的有关要求进行试验研究。
对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种情况处理：(1)如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究;(2)如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。
仿制药研发思路(审评中心张哲峰)
从“已有国家标准药品”到“仿制药”--对“仿制药”定义变迁的几点思考审评三部张哲峰摘要：本文对仿制药的研发思路和策略以及工艺研究与验证、对比研究等常见问题提出了几点粗浅认识，期望与业界同仁共同探讨，求得共识，以求进一步做好仿制药的研发和技术评价。
关键词：仿制药质量控制对比研究桥接工艺研究与验证新版《药品注册管理办法》提出了“仿制药”的概念，其内涵与外延跟之前的“已有国家标准药品”没有任何不同，只是定义称谓的变迁。
但事实上，这又绝非单纯定义概念的变化，这一概念的提出与其所处的历史背景密切相关，是对药品研发规律、药品质量及其形成过程认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，这种理念的提升在新版《药品注册管理办法》中对仿制药注册申请的要求中得到了充分体现。
其深刻的含义值得进一步深入思考。
一、从“终端控制”到“全程控制”单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段，在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用，但在某些研发者当中曾一度诱发了“仿品种就是仿标准”的意识。
在当时仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。
事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持，强调终端控制措施的同时，更需关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间（Design Space）”，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。
“仿品种不是仿标准”的提出正是在当时环境下纠正注册申请人和药物研发者认识和实践上偏差的一种举措。
“仿制药”的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，从某种意义上讲，此概念的提出体现了药品质量的监管从质量标准的单一终端控制，到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。
仿制药研究思路
一、原料药的制备工艺与结构确证研究1、前言1）原料药的定义和管理Active Pharmceutical Ingredient（API)药品：API＋辅料我国对原料要实行注册管理2）仿制药研究的一般原则强调对比分研究和分析质量不低于被仿产品3）化学原料药的特点制备过程——-化学反应＋纯化过程化学反应的选择性纯化技术的局限性原料药=API＋杂质2、原料药制备工艺的研究获得原料药的过程实施生产过程控制的过程赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）1)主要内容新法规的相关要求(2007年10月份开始实施）两种情况分析重点关注问题2）法规相关要求的变化仿制药的现场检查前置确证批量生产的可行性确认实际生产工艺预注册工艺一致性3）两种情况分析与上市原料药工艺不完全一致4）需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择要考虑如下因素：（1)产品的质量不低于被仿品（2)适应规模化生产的要求（3）上市后变更的复杂起始原料,试剂的选择的意义：（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定（2）为质量研究提供有关杂质信息（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；（4）是原料药植被研究工作的基础；（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。
起始原料的一般要求：（1）有商业化来源（2）API的关键结构组件（3）化学名称、组成和结构明确（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求（5）有公认的制备方法可查，质量可控（6）越接近API的起始原料质控应当越严格如果不能满足上述要求时需要做以下工作：（1）详细说明制备工艺和质控方法（2）根据制备工艺制定内控标准（3）固定制备工艺和商业来源内控标准：（1）名称、化学结构、理化性质、含量（2）鉴别（3）有关物质-包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限性详细、详实的制备工艺资料目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信息；为API的杂质分析提供信息.一般要求：原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文献工艺流程图:（1）化学反应和分离纯化步骤（2）起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构（3）各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂（4）各步骤的操作参数（温度、pH、压力等）（5）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）（6）各步骤的产率生产过程描述包括：（1）所有反应物的化学名称、结构式和用量（2）各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂（3）主要反应设备（关键设备的构造和材质)（4）关键工序和操作的详细说明（5）过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接受标准）（6）各步反应或操作的产率（7）批量规模及用途…………过程控制方法（1）生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度）（2）环境控制（温度、湿度、清洁级别等)（3）反应进程监测（如反应物的消耗和产物生成的浓度监测）（4）关键中间体的检验。
仿制药一致性评价中的药学研究
仿制药一致性评价中的药学研究药物的一致性评价是指通过比较仿制药与原研药在药效、药动学以及药理学等方面的一致性，确定仿制药是否达到与原研药相同的性能和质量标准。
药学研究在仿制药一致性评价中起到了关键的作用，本文将详细介绍药学研究在仿制药一致性评价中的内容和要求。
药学研究是指通过确定仿制药与原研药在药物成分、药物制剂特征和质量控制等方面的一致性，评估仿制药的可替代性和安全性。
药学研究包括药物成分的分析和鉴定、药物制剂特性的研究以及药物质量控制方面的评价。
首先，在药物成分的分析和鉴定方面，药学研究需要对仿制药与原研药的成分进行比较分析。
常用的方法包括高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)和质谱分析等。
通过对成分的定性和定量分析，可以确定仿制药与原研药的药物成分是否一致，并评估仿制药的品质。
其次，在药物制剂特性的研究方面，药学研究需要对仿制药与原研药的制剂特征进行比较。
制剂特征包括药物颗粒度、药物释放速率、溶解度以及物理化学性质等。
通过比较这些特征，可以评估仿制药与原研药的制剂质量是否一致，并判断仿制药的可替代性。
再次，在药物质量控制方面的评价中，药学研究需要对仿制药与原研药的质量进行比较。
常用的方法包括重金属含量测定、微生物检测、杂质分析等。
通过这些质量控制评价，可以确定仿制药的质量标准是否与原研药一致，并评估仿制药的安全性。
最后，在仿制药一致性评价的药学研究中，还需要考虑一些其他因素。
例如，药物的稳定性研究、药物的生物利用度(Bioavailability)和生物等效性(Bioequivalence)研究以及药物的毒理学和安全性评价等。
这些研究可以综合评估仿制药与原研药的一致性，并确定仿制药是否符合注册要求。
综上所述，药学研究在仿制药一致性评价中起到了至关重要的作用。
通过药物成分的分析和鉴定、药物制剂特性的研究以及药物质量控制的评价，可以全面评估仿制药与原研药的一致性，并评估仿制药的安全性和可替代性。
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EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。 • ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色 谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？ • • 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根 据临床而不是药学确定的！ Ⅰ期临床：可以获得治疗窗的上限-最低中毒血药浓度、药代参 数和特性、生物利用度等，如首过效应、是否线性药代或范围、个 体差异和变异性大小情况、是否有肠肝循环等。 Ⅱ期临床：初步获得治疗窗的下限-最低有效血药浓度，以及与 药效的相关性。 Ⅲ期临床（通常分为多期完成）：在获得充分药动学资料基础 上，进行一般3到4个不同溶出度样品（如30分钟溶出25%、50%、 80%和100%）在人体内的生物利用度对比研究，确定在什么溶出 度以上可以达到起效要求，并获得是否具有体内外相关性的结果。
2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式， 转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进 行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充 申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！ • ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性 巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成， BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致 整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药 学”！难以胜任现行新的研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个 药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水 平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源 协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
1 0
39.181 39.549
15.787
41.048
49.382
5 0
2 0
氨 苄 西 林
6 0
D A D 1A ,S ig = 2 2 0 ,1 0R e f= 3 6 0 ,1 0 0 (2 0 1 2 A 0 3 -Y G W Z \1 3 0 7 3 1 1 5 .D )
9.740
8 0
• ---含有乳糖的处方，质量标准中除控制原有的特定杂质A、B、 D外，根据辅料的情况尚要控制特定杂质氨氯地平乳糖加成物 和葡萄糖加成物。 • 从含有乳糖的源头分析杂质的来源！
2）质量标准中对杂质的分类
• ①特定杂质：是指高于质控限度的杂质。 • 技术要求：该类杂质中的每一个都必须在质量标准中进行定位， 并制定每一个杂质的限度。 • ---包括已知杂质和未知杂质。注意点---即不是特定杂质全部都要搞 清楚结构！但未知杂质必须是原研药中也同样存在的！！ • ---如何定位是质量研究和标准中的难题！ • ②其它单杂：是指低于质控限度以下至可忽略杂质（如标准中有规 定；制剂通常是指0.05%以下，原料药要根据具体情况确定。）之间 的所有杂质。也包括已知和未知杂质。 • ---标准中通常以“其他单杂不得过0.1%（原料药或高危制剂）或 0.2%（普通制剂）”来控制。 • ③总杂：是指全部杂质的总和，或者是去除某些指定杂质后的总和
众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！
• ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进 行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严 格控制，低的可以不一致！！保险起见控制高于鉴定限的杂质一 致！！！！
D A D 1A ,S ig = 2 2 0 ,1 0R e f= 3 6 0 ,1 0 0 (2 0 1 2 A 0 3 -Y G W Z \1 3 0 7 3 1 0 5 .D )
4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5
人体生物等效性试验（BE试验） 药品企业是临床实验的第一责任人 试验基本要求 研究的总体设计 BE研究报告内容 生物等效性的豁免
7.071
34.022
m A U
7 0
6 0
5 0
未 知 杂 质
4 0
派 杂 E
3 0
5.744
27.295
28.473
峰 面 积
自制药
:7 56 48 .1
未 知 杂 质
32.107 峰 面 积 :4 2. 38 99
21.866
28.716
派 杂 C
0 m in
0
1 0
2 0
3 0
4 0
44.025
• 3、产品开发的科学整体观
• ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端 ，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？ • ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究， 提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。 • ---制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，制剂研究决定BE 的一致性。 • ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的 一致性！！！ • 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体 系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短 的不同！ • 科学认识观 殊途同归！
• •
• ---即仿制药研究时，已有了达到起效要求的标杆，如果溶出度各种 情况下做到与其一致-相当于参比自己在重复生产，当然可以提高 BE等效的成功率！
• ---但BE不仅仅只受溶出度一个因素影响，且不一定体内外相关， 因此溶出度也不是万能的！溶出一致但BE不等效，或者溶出不一 致但BE等效的案例同样很多！ • ---应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行；前期不 局限在4条溶出曲线，主要是筛选出具有区分力的溶出度检测条件。 • ---如参比制剂易得并较为便宜，可在初期采用参比制剂筛选，小试 阶段用自制样品确认（最佳的方式）。如相反，则采用自制小试样 品进行筛选研究，参比制剂确认。 • 4）含量测定 • ---在未知数较多的前期研究中，推荐采用专属性高的HPLC等方法 测定含量。 • 5）其它：根据原料药和制剂的特性选择需要控制的项目建立方法。
一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读
1、目标：产品不仅可通过一致性评价，并且朝上市后每 批次产品仍然可以达到与参比制剂等效的最高境界不懈努 力和迈进！！！
• ---仍停留在以做BE试验的“样品” 通过一致性评价即大功告 成的企业，不太可能通过一致性评价的考验！这可能是近半数企 业的态度和做法。
2.5
3
3.1
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
实验室小试处方工艺研究的关键点解读 中试处方工艺研究的关键点解读 大生产处方工艺研究的关键点解读 工艺验证的关键点解读
3.2 3.3
3.4
4
Hale Waihona Puke 普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍
4.1 溶出度评估前基础研究 4.1.1 生物药剂学分类系统 4.1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 4.2 与溶出度有关的生理及基础知识 4.2.1 人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 4.2.2 常用的溶出介质、转速与人体生理环境的关系 4.3 方法的开发 4.3.1 实验仪器、装臵的检查和校正 4.3.2 实验现象观察 4.3.3 处方工艺研究初期对溶出结果的分析、对策和初步判断 4.3.4 介质的脱气处理 4.3.5 沉降篮 4.3.6 搅拌 4.3.7 取样及时间点设计
34.151
m A U
7 0
原研药
未 知 杂 质 -2
6 0
5 0
21.861
28.579
4 0
派 杂 E
未 知 杂 质 -1
27.354
未 知 杂 质 -5
2.882
5.732
3 0
派 杂 C
2 0
2.559
2 -氨 基 -3 -甲 基 -3 -亚 磺 基 丁 酸
39.098
未 知 杂 质 -3
未 知 杂 质 -4
不在今天的讨论范围内
二、处方工艺研究开发
1、处方前研究的重点内容
---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究 计划书的基础上，开始进行的实验研究！ ---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就 直奔处方工艺研究而去！！
•
• • • •
但欲速则不达，仍将回到原点！！
仿制药注册和一致性评价研究 思路和关键研究内容
孙亚洲 2016.10.22
主要内容
1 2 2.1 2.2 2.3 2.4 仿制药一致性评价的核心点解读 制剂处方前研究的重点内容 关键项目分析方法的建立和验证 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、 原料药的精制处理及内控标准的建立 与制剂相关的关键理化性质的研究及 案例解析 帮助API排除猪一样的队友---原辅料相 容性研究及案例解析 知彼知己、百战不殆---参比制剂解析的 意义、方法及案例解析
32.589 32.885
1 0
氨 苄 西 林
41.246
42.980 44.256
26.244
49.680
0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0