发 育 的 遗 传 学 基 础

原生殖细胞（PGCs）的迁移
原生殖细胞（PGCs）形成于胚胎发育早期（小鼠为受精后第7天）的胚外中胚层，首先聚集在尿囊和后肠 的交界处（A），然后沿卵黄囊的尾部进入后肠，再沿肠系膜向背部迁移，沿途的体细胞为其提供胞外信号分子， 引导PGCs因循正确的迁移路径和迁移方向，最后通过中肾进入生殖嵴（B）。PGCs在迁移过程中伴随着快速分 裂，数量显著增加。
PGCs本身在生殖细胞分化中的作用
虽然PGCs的减数分裂依赖于周围的体细胞，但有功能的生殖细胞 的最终形成，也依赖于细胞本身。 将XY的PGCs移入XX小鼠的生殖嵴或反过来进行移植，生殖细胞的 减数分裂虽然依照性腺体细胞来进行，但细胞在进入粗线期之前就凋 亡殆尽了，无法形成有功能的性细胞；
这说明，PGCs本身对其最终的分化命运十分重要，性别特异的
SRY的作用机制
SRY编码一个转录因子，通过 调节下游基因的表达，引起前体 细胞向睾丸支持细胞分化。 Sox9是最重要的一个SRY下游 基因，在性别决定中起着比SRY更 为直接和普遍的作用：它在所有 雄性脊椎动物中都特异表达， SRY 对性别分化的作用，是通过激活
sox9基因的表达来实现的，它只是
生殖细胞的分化
1、哺乳动物生殖腺细胞的分化与第一性征的形成
性别分化实际上是性腺细胞的 分化。性腺是一个极为特殊的器官： 大多数器官的发育进程，其细胞分 化都仅有一个方向，而性腺的分化 却具有两个截然不同的方向——睾
丸或卵巢。性腺原基中的每个细胞
都具备这两种分化潜能，要么分化 为睾丸细胞，要么分化为卵巢细胞。
a | Signal transduction from Notch receptors. Notch signalling is activated by interaction between the ligand-expressing cell and the Notch-expressing cell, followed by proteolytic cleavage that releases the Notch intracellular domain (NICD). The NICD converts the CSL-repressor complex into a transcriptional activator complex and drives the transcription of target genes. b | Signal transduction from Notch ligands. Proteolytic cleavage releases the intracellular domain (ICD) of the Notch ligands. The PDZ ligand (PDZL) domain interacts with PDZ proteins, resulting in a signalling cascade. The ICD can also enter the nucleus and regulate transcription. Delta-like (DLL) P. Ranganathan et al, 2011
细胞的位置 环境因素
信号分子及 其浓度梯度
细胞分化
细胞的“记忆”与决定
细胞分化的共性之二： 胚胎细胞，尤其是后口动物胚胎细胞的分化过程
中，尽管细胞分化的最终命运大相径庭，但对分化，
尤其是早期分化起主要调控作用的都是少数几种相同 的信号途径，它们按照极其相似的方式调控发育过程。
胚胎发育过程中决定细胞分化的主要信号分子： FGF、TGF-β（BMP）、Wnt、RA、Shh
全国高校细胞生物学和遗传学骨干教师研讨会
胚胎发育中的 细胞分化
北京大学生命科学学院
2011. 8. 3. 宁夏
佟向军
银川
胚胎发育：
原生生物(protozoan)与后生生物 （metazoan）的生命周期都肇始于单细胞，所 不同的是原生生物终生维持单细胞状态，而后 生生物则经历一个由单细胞到多细胞，最终成
DNA甲基化（如基因组印记）以及组蛋白的修饰对生殖细胞的分化必
不可少。
早期胚胎发育中的细胞分化
ectodermin
A，中期囊胚的植物极表达母体 基因Vegt，背侧表达β－catenin，
形成由背侧向腹侧的浓度梯度。
B、C，VegT和β－catenin都会激 活Nodal相关基因Xnr的表达，而
VegT Xwnt8
脊索形成中的细胞分化及信号分子
体节
脊索 中胚层
Dsh
Wnt5 等
脊索
脊索中胚层细胞汇聚延伸为脊索
非典型的Wnt信号途径
M. Tada et al, 2002
神经胚的形成 （neorulation）
最初形成的神经管仅由单层神经外胚层细胞 围成，所有的神经上皮细胞都有干细胞的性 质，处于旺盛的增殖状态。 神经管闭合，有的神经上皮细胞脱离细胞周 期，并迁移到神经管外围。内部单层神经上 皮仍然维持干细胞特性。 由神经管侧的前体节中胚层分泌的FGF信号 诱导cycD2，对于干细胞区的维持至关重要。 Wnt通过β－catenin调控cyclin D1和c－myc 的转录，促进神经管上皮细胞增殖。 体节中胚层转而分泌 RA，对FGF信号起到 颉颃作用，促进神经前体细胞的分化。 脊索前后轴的分化：颈部，高RA；颈胸交 界处，低RA，低FGF；胸部，高FGF；腰部， 高FGF。 Shh BMP Shh和BMP形成浓度梯度，调控神经前体细 胞分化。
在两者信号重叠处，Xnr表达最 高，此处将来形成胚胎诱导者— —背唇。此处的信号也阻止了 BMP4和Xwnt8的表达，两者的功
Xnr （TGF-β家族） BMP4（TGF-β家族） β-catenin（Wnt）
能是抑制背部结构的形成，而促 进腹侧中胚层的形成。
爪蟾原肠胚形成中的信号分子
胚层形成中的细胞分化及信号分子
在很大的程度上， 我们可以说：
受精卵发育为成熟
的生命体，是细胞分 化最为辉煌、最为伟
大的成就！
关于第15章（第3版第14章，第2版第12章）修订的几点说明
第3版第14章，第2版第12章
题目：细胞分化与基因表达调控 第一节 细胞分化
一、细胞分化的基本概念
第4版第15章
题目：细胞分化与胚胎发育 第一节 细胞分化
数分裂II完成，排出极体，成为受精卵。
在睾丸原基中，PGCs的有丝分裂 受到抑制，也不会进行减数分裂。幼鼠 出生后，生殖细胞立即进入有丝分裂， 并且在几天后进入减数分裂，生成大量 的精子细胞。整个过程在雄鼠的一生中 不断重复，保证精子的持续产生。
PGCs进入生殖嵴后的细胞分裂
RA
生殖嵴对生殖细胞减数分裂的调控1：
一、细胞分化的基本概念 二、细胞的全能性与多能干细胞
二、影响细胞分化的因素
三、细胞分化与胚胎发育
三、影响细胞分化的因素
第二节 癌细胞
一、癌细胞的基本特征
第二节 胚胎发育中的细胞分化
一、生殖细胞的分化 二、早期胚胎发育过渐积累的结果 四、肿瘤干细胞（第3版）
（days post partum）
胚胎出生前后，RA对生殖细胞减数分裂的调控 出生前，迁入雌性生殖嵴中的生殖细胞接受RA信号，激活Stra8的表达。雄性生殖嵴的支 持细胞表达降解RA的酶Cyp26b1，因此这里的生殖细胞无法对RA信号做出反应。 出生后，支持细胞转而表达RALDH2，制造RA，作用于表达RARs的生殖细胞，激活Stra8 的表达，促使细胞进入减数分裂。生精小管外周的肌样细胞在此时表达Cyp26基因，降解外 界的RA信号，保证生殖细胞的分化不受其他体细胞的影响。
神经管闭合，有的神经上皮细 胞脱离细胞周期，并迁移到神 经管外围。内部单层神经上皮 仍然维持干细胞特性。
神经元前体细胞通过侧向抑制而特化
A，Neurogenin、Delta和Notch基因开始在神经 板细胞中都有表达，Delta和Notch的相互作用又 会抑制neurogenin的表达。 B，一旦某个细胞表达的Delta多于他的邻居， 就会抑制邻居细胞中Delta的合成，从而解除对其 自 身 的 抑 制 ， 于 是 该 细 胞 表 达 neurogenin 和 neuroD，向神经元分化。
FGF信号转导途径
（L. Daily et al, 2005)
经典的Wnt信号转导途径
(C. Logan and R. Nusse, 2004)
2、生殖细胞的形成与成熟
小鼠PGC开始形成的位置 小鼠卵细胞在受精后第6天，部分胚外组织 的细胞分泌BMP4等信号分子，使几十个邻近的 细胞分化为PGCs的前体。
为成熟生物个体的过程，这个过程称为发育
（development）。
细胞分化：在个体发育中，由一种相同的细胞类型
经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定
性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化 （cell differentiation）。
（翟中和、王喜忠和丁明孝，《细胞生物学》）
Process by which a cell undergos a change to an overtly specilized cell type.
Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, 4th
胚胎发育的过程，就是一个精密调控的细胞分裂、迁移、分化和凋 亡的过程，而分化是发育的核心。虽然细胞分化不是胚胎发育所特有的， 单细胞生物也会产生细胞分化，但是最重要、最吸引人的细胞分化无疑 存在于后生动物的胚胎发育过程中。
影响细胞分化的因素
受精卵细胞质的不均一性 胞外信号分子及其浓度 细胞自身的“记忆”与决定
受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响
胞外信号分子对细胞分化的影响——胚胎诱导