帕金森病及其药物治疗

“单次注射L-Dopa使少动症状完全消失或明显 改善。卧床的患者可以坐起来；坐轮椅的患 者可以可以站起来；能站立但不能行走的患 者可以走起来，患者用药后可以轻松完成这 些动作。不能发声或声音低沉含糊不清的患 者讲话变得像正常人一样清晰有力。”LDopa的效果在2-3小时内达到顶峰，并以逐 渐衰减的方式维持24小时
•1939年Herman等将DA定义为合成Ad和NE过程中地位微 薄的中间代谢产物。
•1957—1959年，Kathleen等发现脑内存在DA，且主要 集中在纹状体。
•1961年Hornykiewicz等发现帕金森症患者尾状核和壳 核DA严重丢失。
•1961年神经病学家Birkmayer对20例PD患者进行静脉 注射左旋多巴临床试验（25-150mg），并对其“左 旋多巴抗少动作用”作了如下描述：
2）大于65岁的患者或伴智能减退：首选复 方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、 MAO-B或COMT抑制剂。苯海索因有较多 副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者， 除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活 能力。
中期PD治疗（Hoehn-Yahr m级）
早期阶段首选DR激动剂、MAO-B抑制剂或 金刚皖胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至 中期阶段，则症状改善已不明显，此时应添 加复方左旋多巴治疗；早期阶段首选低剂量 复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段其症 状改善也不显著，此时应适当加大剂量或添 加DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或 COMT抑制剂。中期阶段有些患者也会产生 运动并发症和（或）非运动症状，具体处理 详见晚期PD治疗。
综合因素导致。
治疗原则
综合治疗 •药物治疗 •手术治疗 •康复治疗 •心理治疗及护理 >目前应用的治疗手段，无论药物或手术只能 改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈。 因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来。
走下神坛的L-Dopa
•30-50%的PD患者在L-Dopa治疗5年内或更 长时间内会出现异动症，表现为不自主运动， 如舞蹈样、肌张力障碍、肌阵挛等。
帕金森病药物治疗基础与应用
姓名：田雨 学号：2012090
在神经系统疾病中，帕金森病已成为为仅次 于脑卒中、老年性痴呆，严重威胁老年人健 康的第三大杀手
中国目前有200万帕金森患者,占到全球帕金 森患者总人数的一半,并且近年来患病人数 仍在不断上升,每年新增病患10万
二、多巴胺、左旋多巴和帕金森病：从 基础到临床的成功接力
•1969-1972年Hornykiewicz的博士生Ken Lloyd 发现，L-Dopa治疗的PD患者，其纹状体中的 DA水平是非L-Dopa治疗患者的9-15倍。
•Donald Calne成功试验了DA受体激动剂溴隐亭 的抗PD作用，进一步巩固了L-Dopa应用的科 学基础。
病因病理机制：遗传、年龄老化、神经毒 物，谁主沉浮
药理作用与机制：阻断中枢胆碱受体，减弱帕金森病 患者纹状体中占优势的胆碱能神经的作用，恢复黑 质-纹状体中多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平 衡。
DR激动剂有2种类型，1.麦角类包括 溴隐亭、培高利特、α-二氢麦角隐 亭、卡麦角林和麦角乙腮；2.非麦角 类包括普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼 罗和阿朴吗啡。麦角类DR激动剂会导 致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现 已不主张使用，而培高利特国内已停 用。
•目前国内上市的非麦角类DR激动剂：①吡贝 地尔缓释片（泰舒达）：作为单一药物疗法
或与左旋多巴合用治疗帕金森氏病，改善老
年患者的病理性认知和感觉神经功能障碍， 如注意力和/或记忆力下降，眩晕。初始剂量 50mg，每日1次，易产生副反应患者可改为 25 mg，每日2次，第2 周增至50 mg ，每 日2 次，有效剂量150 mg/d ，分3次口服， 最大不超过250 mg/d；
•药理作用与机制：
透过血脑屏障，抑制MAO-B ①保护内源性DA，抑制DA再摄取 ②抗氧化作用减少自由基产生，与VitE合用 治疗早期PD，称为DATATOP方案。
•临床应用及评价
①早期PD患者单药治疗有效
②疾病发展后与L-Dopa合用，可预防或改 善久用L-Dopa所引起的终末运动不能 （end-of-dose akinesia）及药效消失 （wearing off）等现象
金刚烷胺(Amantadine)
a.药理作用与机制：直接兴奋DA受体，促进DA合成 与释放，减少神经细胞对DA再摄取
b.临床应用及评价：抗帕金森病疗效不及左旋多巴， 但对帕金森病的肌僵直、震颤和运动障碍的缓解作 用较强，疗效优于抗胆碱药。对伴异动症患者可能 有帮助。
C.用法50～100 mg，每日2～3次，末次应在下午4 时前服用。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病 患者慎用，哺乳期妇女禁用。
治疗目标 1.恢复工作能力 2.恢复生活自理能力 3.减轻痛苦
治疗药物
抗胆碱能药：主要有苯海索，用法1～2 mg，每日 3次。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊 丙醇。主要适用于有震颤的患者，无震颤的患者一 般不用，尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列 腺肥大患者禁用。可用于抗精神病药（阻断DA受体） 引起的锥体外系综合征。
治疗方案的确定
单药治疗？ 联合治疗？ 先用左旋多巴还是先用多巴胺受体激动剂？
早期PD治疗（Hoehn-Yahr 1-II级）
1）小于65岁的患者且不伴智能减退可选择①非麦角类 DR激动剂；②MAO-B 抑制剂或加用维生素E；③金刚 烷胺，若震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳则可选用 抗胆碱能药；④复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移 酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）抑 制剂，即Stalevo（恩他卡朋）；⑤复方左旋多巴一般 在①、②、③方案治疗效果不佳时加用。首选药物并非 完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同 方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选①方案，也可 首选②或④方案；若由于经济原因不能承受高价格的药 物，则可首选③方案；若因特殊工作之需力求显著改善 运动症状，或出现认知功能减退则可首选④或⑤方案， 或可小剂量应用①、②或③方案，同时小剂量合用⑤方 案。
•外周DDC抑制剂：卡比多巴(Carbidopa)和 苄丝肼(Benserazide)
a.不易透过BBB
b.抑制外周DDC，与L-Dopa合用显著提高 后者血药浓度（5~10倍），减少用量70％ ~80％
c.联合应用VitB6，增加左旋多巴在脑内脱 羧，提高疗效
•临床应用及评价
①80％患者症状改善，对肌强直及运动困难 疗效较好，震颤疗效差；
晚期PD治疗（Hoehn-Yahr N～V级）
晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病 本身的进展也有药物副作用或并发症的因素 参与。需要强调的是，由于对晚期PD治疗 应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医 师应该在治疗初期即考虑长远效果。晚期 PD患者的治疗，一方面继续力求改善运动 症状，另一方面处理一些可能产生的运动并 发症和非运动症状。
症状波动的治疗
症状波动包括剂末恶化、“开-关”现象。 其处理原则为:
①也可以维持总剂量不变,增加左旋多巴的次数,减少每次服药剂量 （以仍能有效改善运动症状为前提）或适当增加每日总剂量（原 先剂量不大的情况下），每次服药剂量不变而增加服药次数;
Fra Baidu bibliotek
国内上市的麦角类DR激动剂：①溴隐亭： 0.625 mg，每日1次，每隔5 d 增加 0.625 mg，有效剂量3.75～15mg/d，分 3次口服；②α-二氢麦角隐亭：2.5 mg， 每日2次，每隔5d增加2.5 mg ，有效剂量 30～50 mg/d，分3次口服。上述4种药物 之间的剂量转换为：毗贝地尔：普拉克索： 溴隐亭：α-二氢麦角隐亭=100：1：10： 60，可作参考
•用于年轻患者病程初期。因为这类长半衰期 制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉 冲”样剌激，从而预防或减少运动并发症的 发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量 至在得满意疗效而不出现副作用为止。副作 用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波 动和异动症发生率低，而体位性低血压和精 神症状发生率较高。
COMT抑制剂： •托卡朋（tolcapone）
a.外周和中枢抑制COMT b.明显肝毒性，头3个月严密监测肝功能 • 恩托卡朋（Entacapone） a.外周抑制COMT b.与L-Dopa和外周DDC抑制剂合用，减少L-Dopa用量。 c.与L-Dopa同时服用，单用无效， 200mg/次，最大 可至2000mg。 d.若对未治疗的早期患者首选Stalevo（由恩托卡朋-左 旋多巴-卡比多巴复合制剂）治疗有可能预防或延迟运 动并发症的发生。
复方左旋多巴 •美多巴（苄丝肼左旋多巴50/200） 1.起效快、半衰期短
2.初始剂量62.5～125.0 mg，每日2～3次，根据 病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用时的适 宜剂量维持治疗
3.通常不超过250mg*4片/日
•息宁控释片（卡比多巴左旋多巴50/200） 1.相对药效时间较长
2.生物利用度较低，只相当于美多巴的70%
•有多项临床试验提示，多巴胺受体（dopamine receptors， DR）激动剂-普拉克索可能有神经保护作用；
•大剂量辅酶Q10的临床试验也被认为可能有神经保护作用，但 需进一步证实。
何时开始用药
疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能 力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和 医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药；若 疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应 开始症状性治疗。
②普拉克索：是新一代非麦角类多巴胺受体激动 剂。该药选择性地作用于多巴胺D2和D3受体, 控制运动相关症状,同时缓解精神心理症状(如 抑郁等)。初始剂量0.125 mg，每日3次（个 别易产生不良反应患者则为1～2次） ，每周 增加0.125 mg，每日3次，一般有效剂量 0.50～0.75 mg ，每日3次，最大不超过 4.5 mg/d。
神经保护性治疗
1.目的：延缓疾病进展，改善患者症状 2.原则:PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗 3.措施：
•单胺氧化酶B型（monoamine oxidase-B，MAOB）抑制剂。 曾报道司来吉兰+维生素E（deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of Parkinsonism，DATATOP）治疗 可延缓疾病发展（约9个月），推迟左旋多巴使用的时间。雷 沙吉兰也可能具有推迟疾病进展的作用但尚需进一步证实。
②对原发性PD、轻症及年轻患者疗效好，对 重症、老年及脑炎后继发患者疗效差；
③对吩噻嗪类抗精神病药引起的PD综合征无 效
④改善肝性脑病症状
•药物相互作用 ①VitB6 ②非选择性MAOI 苯乙肼 异卡波肼 ③抗精神病药和利血平
•活动性消化道溃荡者慎用，狭角型青光眼、 精神病患者禁用。
MAO-B 抑制剂：目前国内有司来吉兰。司来吉兰 的用法为2.5～5. 0 mg ，每日2次，应早、中午 服用，勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠，或与维 生素E 2000 IU合用（DATATOP方案）。新剂型 Zydis 司来吉兰（口腔黏膜崩解剂）的吸收、作用、 安全性均好于司来吉兰标准片，用法为1.25～ 2.50 mg/d，目前国内尚未上市。胃溃疡者慎用， 禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。
•在L-Dopa治疗2-5年内，高达50%的患者会 发生疗效减退，严重时表现为“开关”现象： “开期”对药物反应，但可能并发异动症， “关期”对药物不反应或反应极小。
•从治疗之初即考虑初始治疗的长远效 果，选择一个能降低或至少是推迟运 动并发症发生的方案。
用药原则
以达到有效改善症状，提高生活质量为目标， 坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意 效果”。治疗应遵循一般原则也应强调个体 化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病 情特点，还要考虑患者的年龄、就业状况、 经济承受能力等因素。尽量避免或减少药物 的副作用和并发症，药物治疗时特别是使用 左旋多巴不能突然停药，以免发生左旋多巴 撤药恶性综合征。