毒作用影响因素
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影响毒物对人体毒性作用的因素
影响毒物对⼈体毒性作⽤的因素：
（⼀）化学物特性
1、化学结构
苯环上的“氢”被氨基或硝基取代⽣成苯胺、三硝基甲苯。
苯胺：⾼铁⾎红蛋⽩。
三硝基甲苯
2、理化性质
刺激性⽓体：溶解度⼤，如氯⽓，上呼吸道刺激。
溶解度⼩，如⼆氧化氮，肺⽔肿。
有机溶剂：挥发性强，毒性⼤，如苯、甲苯。
脂溶性强，毒性⼤，如苯对⾎液系统，中枢神经系统。
（⼆）剂量、浓度和接触时间
在⽣产环境中毒物需达到⼀定浓度才能引起中毒。
（三）联合作⽤
独⽴、相加、协同和拮抗作⽤。
注意相加和协同作⽤。
（四）⽣产环境和劳动强度：⽓象条件和劳动强度。
（五）个体感受性：年龄、性别、⽣理周期，遗传因素：疾病易感性。
第三章 毒作用及影响因素
a, b,c....n—混合物中A,B...N化合物所占的重量(质量）百分比 联合作用系数K与联合作用类型
方法 Smyth法 Keplinger法
拮抗作用 相加作用 协同作用 <0.4 0.4~2.7 >2.7 <0.57 0.57~1.75 >1.75
(2)等效应线图法
只能评定两个化合物的联合作用
（五）自由基与脂质过氧化
自由基作用学说
• 自由基：含有未配对电子的原子或分子，可通过共价键均裂或 电子俘获产生
CH3:HCH3•+H•
CCl4+e CCl3•+Cl 具有极高的反应活性：可攻击核酸、蛋白质、脂质等生物大分 子，导致结构和功能的异常，出现癌变、畸变、细胞死亡等 有些环境化学物本身具有自由基性质：NO2 可产生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物， 喹啉、CCl4等
பைடு நூலகம்
M Ti
1
n
M M0 Tmax
MTI <0 =0 0~1 =1 >1
效应类型 拮抗作用 独立作用 部分可加性 可加性 效应加强
2、毒性分级： LD50或ED50:环境化学物毒性评价的重要参数。 欧共体有害物毒性分级指标
毒性等级 极毒 LD50 mg/kg <25 吸收途径： 白鼠口服
<50
三、剂量效应（反应）关系
• 剂量—效应关系：描述外源性化学物的剂量水平 与所引起的个体或群体的量效应之间的相互关系； • 剂量—反应关系：描述外源性化学物的剂量水平 与所引起的效应发生率之间的相互关系 1、剂量—效应（反应）关系的基本类型： （1）直线型： 仅在一些体外试验中一定剂量范 围内存在 （2）抛物线型： 将剂量换成对数值后，可转化为 直线 （3）S-形曲线（Logistic growth curve):
毒作用影响因素
5. 接触持续时间
急性，亚急性，亚慢性和慢性染毒
许多外源化学物，急性大剂量染毒与较 长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般 前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。 重复染毒在每次给药之後除了低水平的或 慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。
三、环境因素
⒈气温 环境温度的改变可引起机体生理、生化和内环
境稳定系统的改变，从而影响毒物的吸收、代 谢、毒性等。 绝大部分毒物在高温下毒性较大，但引起体温 下降的毒物如氯丙嗪在低温时毒性最高。
⒉季节或昼夜节律
如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠，在春季大 鼠需经过56±11min诱导入睡，睡眠持续 470±36min；而在秋季诱导入睡时间延长 至120±19min，睡眠持续时间缩短至 190± 19min。
⒋电离度和荷电性：弱酸性与弱碱性有机化 合物只有在适宜的pH条件下，维持非离 子型时才能经胃或小肠吸收。
⒌分子量：分子量较小的化合物大部分随 同尿液排出进入胆汁者仅为小部分。较 小分子量（<200）的亲水性分子如乙 醇或尿素能经膜孔（直径为0.4 nm） 以滤过方式越过膜。
6.比重
㈢ 外源化学物的纯度和异构体
⒉ 分散度：
影响颗粒进入呼吸道的深度和溶解度， 从而影响毒性。
如只有直径 <5μm的微粒才可以进入 肺泡。大于10μm的气溶胶一般被阻于上 呼吸道后被咳出； <0.5μm的气溶胶可 达肺泡，但因布朗运动还可经呼吸道排 出；<0.1μm的气溶胶则因弥散作用易沉 积于肺泡壁。
⒊ 挥发性：半数致死浓度相同时，挥发性 大的危害性大。如，苯与苯乙烯的LC50 均为45mg／L左右，但苯的挥发性较苯 乙烯大11倍，故其经呼吸道吸入的危害 性远较苯乙烯为大。
㈠ 化学结构：决定毒物理化性质和化学活性 ⒈取代基：
第5章 影响毒性作用因素
代谢酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其 底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分 异构物代谢的比率可能不同。
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
影响毒作用的因素
溶性增强，易于透过生物膜，使毒性增强。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
++5 第五章 毒性作用影响因素
三、其他因素对毒作用的影响
(一)健康状况 (二)年龄
毒 作 用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄
(三)性别
(四)生活方式
(五)营养条件
其他因素对毒作用的影响
1、健康状况
肝病和肾病等对于外源化学物的ADME会产生不同程度的 影响： – 严重肝病患者的肝内细胞色素P-450酶系含量下降50%， 对许多化学物的代谢转化作用会产生明显影响。 – 肾病患者由于体内作为重要排泄器官的肾脏出现功能 下降或衰竭，对许多化学物的排泄半衰期延长，这对 于药效和毒效都会产生影响。 免疫状态和过敏性体质 – 过低或过高的免疫反应水平都可能对毒作用带来不良 的后果。 不利的环境或应激 – 感冒和过度的噪音引起应激，可增加芳香族的羟基化 作用。
分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
大于10μ m颗粒在上呼吸道被阻， 5μ m以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μ m的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μ m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
比重：气态或蒸汽态外源化学物可因比重不同而分层。一般
有毒气体或烟雾的比重较轻浮在上方，故遇到危急情况时应 该匍匐逃生。
– 三氧化二砷（砒霜）在水中的溶解度是三硫化二砷（雄黄）的三万倍， 其毒性远大于后者； – 铅化物在水中的溶解度为PbO>Pb>PbSO4>PbCO3，其毒性大小次序亦 如此。
另外，化学物的水溶性还可影响其毒作用部位。
– 水溶性的刺激性气体如氟化氢、氨等主要溶解于上呼吸道表皮粘膜，并 引起局部刺激和损害作用； – 不易溶解的气体如二氧化氮，则可深入到呼吸道的深部及肺泡，并引起 肺水肿。
第 五 章 毒性作用影响因素
毒作用及影响因素
喹啉、CCl4等
自由基的危害
A 自由基对脂质的攻击 ➢ 自由基与膜脂接触，攻击多不饱和脂肪酸，使细
胞膜和细胞器发生脂质过氧化，损害细胞膜的结 构和功能 ➢ 危害： 改变膜的流动性
改变膜镶嵌蛋白的活化环境：酶、受体、 离子通道
线粒体、溶酶体肿胀和解体 B 自由基对蛋白质的攻击 ➢ 酶：分子交联或断解 ➢ 膜蛋白：干扰细胞内离子稳态，特别是钙稳态
（3）S-形曲线（Logistic growth curve):
四、毒性作用的类型
1、部和全身毒作用：
局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤 比如：接触强酸和强碱等所造成的皮肤损伤； 吸入NOx、SO2等刺激性气体引起呼吸道损伤等
全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布 于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器 官。比如：如CO引起的全身缺氧而导致的中毒或 死亡
第一节 环境污染物的毒作用
一、毒理学基本概念
（一）毒物与中毒
➢毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予
机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质 性损伤的化学物质，或剂量虽微，但累积到一定的量， 就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久 性的病理变化，甚至危及生命的化合物，称为毒物 ➢ 毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生 互变的重要条件是剂量
相对危险度：比值 可接受的危险度 危害性：化学物质对人群造成损害的可能性 5. 剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量,多种表示 方法 6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物 学变化 反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效 应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中 所占的比例
自由基的危害
A 自由基对脂质的攻击 ➢ 自由基与膜脂接触，攻击多不饱和脂肪酸，使细
胞膜和细胞器发生脂质过氧化，损害细胞膜的结 构和功能 ➢ 危害： 改变膜的流动性
改变膜镶嵌蛋白的活化环境：酶、受体、 离子通道
线粒体、溶酶体肿胀和解体 B 自由基对蛋白质的攻击 ➢ 酶：分子交联或断解 ➢ 膜蛋白：干扰细胞内离子稳态，特别是钙稳态
（3）S-形曲线（Logistic growth curve):
四、毒性作用的类型
1、部和全身毒作用：
局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤 比如：接触强酸和强碱等所造成的皮肤损伤； 吸入NOx、SO2等刺激性气体引起呼吸道损伤等
全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布 于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器 官。比如：如CO引起的全身缺氧而导致的中毒或 死亡
第一节 环境污染物的毒作用
一、毒理学基本概念
（一）毒物与中毒
➢毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予
机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质 性损伤的化学物质，或剂量虽微，但累积到一定的量， 就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久 性的病理变化，甚至危及生命的化合物，称为毒物 ➢ 毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生 互变的重要条件是剂量
相对危险度：比值 可接受的危险度 危害性：化学物质对人群造成损害的可能性 5. 剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量,多种表示 方法 6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物 学变化 反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效 应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中 所占的比例
毒作用影响因素
（3）对膜表面电荷的影响
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此，可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
（2）对蛋白质的氧化损伤
A．机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置 上将一个氢原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸， 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此，可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
（2）对蛋白质的氧化损伤
A．机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置 上将一个氢原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸， 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
5 毒作用影响因素
卫生毒理学系
异构体
六六六有七种同分异构体，常用 、 、 和 ： 六六六有七种同分异构体，常用α、β、γ和δ： γ、δ-六六六急性毒性强； 六六六急性毒性强； 、 六六六急性毒性强 β-六六六慢性毒性大； 六六六慢性毒性大； 六六六慢性毒性大 α、γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； 六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； 、 六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用 β、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 、 六六六则对中枢神经系统有抑制作用 带两个基团的苯环化合物的毒性是： 带两个基团的苯环化合物的毒性是： 对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。 对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。 二氯甲醚＞ 二氯甲醚。 如1，2-二氯甲醚＞1.1-二氯甲醚。 ， 二氯甲醚 二氯甲醚 三邻甲苯磷酸酯（ 三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性神经毒性，但当 ）可导致迟发性神经毒性， 邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。 邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。
比重
气态和蒸汽态在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、 气态和蒸汽态在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、 地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层。 地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层。 化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。 化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。
卫生毒理学系
化学物因素
化 学 结 特 构 性
理 化
不 纯 物 含 量 化学物的稳定性
卫生毒理学系
physicochemical property
脂水分配系数（lipid/water partition coefficients） ） 大小：分子量， 大小：分子量，分散度 挥发性：吸入中毒机会，其它途径会不同。 挥发性：吸入中毒机会，其它途径会不同。 血/气分配系数（blood/gas partition coefficient） 气分配系数 ） 比重 电离度和荷电性
毒理学基础整理(第五章)
毒理学基础整理（第五章）第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（ joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。
有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。
协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。
2.化学结构与毒性大小的一般规律。
化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。
（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低 C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷 > 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性一、气象条件二、季节或昼夜节律三、动物笼养形式四、外源化学物的接触特征和赋形剂（1）化学因素：化学结构、理化特性、不纯物含量、化学物的稳定性、毒物进入机体的途径（2）机体因素：一、物种、品系及个体的遗传学差异二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（3）联合作用4.试述联合作用的类型。
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➢ 如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位， 大鼠为84，兔为22
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二、个体间的遗传学差异
由于个体间微小的遗传差异，即使在同一物种之间，不 同个体对化学物反应也可存在明显差异。
（一）代谢酶的遗传多态性
许多外源化学物的代谢酶都具有多态性，代谢酶的多态 性可使代谢功能出现很大差异，因此影响某些化学物毒 作用的敏感性。目前研究较多的具有多态性的代谢酶有 细胞色素P-450酶类。
33
三、不纯物或杂质
工业品往往混有溶剂，未参加反应的原 料、杂质、合成副产品等
商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这 些杂质有可能影响、加强、甚至改变原 化学物的毒性或毒性效应
药品杂质（MPTP）
34
第二节 机体因素 （ individual factors)
35
环境因素
机体防御
损伤
交 互
防御
作
用
人类的大部分疾病都是
环境与机体交互作用的结果
36
机体内环境的许多因素都可 能影响化学物的毒作用
主要包括 ➢物种、品系差异 ➢个体遗传学差异 ➢机体其他因素 ➢营养状况与生活方式
37
பைடு நூலகம்
一、物种、品系的差异
➢ 实验动物和人之间有许多生理学和解剖的类似性，为 毒理学评价选择使用动物提供了依据
➢ 大体上人能够进行其他哺乳动物能进行的所有代谢转 化，并且在酶存在和缺乏方面未显示出特别差异，因 此，毒理学研究中可将试验动物结果外推到人。
41
（三）受体的个体差异
在不同个体、不同的生理状态下，受体在细胞表面分布 的数量存在差异。另外，受体亦可出现变异型，致其生
物活性发生变化，影响机体对相应外源化学物的反应。
42
43
Human Genome Project, HGP
44
James Watson
Francis Crick Maurice Wilkins Rosalind Franklin
32
（五）电离度与荷电性
➢ 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电 离型时的 pH值，即为该外源化学物的pKa值
许多化学物以简单扩散的方式跨膜转运：只有非 离子化形式可简单扩散通过脂质双分子层。pKa值 不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同， 从而影响跨膜转运
➢ 荷电性影响空气化学物微粒的沉降和在呼吸道的 阻留率
47
人类基因组计划 于1990年10月正式启动！
48
人类基因组计划 （Human Genome Project，HGP）
旨在通过测定人类基因组ＤＮＡ约３×１０９对 核苷酸的序列，探寻所有人类基因并确定它们在 染色体上的位置，明确所在基因的结构和功能， 解读人类的全部遗传信息，使得人类第一次在分 子水平上全面认识自我。
23
化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密 切相关
➢ 有毒化学物在水中特别是在体液中的溶 解度越大，毒性越大
➢ 影响毒作用部位：某些有害气体由于水 溶性不同，其作用部位与速度不同
➢ 脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和 神经毒性（四乙基铅和甲基汞）
24
（二）分子量、颗粒、比重对毒性的影响 分散度：是指物质被分散的程度
大于5μm颗粒在上呼吸道被阻留 2~5μm的颗粒可到达呼吸道深部（支气管） 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡
壁
28
➢ 影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解， 越难以吸收。（粉状砷化物比颗粒状砷化物毒 性更大）
➢ 影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表 面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟 （锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道 上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白， 引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此 作用
➢ 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨 基酚﹥间-氨基酚
➢ 对称﹥非对称
16
手征性（chirality)：立体异构
➢ 化学物同素异构体存在手征性，即对映 体 （ enantiomer) 构 型 的 右 旋 （ R) 和 左 旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一 定影响，从而影响毒性，如S（-）反应 停的致畸性比R（+）反应停强烈
如，不适当的神经肌肉活动 震颤，抽搐，痉挛，心律失常 昏迷状态，麻痹，感觉异常
损害 ATP合成 钙离子调节 蛋白合成 微管功能 膜功能
细胞损伤/死亡
损害外部 的维持
损害整合系统功能 如，止血功能损害-出血
3
毒性发展的第四阶段：修复与修复紊乱
修复
分子修复
细胞修复
组织修复
蛋白 脂肪 DNA
毒性发展的第一阶段：毒物的转运转化过程
暴露位点 皮肤、胃肠道、呼吸道 注射/叮咬位点、胎盘
毒物
吸收 分布到靶部位 重吸收 增毒作用
转
进入大循环前消除
运
由靶部位向外分布
转
排泄
化
解毒作用
终毒物
靶分子 蛋白质、脂质、核酸
大分子复合物
靶部位
1
毒性发展的第二阶段：终毒物和靶分子的反应
靶分子的属性 反应性 易接近性 关键功能
25
26
魔都的爆表空气虽然层次感强， 但缺少帝都那种扑面而来的气势， 而且少了那么点老灰的醇厚。 反过来说，上海的雾霾虽然在气场上小了 一圈却多了些小资的味道，反而精致些， 同样是PM2.5，一个带有南门涮肉的酣畅 感，一个带有猫屎咖啡的细腻与情趣。
27
➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在 呼吸道的阻留有关。
17
18
3.同系物的碳原子数和结构的影响
➢ 同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原 子数愈多，则毒性愈大
➢ 以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电解质化合物，其毒性 为具有麻醉作用。从丙烷(甲烷、乙烷例外，为惰性气体)起，随着 碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着 碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴 随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数 增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被 阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
DNA Double-helix45
人类科学史上的三大工程
曼哈顿原子计划 人类基因组计划 阿波罗登月计划
46
1、缘起：
（1）美国“肿瘤计划”的搁浅 （2）科学家的胆略
诺贝尔奖获得者 Renato Dulbecco（杜伯克）1986 年 发表于《 Science（科学）》杂志 的短文《 肿瘤研究的转折 点：人类基因组测序 》中指出： “如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞 的基因组 。…… 从哪个物种着手努力 ？如果我们想理解人 类肿瘤，那就应从人类开始 … … 。 人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推动。”
19
4.分子饱和度：
➢ 毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱 和键易代谢为环氧化物有关
5.与营养物和内源性物质的相似性
➢ 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如与营养物和内源性物质类似，即可通 过这些特异的载体系统吸收（如铅在肠 管经由钙转运系统主动吸收）
20
（三）化学结构与毒性的关系
❖ 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中 具有重要意义
（一）解剖结构、生理与生化的差异
➢ 不同物种的动物因基因组不同，解剖、生理、转运转 化过程等均存在明显差异。
38
➢ （二）代谢转化的差异 不同物种的动物对外源化学物毒性的反应不同，主要原 因为物种间对化学物的代谢转化存在差异。
➢ 例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化， 并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠 体内则不发生N－羟化，故不致癌。
浓度，实际上比苯的危害性则低得多
31
（四）气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
➢ 血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）： 当外源化合物在呼吸膜两侧的气体的分压达到动态 平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。 该系数越大，气态物质越易通过简单扩散方式吸 收入血
9
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以 控制以避免其干扰，使实验结果更准确， 重现性更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完 全控制，因此，以动物实验结果外推人 时，特别在制订预防措施时，都应予以 注意
10
第一节 化学物因素
一、化学结构
（一）化学结构与毒作用性质： ➢ 每一种外源化学物的毒性是其固有的性
14
（2）卤代烷烃类卤素数：此类化学物质 对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如 氯 甲 烷 的 肝 毒 性 大 小 依 次 是 CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl ﹥ CH4
➢ 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系统结合而使其毒性增加
15
2.异构体和立体构型
❖ 基团的位置：如带两个基团苯环的毒性， 大多数情况下是：
22
（一）脂/水分配系数对毒性的影响
➢ 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指化学物在脂(油)相和水 相的溶解分配率，即化学物在脂相与水 相达到平衡时的常数
➢ 一种化学物的脂/水分配系数大，表明易 溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出 化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）
➢暴 露 因 素 ： 暴 露 剂 量 与 内 剂 量 、 暴 露 途 径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂和助溶 剂。
7
➢ 环境因素：温度、气湿、气压 ➢ 联合作用及类型：相加作用、独立作用、 协同作用、加强作用、拮抗作用
8
➢ 外源化学物或其代谢产物必须以具有生 物学活性的形式到达靶器官、靶细胞， 达到有效的剂量、浓度，持续足够时间， 并与靶分子相互作用，或改变其微环境， 才能够造成毒性作用
39
二、个体间的遗传学差异
由于个体间微小的遗传差异，即使在同一物种之间，不 同个体对化学物反应也可存在明显差异。
（一）代谢酶的遗传多态性
许多外源化学物的代谢酶都具有多态性，代谢酶的多态 性可使代谢功能出现很大差异，因此影响某些化学物毒 作用的敏感性。目前研究较多的具有多态性的代谢酶有 细胞色素P-450酶类。
33
三、不纯物或杂质
工业品往往混有溶剂，未参加反应的原 料、杂质、合成副产品等
商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这 些杂质有可能影响、加强、甚至改变原 化学物的毒性或毒性效应
药品杂质（MPTP）
34
第二节 机体因素 （ individual factors)
35
环境因素
机体防御
损伤
交 互
防御
作
用
人类的大部分疾病都是
环境与机体交互作用的结果
36
机体内环境的许多因素都可 能影响化学物的毒作用
主要包括 ➢物种、品系差异 ➢个体遗传学差异 ➢机体其他因素 ➢营养状况与生活方式
37
பைடு நூலகம்
一、物种、品系的差异
➢ 实验动物和人之间有许多生理学和解剖的类似性，为 毒理学评价选择使用动物提供了依据
➢ 大体上人能够进行其他哺乳动物能进行的所有代谢转 化，并且在酶存在和缺乏方面未显示出特别差异，因 此，毒理学研究中可将试验动物结果外推到人。
41
（三）受体的个体差异
在不同个体、不同的生理状态下，受体在细胞表面分布 的数量存在差异。另外，受体亦可出现变异型，致其生
物活性发生变化，影响机体对相应外源化学物的反应。
42
43
Human Genome Project, HGP
44
James Watson
Francis Crick Maurice Wilkins Rosalind Franklin
32
（五）电离度与荷电性
➢ 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电 离型时的 pH值，即为该外源化学物的pKa值
许多化学物以简单扩散的方式跨膜转运：只有非 离子化形式可简单扩散通过脂质双分子层。pKa值 不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同， 从而影响跨膜转运
➢ 荷电性影响空气化学物微粒的沉降和在呼吸道的 阻留率
47
人类基因组计划 于1990年10月正式启动！
48
人类基因组计划 （Human Genome Project，HGP）
旨在通过测定人类基因组ＤＮＡ约３×１０９对 核苷酸的序列，探寻所有人类基因并确定它们在 染色体上的位置，明确所在基因的结构和功能， 解读人类的全部遗传信息，使得人类第一次在分 子水平上全面认识自我。
23
化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密 切相关
➢ 有毒化学物在水中特别是在体液中的溶 解度越大，毒性越大
➢ 影响毒作用部位：某些有害气体由于水 溶性不同，其作用部位与速度不同
➢ 脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和 神经毒性（四乙基铅和甲基汞）
24
（二）分子量、颗粒、比重对毒性的影响 分散度：是指物质被分散的程度
大于5μm颗粒在上呼吸道被阻留 2~5μm的颗粒可到达呼吸道深部（支气管） 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡
壁
28
➢ 影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解， 越难以吸收。（粉状砷化物比颗粒状砷化物毒 性更大）
➢ 影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表 面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟 （锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道 上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白， 引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此 作用
➢ 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨 基酚﹥间-氨基酚
➢ 对称﹥非对称
16
手征性（chirality)：立体异构
➢ 化学物同素异构体存在手征性，即对映 体 （ enantiomer) 构 型 的 右 旋 （ R) 和 左 旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一 定影响，从而影响毒性，如S（-）反应 停的致畸性比R（+）反应停强烈
如，不适当的神经肌肉活动 震颤，抽搐，痉挛，心律失常 昏迷状态，麻痹，感觉异常
损害 ATP合成 钙离子调节 蛋白合成 微管功能 膜功能
细胞损伤/死亡
损害外部 的维持
损害整合系统功能 如，止血功能损害-出血
3
毒性发展的第四阶段：修复与修复紊乱
修复
分子修复
细胞修复
组织修复
蛋白 脂肪 DNA
毒性发展的第一阶段：毒物的转运转化过程
暴露位点 皮肤、胃肠道、呼吸道 注射/叮咬位点、胎盘
毒物
吸收 分布到靶部位 重吸收 增毒作用
转
进入大循环前消除
运
由靶部位向外分布
转
排泄
化
解毒作用
终毒物
靶分子 蛋白质、脂质、核酸
大分子复合物
靶部位
1
毒性发展的第二阶段：终毒物和靶分子的反应
靶分子的属性 反应性 易接近性 关键功能
25
26
魔都的爆表空气虽然层次感强， 但缺少帝都那种扑面而来的气势， 而且少了那么点老灰的醇厚。 反过来说，上海的雾霾虽然在气场上小了 一圈却多了些小资的味道，反而精致些， 同样是PM2.5，一个带有南门涮肉的酣畅 感，一个带有猫屎咖啡的细腻与情趣。
27
➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在 呼吸道的阻留有关。
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18
3.同系物的碳原子数和结构的影响
➢ 同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原 子数愈多，则毒性愈大
➢ 以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电解质化合物，其毒性 为具有麻醉作用。从丙烷(甲烷、乙烷例外，为惰性气体)起，随着 碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着 碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴 随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数 增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被 阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
DNA Double-helix45
人类科学史上的三大工程
曼哈顿原子计划 人类基因组计划 阿波罗登月计划
46
1、缘起：
（1）美国“肿瘤计划”的搁浅 （2）科学家的胆略
诺贝尔奖获得者 Renato Dulbecco（杜伯克）1986 年 发表于《 Science（科学）》杂志 的短文《 肿瘤研究的转折 点：人类基因组测序 》中指出： “如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞 的基因组 。…… 从哪个物种着手努力 ？如果我们想理解人 类肿瘤，那就应从人类开始 … … 。 人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推动。”
19
4.分子饱和度：
➢ 毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱 和键易代谢为环氧化物有关
5.与营养物和内源性物质的相似性
➢ 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如与营养物和内源性物质类似，即可通 过这些特异的载体系统吸收（如铅在肠 管经由钙转运系统主动吸收）
20
（三）化学结构与毒性的关系
❖ 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中 具有重要意义
（一）解剖结构、生理与生化的差异
➢ 不同物种的动物因基因组不同，解剖、生理、转运转 化过程等均存在明显差异。
38
➢ （二）代谢转化的差异 不同物种的动物对外源化学物毒性的反应不同，主要原 因为物种间对化学物的代谢转化存在差异。
➢ 例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化， 并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠 体内则不发生N－羟化，故不致癌。
浓度，实际上比苯的危害性则低得多
31
（四）气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
➢ 血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）： 当外源化合物在呼吸膜两侧的气体的分压达到动态 平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。 该系数越大，气态物质越易通过简单扩散方式吸 收入血
9
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以 控制以避免其干扰，使实验结果更准确， 重现性更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完 全控制，因此，以动物实验结果外推人 时，特别在制订预防措施时，都应予以 注意
10
第一节 化学物因素
一、化学结构
（一）化学结构与毒作用性质： ➢ 每一种外源化学物的毒性是其固有的性
14
（2）卤代烷烃类卤素数：此类化学物质 对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如 氯 甲 烷 的 肝 毒 性 大 小 依 次 是 CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl ﹥ CH4
➢ 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系统结合而使其毒性增加
15
2.异构体和立体构型
❖ 基团的位置：如带两个基团苯环的毒性， 大多数情况下是：
22
（一）脂/水分配系数对毒性的影响
➢ 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指化学物在脂(油)相和水 相的溶解分配率，即化学物在脂相与水 相达到平衡时的常数
➢ 一种化学物的脂/水分配系数大，表明易 溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出 化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）
➢暴 露 因 素 ： 暴 露 剂 量 与 内 剂 量 、 暴 露 途 径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂和助溶 剂。
7
➢ 环境因素：温度、气湿、气压 ➢ 联合作用及类型：相加作用、独立作用、 协同作用、加强作用、拮抗作用
8
➢ 外源化学物或其代谢产物必须以具有生 物学活性的形式到达靶器官、靶细胞， 达到有效的剂量、浓度，持续足够时间， 并与靶分子相互作用，或改变其微环境， 才能够造成毒性作用