药品上市后临床研究与再评价
07第七章 药品上市后再评价与监测管理
2、药品上市后再评价的处理方式
（1）我国药品上市后再评价的处理方式 ①《药品管理法》42条规定：
CFDA对已经批准生产或者进口的药品， 应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或 者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销 批准文号或者进口药品注册证书。
②《药品管理法实施条例》41条指出：
SFDA对已批准生产、销售的药品进行再 评价，根据药品再评价结果，可以采取责令 修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的 措施；对不良反应大或者其他原因危害人体 健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件。
呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等。
神经系 抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹痉挛、嗜睡 统损害 、意识障碍等。
2、药品不良事件（ADE）的定义
a) WHO对ADE的定义:药品治疗过程中出现的不
良临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。
b) 我国对ADE的定义：患者或临床试验受试者接
受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定 与治疗有因果关系。
第七章 药品上市后再评价与监测管理
Chapter 7 Post-marketing Reassessment and Testing Management of Drug
主要内容：
第一节 药品上市后再评述 第二节 药物警戒与药品不良反应监测管理 第三节 药品召回管理
第一节 药品上市后再评价
《药品管理法》33条明确指出：国务院药品监督管理部门组 织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准 生产的药品进行再评价。
（二）药品上市后再评价的必要性
1、药品研发者在药品上市前收集到的可能存在 的药品不良反应信息是不完整的。原因有：
①动物试验的结果不足以用于预测公众用药的安 全性；
我国药品上市后的再评价
我国药品上市后的再评价1 基本理论药品上市后再评价是通过药品不良反应监测、药物流行病学调查和临床试验等方法，对药品在使用过程中的疗效、不良反应、药物相互作用、特殊人群的用药情况及药物风险/效益比等进行监测和评价。
其中包括：药品有效性研究（疗效评价），药品不良反应研究（安全性评价），药物经济学研究（经济性评价），药品质量评价。
1.1 药品有效性研究(疗效评价）：鉴于上市前研究的局限性，药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应和新的适应证以及临床中存在的可影响药品疗效的各种因素（治疗方案、患者年龄生理状况、合并用药、食物等）的研究是上市后再评价的重要内容。
上市后的有效性再评价可以充分补充上市前研究的不足，对全面认识药物的性质、掌握应用规律具有重要的意义。
有效性再评价的内容包括对现有临床疗效的再评价、新适应证疗效的再评价，并根据具体情况采取相应措施。
药品的有效性评价可借助于药效学、药代动力学、药剂学等方法及临床疗效的方法给予评价。
1.2 药品不良反应研究(安全性评价)：药品安全性评价是一个从实验室到临床，再从临床到实验室的多次往复过程。
药品的不良反应研究实际是对上市前研究的支持和印证。
在广大人群中考察经长期应用药品发生的不良反应，以及停药后发生的不良反应，同时研究不良反应发生的因素(机体、药品、给药方法、药物相互作用等)是药品上市后再评价的主要内容。
可采取回顾性或前瞻性方法对药品的不良反应病例进行分析，必要时采取流行病学方法进行研究，以便得出准确的评价结果，然后根据评价结果采取必要措施。
1.3 药物经济学研究(经济性评价)：药物经济学研究是利用微观经济学的评价方法对药物治疗的方案进行评价，是对成本（投入）和结果（产出）进行的完整评价。
经济学评价的目的是如何合理地选择和利用药物，以高效、安全、经济、节约地提供医疗保健服务，使患者得到最佳的治疗效果并承受最小的经济负担，以最合理地利用现有的药物资源和医疗资源。
(高)第11章药品上市后再评价
52
长沙医学院药理教研室
53
长沙医学院药理教研室
�日本概况：
（日本是亚洲第一个以法规形式确定上市药品再评价的国家。）
�日本70年代建立了2个制度 ① 再审查制度 ——新药上市后头4-6年 ② 再评价制度 ——所有在用药品
日本药品上市后监测形成再审查、再评价和ADRs报告
制度三根支柱支撑结构，使药品上市后的监测法制化、系统化。
40
长沙医学院药理教研室
41
长沙医学院药理教研室
42
长沙医学院药理教研室
43
长沙医学院药理教研室
44
长沙医学院药理教研室
3、经济学评价
运用药物经济学理论与方法，通过成本和相应效应两方 面进行鉴别、比较、决定最佳方案，以最大限度的合理利用 现有药物资源。
45
长沙医学院药理教研室
4、质量评价
56
长沙医学院药理教研室
中国：
◈ 一般情况下，责令修改药品说明书，限制其使用范围，暂停 生产、销售和使用，将非处方药转换为处方药等； ◈对疗效不确、不良反应大的应撤销药品批准证明文件等措施。
57
长沙医学院药理教研室
第四节
药品上市后再评价的技术方法
药品上市后再评价方法很多，根据评价目的确定方法，常 采用药物流行病学和临床试验相结合的方式。 如评价有效性与安全性：
选的技术业务组织工作、药品不良反应检测的技术业务组织工作等。
3、省级FDA协助监督管理本行政区内的药品上市后再评价工作；
48
长沙医学院药理教研室
49
长沙医学院药理教研室
50
长沙医学院药理教研室
51
长沙医学院药理教研室
�医疗机构
是药品上市后再评价的具体操作实施单位。
上市后再评价国内医药销售新模式
上市后再评价-国内医药销售新模式一、药品上市后再评价定义根据药学的最新学术水平, 从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面, 对已正式批准上市的药品在社会人群中的疗效(有效性)、不良反应(安全性)、用药方案、稳定性及经济学等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则作出科学的评议和估计。
二、上市后再评价的必要性上市前临床研究的局限1、病例数太少、有效的可评价数据太少2、研究时间太短、与上市后销售时间间隔太久远3、试验对象年龄范围太窄、用药人群太窄4、对象条件控制太严、未考虑上市后合并疾病和合并用药等其它上市后风险5、试验设计太单纯、以研究有效性和安全性为主要目的、充分考虑药政审批标准、未考虑上市后确切的产品定位对所有药品而言上市前研究都存在局限性，因为上市前药品研究、开发的水平、药品技术评价的水平和注册管理的水平，上市后药品不良反应监测的水平、药品研究与评价的水平和管理水平，科学发展的局限性，各方的责任感、公众的认知，所以企业开展上市后再评价就有严格的必要性。
当前国家食品药品监督管理局出台了一系列的政策，包括最新的举措：口服固体制剂生物等效试验审评，明显倾斜于进行与原研药品进行临床试验对比的企业产品，相对可以享受单独定价、淘汰对手、地区垄断等优势。
《国家药品安全“十二五”规划》将全面提高仿制药质量作为一项重要任务，明确提出对2007年修订《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，要分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，特别是已经纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药要在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。
“中国是仿制药生产大国，而仿制药也是解决公众用药可及性的重要手段，通过强化仿制药质量一致性评价，可以打破被仿制药市场垄断地位，形成有效竞争，从而降低药价，减少医疗支出。
”吴浈表示，我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及到3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业。
上市后临床研究与再评价-药学会1009
WHAT??
• 上市前药品研究和开发 的水平
• 上市前药品技术评价的 水平和注册管理的水平
• 上市后药品不良反应监 测的水平
• 上市后药品研究与评价 的水平和管理水平
• 科学发展的局限性
• 各方的责任感、公众的 认知
WHAT??
从药品说明书 看上市前研究的局限性与缺失
一专题的历史背景、研究现状和发展趋势；
⑵可控性强，内容和形式灵活多样。
⑶成本低，时间短。
缺点：⑴文献存在发表性偏倚；
⑵ Meta分析中样本量的多少与文献质量的高低偏倚
⑶不同时间、地区、人群的研究存在非同质性。
描述性研究
描述性研究通常是药品上市后研究的起 点。它通过描述与药品有关事件的时间、 地点和人群方面的基本分布特征，建立药 品不良反应因果关系假设，为进一步确认 研究打下基础。
• 药品上市后再评价的定义
• 国外：上市后药品再评价是针对上市后药品的安全性进行 再评价。
《欧盟人用药品风险管理制度指南》：上市后研究实施的 目的是为了确定前期未了解的安全问题（产生假设），调 查可能的危险性，或确认某一药品在上市后预期会发生的 安全性问题。
• 国内：根据医药学的最新水平，从药理学、药剂学、临床 医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对 已经批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用 药方案、稳定性及费用等是否安全、有效、经济的合理用 药原则作出科学评价。
优点：⑴适用于新药； ⑵非干预性，避免了选择性偏倚，数据资料有广泛真实的代表 性； ⑶能计算药品不良反应的发生率； ⑷可探测潜伏期较长的药品不良反应； ⑸由于记录了所有的药品不良事件，能识别其它监测方法难于识 别的药品不良反应。
浅析上市后药品再评价
各部位 的衔接 、 口 良好 ； 不得 对 皮扶黏 膜产 生 刺激 、 封 ② 过
敏， 不得对其他有损害作用 ， 使用过程 中不得检 出有 害物质 ； ③产品经环氧乙烷灭菌其 残 留量 不得 超过 １ ｇ ｇ④ 灭 菌 ０ ／；
医疗的后勤保 障科 室 ， 其工 作质 量直接 影响 患者 的健康 ， 只
有严格工作规程 ， 才能做到优质供应 。
４ 小 结
产品不得检出任何微 生物和 致病 微生 物 ； 包装 符合要 求 ， ⑤
无破损 、 漏气 、 异
２１ ００年 ７月第 ４卷 第 １ ３期
Ｃ ｉ ｄＤ ｕ ｐ ｌＪｌ ０ ０， ｏ． Ｌ ｏ １ ｈｎＪＭ０ ｒｇＡ ｐ，ｕ １ Ｖ １４ Ｎ ． ３ ２
・
２ ５７ ・
包装及存放等处理 的区域 。进入此 区着蓝色 的衣、 鞋 ， 帽、 外 来人员不准随便进 出。空气 微生 物含量 ≤５０ ｃ ／ 物体 ０ ｆ ｍ ， ｕ
３ １ 一次性使用 医疗用 品质量标准 ： ． ①外观 良好 ， 医疗 符合
用 品因有性状 ， 不得 有异 常气 味与异 物 ， 塑料 管 的洁净度 及
理 。 中毁 形 ； 使用 用后 即将 针头 、 刺针分 离或毁 形 ， 集 ② 穿 单 独存放 ， 注射器 、 输液 管立 即放 入含氯 消毒 剂 （ ０ ｇ Ｌ １００ ｍ ／ ） 中浸泡 ３ ｉ ０ｍｎ后再 由专人 专车定时回收 ， 二次浸泡 消毒后集 中无害化处理 ； ③抽血用注射器使用后 输血器一 律装人 黄色
在消毒供应 中心 制订 严格 、 一 的工 作质 量标 准 ， 统 按标 准定期对各工作环节进行质量 考评 ， 以加强医 院消 毒供应 的 环节质量管理 ， 确保 无菌物品的质量 ， 防医院感染 的发生 ， 预
中药上市后再评价
中药上市后再评价及大品种培育目录一、背景及必要性 (2)二、中药上市后再评价 (2)（一）药学及工艺研究 (2)1、药学研究 (2)2、工艺研究 (3)（二）中药上市后临床研究 (5)1、中药上市后临床研究的必要性 (5)2. 中药上市后临床安全性研究 (5)3、中药上市后临床有效性再评价 (12)（三）中药上市后药物经济学再评价 (14)1.药物经济学定义与价值： (14)2.药物经济学评价的核心要素 (15)3.药物经济学在中药上市后临床再评价中的应用 (15)（四）中药上市后的分析评估及风险管理 (16)1、概念 (16)2、中药上市后临床风险因素分析 (17)3、中药上市后临床风险管理程序和方法 (17)4、药品风险管理计划 (19)三、中药大品种培育战略构思及方法 (20)（一）方法学 (21)（二）大品种培育开发模式 (21)一、背景及必要性中医药是中华民族的瑰宝，千百年来积累了丰富的防病治病经验，至今仍发挥着重要的作用。
随着中药现代化的推进和国家科技重大专项的实施，我国中药产业快速发展，工业产值年平均增长率超过20%，包括中药工业在内的中药大健康产业已达到万亿元规模，潜力巨大。
然而，大多数中药品种因原研时期条件所限，存在临床定位宽泛、药效物质及其作用机制不清、药品优势不明、制药工艺粗糙、质量控制技术落后等共性问题，导致中成药功能主治同质化、质量标准不高、产品科技含量低，缺乏国际市场竞争力，反映出我国中药产业尚处粗放型发展阶段。
一些跨国医药企业借助资金和技术优势，正在进军中药市场，倒逼形势严峻，做大做强中成药产品，筑高技术壁垒，已成为我国中药行业紧迫的重要任务。
为促进中药产业向科技型和节约型转变，实现健康可持续发展，有必要对现有临床疗效较好、市场占有率较高的中药品种进行二次开发，大力推进中成药产品再创新，加速培育名优中成药大品种，催生我国自己的“重磅炸弹”级药品。
中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越发展的有效途径，不仅能推动调整产业结构、转变经济发展方式，同时服务医改、惠及民生、综合效益突出，应当加大科研力度并进行整体层面的战略谋划。
中成药上市后再评价方法学的研究进展
中成药上市后再评价方法学的研究进展贾福运1,高晟玮1,张 茜2,徐 强2摘要 目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善,通过检索近年来相关文献发现中成药上市后疗效评价方法中常以随机对照㊁真实世界㊁巢式病例-对照㊁病症结合及系统评价为主,同时中成药上市后的不良反应㊁质量及经济性评价也在推动中成药临床中的推广㊂符合中医药特色的评价方法仍需进一步完善,通过对中成药上市后评价方法学的研究进行梳理和总结,旨在为今后合理运用评价方法提供参考㊂关键词 中成药;评价方法;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.02.016 中成药上市后再评价方法是指中成药被批准上市后所进行的临床评价研究,其评价应基于药物有效性及安全性评价,通过中医理论㊁现代医学㊁不良反应㊁流行病学㊁药物质量学㊁经济学等多维度对上市后药物进行评价,以扩大对上市后中成药在各维度的认知㊂随着我国中医药医疗保健体系的不断完善,研究者对中成药上市后疗效评价㊁不良反应㊁药物质量等问题关注度增高,合理㊁有效的中成药上市后再评价方法学研究对临床有效用药具有指导意义,现将近年来关于中成药在上市后的评价方法进行总结㊂1 中成药在上市后的常用疗效评价方法1.1 随机对照试验(randomized controlled trial ,RCT )与真实世界作为目前国际上医学研究领域干预评价治疗措施的金标准,RCT 研究凭借样本量大㊁多中心㊁前瞻性的研究方式成为药物评价的最佳方法,同时也被视为临床疗效评价的金标准㊂RCT 研究以延长中成药上市后的服药观察时间的方式,用来获得上市后药物的远期疗效情况,但是由于纳入与排除标准的严格性,往往部分研究无法及时反映出临床实际情况[1]㊂而近年来真实世界研究(real world study ,RWS )被医学领域广泛关注,RWS 可运用流行病学方法,在真实的临床或社区等环境下,归纳整理出多种数据,进而评价某种药物或治疗措施对于病人真实疗效的方法学研究,同时也是一种对传统临床疗效评价模式的新证据研究方法[2]㊂马融等[3]选用随机㊁双盲双模拟及阳性药物平行对照方法对疏清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的基金项目 国家重点研发计划项目(No.2018YFC1707404)作者单位 1.天津中医药大学(天津300150);2.天津中医药大学第二附属医院(天津300150)通讯作者 徐强,E -mail :**********************引用信息 贾福运,高晟玮,张茜,等.中成药上市后再评价方法学的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(2):297-301.效果进行研究,以中心分层的区组随机模式,依托1家临床负责单位,与全国其他11所医疗机构共同协作的方式,减少了在病人纳入过程中区域性偏倚问题,研究得出在疾病痊愈率㊁退热率方面疗效优于对照组(双黄连颗粒)㊂同样李洪皎等[4]采用RCT 研究观察抗病毒口服液治疗成人感冒临床疗效,但区别于以往的RCT 研究,该试验是以病人为核心,采用阶递进的方式设置中医临床疗效的 证据链 ,即首先对所需评价的药物中所包含的研究背景及研究基础进行综合分析,如抗病毒口服液,在访谈中获知临床医生常习惯增加药物使用剂量,且未见不良反应报道,本研究在对药物安全性及有效性进行上市后再评价的基础上,同时进行了药物最佳剂量探索㊂于明薇等[5]对于紫龙金片辅助治疗肺癌病人中采用RWS 评价方法,较既往收集常规诊疗数据(院内电子病历)及以研究目的为主㊁病人主动提供所收集的数据(院外诊疗信息㊁生活质量等)不同的是,本研究仅提取了医院管理信息系统(hospital information system ,HIS )信息,在一定程度上增强了研究过程中可变量信息的准确性,但该研究评价方法常需医患之间具有良好依从性[6-7]㊂此外,对于一些含有毒性成分或配伍禁忌的中成药,除常规收集诊疗数据外,可借助于病人登记数据的观察性研究(REGOS )平台着重进行安全性检测和评价[8]㊂值得一提的是,在单组队列研究中需对专药建立注册登记库(如双黄连注射剂)时,由于目前临床缺少对照性药物,可纳入治疗同类疾病措施的病人,且选择其对应药物,但目前此方法的可行性值得深入思考[9]㊂1.2 巢式病例-对照研究(nested case -control study ,NCCS )病例-对照研究(case -control study ,CCS )是一种以探索病因的流行病学研究方法为主的回顾性研究,是用于比较患病与未患病人群暴露于某类危险因素的百分比差异,同时分析统计危险因素是否与此病存在一定联系[10]㊂随着医学流行病学的不断发展,病例-对照研究也衍生出新型的研究方法,目前以NCCS最为突出,相比于传统研究方法,NCCS不将队列内所有的资料当作研究对象,在减少了研究成本的同时也降低了偏倚风险[11]㊂李敏等[12]采用NCCS研究设计和Logistic回归分析的统计方法,将性别相同㊁年龄相仿的病人按照1ʒ4进行匹配,对上市后丹参川芎嗪注射液引起过敏反应的相关因素进行了探索㊂此外,王安铸等[13]采用同样的研究设计方案,探索醒脑静注射液上市后过敏反应的影响因素,研究发现,在临床中使用药物时应着重注意病人的合并症㊁联合用药㊁住院天数及诊疗周期㊂张广辉等[14]采用NCCS与少数类样本合成过抽样技术(SMOTE)算法相结合的方式分析上市后注射用灯盏花素安全性,并在抽样后采用二元Logistic回归模型对数据进行分析得出,临床中对男性合并肾炎及糖尿病病人在联合用药中含有呋塞米时,应谨慎使用注射用灯盏花素,以免引起肾功能损伤㊂谭超等[15]采用处方序列分析与NCCS相结合的研究方式筛选出注射用血栓通疑似联合用药过敏反应,并对其危险因素进行了分析㊂1.3病症结合疗效评价方法病症结合的临床疗效评价方法是目前能够充分证实中医经典名方中医案证据㊁临床特色经验的评价方法,同时也是西医诊治方式与中医辨证论治的结合,在现代研究临床疗效评价体系中,能推动建立合理㊁有效的临床证据报告及评价方法,对临床研究中的 证据链 进行整理归纳,有利于反映病人的疾病状态[16]㊂病症结合评价方式主要运用在对经典名方的研究体系中,其中基础文献考证是经典名方上市后进行评价的重要基础,对于持续研发该药品且对研发的安全性及有效性方面具有重大指导意义[17]㊂王新陆等[18]认为应 以证为载体 来链接经典名方上市后与临床疾病的关系,采用分层抽样技术,使用Z-score和自然对数转换模式,将统计数据转换成为符合统计分析及数据挖掘的形式,建立起以 病-证-症 相结合的数据库,在验证风险效能时,运用有㊁无监督学习2种预测算法,合理规划预警模型,确定疾病在发生时的高危因素和疾病加重因素㊂闫奎坡等[19]提出对中药复方进行上市后循证生物系统研究策略,应从中医经典古籍㊁系统评价㊁质量控制等多角度㊁多层级对中药复方进行深入研究㊂此外,在药物研发阶段,可转化医学视角去探索中药复方物质基础研究,并运用指纹图谱等技术和一测多评法合理调控质量,将代谢组学技术融入中药复方研发中,为上市后中药复方的质量把控提供有效支持[20-22]㊂1.4系统评价方法系统评价方法是指针对临床中的具体问题,通过整理目前最全面的临床资料及研究进展文献,运用系统㊁综合的方法进行检索得出最佳结论,系统评价方法可以对临床药物上市后的临床有效性㊁安全性等进行系统评价,并且该方法能有效提供临床研究基线资料,对中成药临床定位研究中的方法及步骤提供导向作用[23-24]㊂章轶立等[25]对近年来仙灵骨葆胶囊上市后的安全性进行评价发现,该药物总体安全性直接证据等级较高,但目前研究中尚未对上市后安全性中的机制进行深入研究,且缺少前瞻性的临床观察性研究㊂郭恒昌等[26]系统评价了上市后复方丁香开胃贴治疗儿童功能性腹痛的有效性及安全性,发现复方丁香开胃贴在改善腹痛程度方面效果优于对照组(模拟贴),且未发现有临床症状及实验室指标的异常改变㊂Zhang等[27]系统评价了上市后注射用丹参多酚酸盐联合西医常规治疗的安全性,指出该类药物不良反应程度较低且耐受性较好,并且研究中发现在静脉注射时,滴速过快为导致不良反应产生的重要因素㊂2不良反应评价方法2.1临床监测法临床监测法是指医疗机构对于上市后中成药在临床中的使用情况进行主动或被动监测,以获得第一手真实资料,从而分析出药物不良事件(adverse drugevent,ADE)和药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)[28]㊂其中医院集中监测是目前最常用的检测方式,是指能在短期内快速对大量病例进行信息采集,对某类药物的ADR及使用情况的详细记录,可有效提升临床研究效率,属于安全性主动监测方法,是药品在上市后安全性再评价的重要方式,同时也是当前评估临床中成药安全性的常见方法之一[29]㊂王嘉麟等[30]对上市后乌灵胶囊采用多中心前瞻性㊁单臂医院集中监测,偶见ADR集中在消化系统,未见严重的ADE,其中乌灵胶囊ADE㊁ADR发生率分别为0.63%及0.50%,且尚未发现药物与ADR之间的相关影响因素㊂此外,崔鑫等[31]在医院集中检测模式基础上,采用注册登记式医院集中监测法对上市后舒筋健腰丸的不良反应进行评价,运用分层分析的方式分析出ADR的影响因素,并且以SOMTE抽样联合Logistic回归的方法分析出临床中哪类常用药物更可能导致ADR的产生㊂2.2临床试验临床流行病学评价方法中常见的队列研究㊁CCS及RCT等方法均能评价上市后药物的不良反应㊂尽管RCT研究为当前临床疗效评价的金标准,但在药物安全性及不良反应评价中,因受制于研究实施难度及伦理学干扰,无法客观反映出上市后药品的真实ADE 及ADR㊂秦祉祎等[32]以回顾性队列研究的临床评价方法分析在常规治疗基础上单用或联用活血化瘀类中药注射剂的治疗方案对冠心病疗效和安全性的影响,结果表明,单用活血化瘀类中药注射剂能更加有效降低ADR发生率㊂李艳[33]基于真实世界研究对四川省18所医疗机构进行丹红注射液安全性评价,结果表明该类药物中ADR报告数量在近年来呈递增趋势,其中对ADR影响较大的危险因素包括药物的输注速度㊁结缔组织病等㊂2.3因果关系判定法因果关系判定法是运用在评价导致药品产生不良反应的可能性,为ADR研究报告中的重要组成部分㊂目前国内外领域中常见的ADR因果关系判定方法包括世界卫生组织乌普萨拉监测中心药品-事件因果关系评价方法(简称WHO-UMC评定法)㊁药品不良反应监测中心制定的判定准则(简称卫生部评定法)及诺氏(Naranjo's)评估量表法等,目前我国对中成药上市后的因果关系判定常运用卫生部评定法,将ADE及ADR报告中的关联性采用6级评定法进行关联性分析[34]㊂廖小娟等[35]采用横断面调查方法,随机抽取湘雅医院和湖南省中医院使用中药注射剂病人,分析发现,以因果关系判定为 很可能有关 和 可能有关 中药注射剂ADR计算,中药注射剂所导致的ADR发生率仅为1.6%,超说明书使用和联合使用中药注射剂将会提升ADR的发生率,且与ADR的发生率成正比㊂2.4不良反应信号评价ADR信号在整理既往所发生的ADR报告的基础上,探求可疑药品使用情况及可疑ADR发生的关系,是正确评估药品安全性及不良反应的重要措施㊂目前基于大数据下的信号挖掘算法主要分为比例失衡分析算法㊁Logistic回归建模算法㊁关联规则挖掘算法3类,此外聚类分析和决策树等算法也逐渐被运用到药品不良反应信号评价中[36]㊂崔盈盈等[37]整理血塞通注射液以往ADR数据报道,采用Clementine软件中的Apriori关联规则算法对临床数据进行挖掘,分析得出临床用药因素㊁病人自身体质差异及血塞通注射液共同作用下导致ADR发生㊂李志优等[38]采用决策树的信号挖掘算法,分析出艾迪注射液的ADR与药物剂量最为密切㊂李春晓等[39]提出通过将定量数据和定性资料进行整合的方式,同时借鉴混合方法研究,从而创建中成药上市后安全性综合评价方法㊂3中成药上市后的质量评价方法3.1指纹图谱法在中成药上市后的应用基于目前中成药中的有效成分尚未完全被挖掘的情况,指纹图谱法能综合分析及评价中成药的整体质量,并且能从中成药 多成分 的角度创建出的一类质量把控方法[40]㊂张雪等[41]采用超高效液相色谱建立 基准样品 指纹图谱方法,对上市后小柴胡颗粒中含量的质控指标进行质量评价㊂赵芳等[42]建立基于核磁共振氢谱(proton nuclear magnetic resonance,1H-NMR)指纹图谱分区相似度质量测评法,分析出丹参注射液的1H-NMR光谱相似度评价方法能有效反映该药物批间不同类别成分的波动,为丹参注射液的质量把控提供了有效的评价方法㊂李正等[43]采用指纹图谱与网络药理学相结合的质量评价方式,通过对舒筋活血片中潜在质量标志物(Q-marker)进行预测分析,为提升该药的质量控制水平提供了科学参考㊂3.2一测多评法(quantitative analysis of multi-components by single marker,QAMS)在中成药上市后的作用QAMS能通过测定中成药中某类具有代表性的成分(对照品易得),即借助相对校正因子可以推算出多种成分,可有效解决在质量分析时对照品短缺的困境[44]㊂刘晓霞等[45]基于高效液相色谱特征图谱和QAMS相结合的方式对淫羊藿配方颗粒质量进行评价,反映了该药的内在质量,为淫羊藿配方颗粒的质量把控提供了有效方法学支持;同时,郑正等[46]也采用相同的方式对血府逐瘀胶囊中成分的含量进行质量把控,能够科学且客观地对血府逐瘀胶囊的内在质量进行评价,且能节约对照品,提升研究中的检测速度,降低研究成本㊂3.3对照制剂在中成药上市后的应用㊂对照制剂主要运用在中成药的质量把控方面,用于评价产品在投料时的真实性(原材料在投放时的准确性)和投料量的可靠性(原材料投料时精准用量)[47]㊂查祎凡等[48]引入对照制剂采用气相色谱法(gas chromatography,GS)对牛黄清胃丸中相关成分进行限量检查,为考察上市后牛黄清胃丸中冰片在药物生产中的转移率和存储中的损失率提供了客观的标尺㊂林敬开等[49]将对照制剂作为参照药物,并与多组分含量测定方法进行结合,为建立上市后复方丹参片质量评价提供新的借鉴和参考㊂4中成药上市后经济性评价方法药物经济学评价是决定药物是否可以进行临床治疗推广的重要步骤,该评价方法包括成本效果分析研究法㊁成本效益分析研究法㊁成本效用分析研究法以及最小成本分析研究法4种[50],目前国际医学领域中常用的评价方法是成本-效果分析(CEA),即以增量成本效用比(ICER)为衡量指标,分析比较试验组较对照组在多占有1个效用单位的情况下所额外花费的成本[51]㊂王晓梅等[52]在降脂通络软胶囊治疗原发性高脂血症的研究中采用CEA评价方法对ICER进行分析,采用将试验组(降脂通络软胶囊)价格和效果中关键变量上下调整10%的方式进行单因素及概率敏感性分析,结果发现,与同类产品对照组(蒲参胶囊)药物相比,两组相比的ICER为-1345.43元,即试验组提升中医证候疗效/单位,则经济成本可节约1345.43元,表明试验组经济性显著,可减轻病人经济负担㊂此外,张利丹等[53]对木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变同样运用CEA评价方法对药物进行经济学评价,并且采用决策树模型方式评价两种不同治疗方案在短期内治疗周期中的经济性,发现相较于常规西药,木丹颗粒+西药治疗的方案更加具有经济性㊂5小结与展望与西医学上市后临床再评价不同,中成药上市后再评价是以中医药理论为指导,强调个人及社会对药物的整体反应㊂中成药上市后再评价不仅要注重病人临床有效率㊁不良反应以及理化检查等客观指标,还应根据中成药药物特点,关注中医药整体观念对病人生存质量的提升㊂目前我国中成药上市后再评价医疗体系正在不断完善,但仍处于起步阶段,中成药上市后再评价方法中存在的问题:1)由于真实世界再评价研究中所收集的数据难免会存在混杂㊁残缺等问题,在整理信息时常会与首诊医师诊断不符,影响结果分析,因此应制定疾病信息收集标准和准则,建立 实施-推广-应用-检测-评价 等多维度机制的良性循环;2)若拟评价的中成药是院外处方或有罕见不良反应,通常在医院电子病历系统无法收集,则可考虑开展主动前瞻性收集整理此类数据;3)对于病症结合评价研究应对既往医疗数据中医证型的完整性进行评估,如需构建前瞻性病人注册登记平台,可选用国际疾病分类编码(ICD-11)进行中医病症相关信息的收集;4)中药注射剂的ADR 报道比例在中成药ADR报道中占比较高,其成分的复杂性导致检测结果的可信度偏低,因此对检测方法的进一步改进应作为接下来不良反应评价的研究重点;5)由于中成药目前缺乏质量控制数据,进而出现上市后药物品种不一致,因此,可建立基于中成药主要药效物质㊁关键靶点的质量化学及生物评价,并可借助人工智能,从而建立与临床疗效相互关联的中成药质量评价方法学㊂参考文献:[1]于丹丹,谢雁鸣,廖星,等.‘中国中药杂志“发表随机对照试验方法学和报告质量评价研究[J].中国中药杂志,2018,43(4):833-839.[2]ZHOU Y L,ZHANG X,RUHAN R H,et al.Could"triple-therapy"considered as a novel-optimal treatment model for acute bipolardepression?A prospective real-world research in China[J].Journal of Psychiatric Research,2020,131:220-227.[3]马融,胡思源,李新民,等.疏清颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的上市后再评价[J].药物评价研究,2018,41(4):513-518. [4]李洪皎,刘保延,温泽淮,等.抗病毒口服液治疗成人感冒上市后再评价的设计思路与方法[J].中医杂志,2018,59(5):386-389. [5]于明薇,刘强,吴万垠,等.基于多中心真实世界数据的紫龙金片辅助治疗肺癌患者生存分析[J].中草药,2022,53(12):3730-3739.[6]王雯,谭婧,任燕,等.重新认识真实世界数据研究:更新与展望[J].中国循证医学杂志,2020,20(11):1241-1246.[7]谭婧,彭晓霞,舒啸尘,等.患者登记数据库构建技术规范[J].中国循证医学杂志,2019,19(7):771-778.[8]李玲,刘艳梅,谭婧,等.基于真实世界数据的中成药安全性评价模式构建[J].中国药物警戒,2022,19(1):18-22.[9]刘兆华,姚景春,孙蓉,等.报告抗原腘窝淋巴结试验评价注射用双黄连的致敏性[J].中国药物警戒,2017,14(1):4-9.[10]SUN M S,TAO S Y,GENG G Y,et al.Identification of the optimalpoints for the acupuncture treatment of neck pain in China:protocol for a multicenter,matched,case-control study[J].BMJOpen,2019,9(8):e029194.[11]管慧,戴国华,高武霖,等.巢式病例对照研究及其在中医临床疗效评价中的应用[J].中华中医药学刊,2020,38(3):122-125. [12]李敏,谢雁鸣,章轶立,等.基于巢氏病例对照研究丹参川芎嗪注射液疑似过敏反应的影响因素分析[J].中国中医基础医学杂志,2019,25(12):1707-1709.[13]王安铸,王志飞,谢雁鸣,等.基于巢氏病例对照研究的醒脑静注射液疑似过敏反应影响因素分析[J].世界科学技术-中医药现代化,2021,23(3):693-698.[14]张广辉,孙粼希,吴显文,等.巢氏病例对照联合SMOTE算法分析注射用灯盏花素肾功能异常影响因素[J].中国药物警戒,2021,18(12):1150-1154.[15]谭超,周虎,谈军涛,等.注射用血栓通疑似过敏反应影响因素分析:基于7家医疗机构的真实数据[J].第三军医大学学报,2020,42(7):725-729.[16]魏佳,李灿东.中西医病证结合的异与同[J].中华中医药杂志,2020,35(7):3310-3313.[17]李兵,刘思鸿,张楚楚,等.古代经典名方功能主治考证原则与建议[J].中国中药杂志,2021,46(7):1846-1850.[18]王新陆,朱明军,王建茹,等.基于病证结合的中医经典名方上市后评价要点[J].中国中药杂志,2021,46(8):2004-2009. [19]闫奎坡,朱翠玲,朱明军,等. 中药复方循证生物系统研究策略 思路探索[J].中国实验方剂学杂志,2016,22(9):218-222. [20]孙东东,沈卫星,苗筠杰,等.转化医学视角下的中药复方物质基础研究思路与建议[J].中华中医药杂志,2017,32(4):1415-1418. [21]郭慧,崔扬,王秋红,等.基于代谢组学技术的中药复方研究近况[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(1):213-219.[22]赵桉熠,倪凤燕,陈彭月,等.以一致性为核心的中成药质量研究现状及优质评价新模式探讨[J].中国中药杂志,2020,45(15):3740-3748.[23]W ANG L,ZHANG X F,ZHANG X,et al.Evaluation of the therapeuticeffect of traditional Chinese medicine on osteoarthritis:asystematic review and Meta-analysis[J].Pain Research&Management,2020,2020:5712187.[24]YANG X M,HU C L,WANG S J,et al.Clinical efficacy and safetyof Chinese herbal medicine for the treatment of patients withearly diabetic nephropathy:a protocol for systematic review andmeta-analysis[J].Medicine,2020,99(29):e20678.[25]章轶立,廖星,刘福梅,等.仙灵骨葆胶囊上市后用药安全性系统评价[J].中国中药杂志,2017,42(15):2845-2856.[26]郭恒昌,胡思源,李新民,等.复方丁香开胃贴治疗儿童功能性腹痛脾胃虚寒证上市后再评价[J].药物评价研究,2018,41(12):2166-2170.[27]ZHANG Y L,XIE Y M,LIAO X,et al.A Chinese patent medicineSalvia miltiorrhiza depside salts for infusion combined withconventional treatment for patients with angina pectoris:asystematic review and meta-analysis of randomized controlledtrials[J].Phytomedicine,2017,25:100-117.[28]高洁,范璐,柳海艳,等.含 十八反 反药组合的中成药再评价方法初探[J].中华中医药杂志,2018,33(2):416-422.[29]谢雁鸣,廖星,姜俊杰,等.中成药上市后安全性医院集中监测技术规范[J].中国中药杂志,2019,44(14):2896-2901.[30]王嘉麟,周莉,王忠,等.3004例乌灵胶囊上市后安全性医院集中监测研究[J].医药导报,2022,41(7):990-996.[31]崔鑫,黎元元,陈卫衡,等.3033例基于主动监测的舒筋健腰丸真实世界安全性医院集中监测[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(15):102-110.[32]秦祉祎,朱晓红.某医院应用中药注射剂治疗冠心病的疗效与安全性分析[J].中国医院药学杂志,2020,40(11):1242-1245. [33]李艳.基于真实世界的四川省丹红注射液用药现状和安全性再评价研究[D].成都:电子科技大学,2019.[34]陈诗琪,郑蕊,李幼平,等.不良反应因果关系判定方法对上市后中成药安全性评价的指导意义[J].世界科学技术-中医药现代化,2018,20(10):1729-1733.[35]廖小娟,尹桃,李逃明,等.中药注射剂超说明书用药与不良反应的关系探讨[J].药物流行病学杂志,2018,27(2):104-108. [36]王盼,朱文涛,郭国富,等.药品不良反应信号检测研究现状[J].中国药房,2013,24(2):97-100.[37]崔盈盈,吴嘉瑞,谭迪,等.基于关联规则的血塞通注射液致药品不良反应发生规律的研究[J].中国医院用药评价与分析,2017,17(12):1595-1600.[38]李志优,田波,姚闽.基于数据挖掘技术分析艾迪注射液的不良反应[J].药品评价,2021,18(7):390-395.[39]李春晓,凌霄,李学林,等.中成药上市后安全性综合评价研究探讨[J].中医杂志,2020,61(12):1049-1053.[40]卢焘韬,王雪莲,穆成林,等.一测多评法结合指纹图谱在枳壳质量评价中的应用[J].中草药,2021,52(2):558-566.[41]张雪,吴宏伟,林丽娜,等.基于 基准样品 的小柴胡颗粒质量评价方法建立与应用[J].中国中药杂志,2022,47(1):85-94. [42]赵芳,李文竹,潘坚扬,等.基于~1H-NMR指纹图谱分区相似度的丹参注射剂质量评价方法[J].中草药,2022,53(17):5312-5320.[43]李正,杨欢,陈碧莲.基于指纹图谱和网络药理学对舒筋活血片的质量标志物预测分析[J].中国现代应用药学,2022,39(13):1703-1708.[44]周昱杉,梁洁,信晨曦,等.中药复方制剂质量评价方法[J].中华中医药学刊,2019,37(3):589-592.[45]刘晓霞,丁青,陈芳,等.基于高效液相色谱特征图谱和一测多评法的淫羊藿配方颗粒质量标准研究[J].中南药学,2021,19(7):1316-1320.[46]郑正,付鹏.一测多评法同时测定血府逐瘀胶囊中7种成分的含量[J].中医药导报,2021,27(9):69-72;85.[47]聂黎行,戴忠,马双成.中药对照制剂研制指导原则和技术要求[J].中国中药杂志,2017,42(19):3672-3675.[48]查祎凡,聂黎行,于健东,等.基于对照制剂的牛黄清胃丸中冰片的质量评价[J].中成药,2019,41(11):2753-2756.[49]林敬开,聂黎行,姚力,等.基于对照制剂的复方丹参片质量评价新模式探讨[J].药物分析杂志,2019,39(10):1751-1761. [50]唐佳,皮啸环,李沐阳,等.国内中药药物经济学研究方法分析[J].中国药物评价,2018,35(2):81-85.[51]陈景,杨磊,张琴,等.中药药物经济学国内外评价现状及问题[J].中国药物经济学,2021,16(11):5-9.[52]王晓梅,卢斯琪,左凯妮,等.降脂通络软胶囊治疗原发性高脂血症气滞血瘀证患者的有效性㊁安全性及经济性分析[J].世界中西医结合杂志,2022,17(5):1000-1004.[53]张利丹,崔鑫,谢雁鸣.木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变的药物经济学评价[J].中国药物经济学,2022,17(4):14-18;28.(收稿日期:2023-03-07)(本文编辑王丽)。
浅析药物上市后再评价
ｌ 国 外 应 用 状 况 简 介
由 于 临 床 试 验 规 模 有 限 导 致 研 究 偏 倚 失 真 ， 药 物 上
研 究 和 普 伐 他 汀 长 期 ｆ 预 缺 血 性 疾 病 的 研 究 ， 两 项 研 究
的 结 果 证 实 该 类 药 物 不 但 能 降 低 冠 心 病 的 死 亡 率 ， 而 且 可 以 降低 总 死 亡 率 ｆ 而 确 立 了 这 两 种 药 物 在 冠 心 病 防 ２ １ ， 治 领 域 的 重 要 地 位 。０ ０年 ， 过 对 肝 素 治 疗 缺 血 性 脑 卒 ２０ 通 中 ２８ ５例 的 Ｍｅ ５ ｔ 析 发 现 ， 肝 素 对 缺 血 性 急 性 脑 卒 中 ａ分
究起 步较 晚， 于 ２ 始 ０世 纪 ６ ０年 代 初 期 ， 有 的 绝 大 多 数 的 现
临床 试 验 是 在 非 华 人 群 体 中完 成 的 ， 重 要 的 医 学 文 献 多 以 英 文 发 表 ， 由于 英 语 水 平 的 限 制 ， 多 数 国 内 医 生 无 法 直 接 阅 读 英 文 文 献 ， 即 使 经 过 了 翻 译 其 结 果 能否 直 接 搬 到 我 国
已 经 成 为 国 际 上 药 物 再 评 价 的 一 个 重 要 指 标 。 多 国 家 都 很
期 利 益 带 来 的 影 响 作 为 药 物 再 评 价 最 重 要 的 方 而 ，某 种 药 品 的 使 用 给 患 者 群 体 整 体 生 命 质 量 带 来 的 改善 是 最 重 要 的 终 点 指 标 ， 国外 各 卫 生 组 织 制 定 的评 价 指 导 原 则 也 都 将 死 亡 率 和 依 赖 率 作 为 最 重 要 的 结 局 指 标 。 而 在 笔 者 对 国 内临 床 研 究 查 阅 的过 程 中 发 现 我 国 目前 的 临床 数 据 除 去 有 效 率 数 据 外 ，对 生 命 质 量 的 研 究 及 死 亡 率 和 依 赖 率 的 叙 述 均 不
药品上市后临床研究与再评价
药品上市后临床研究与再评价药品上市后，临床研究和再评价是非常重要的环节，用于验证和评估药品的疗效和安全性，保障患者的用药安全和有效治疗。
临床研究和再评价可以帮助发现新的药物疗效，明确用药适应症和禁忌证，并能及时发现药物的不良反应和药物的有效性与安全性的问题。
本文将详细介绍药品上市后临床研究和再评价的重要性及其具体内容。
1.评价药品的疗效和安全性：临床研究可以通过大规模的临床实验验证药品的疗效和安全性，确定其在临床应用中的优劣势，为患者提供安全有效的治疗方案。
2.发现新的适应症和禁忌证：临床研究可以发现药物的新适应症和禁忌证，为临床医生提供更准确的用药指导。
3.提供信息支持：临床研究可以获取到更多的临床实践数据，为医生和患者提供用药指导和决策依据，增加患者治疗的成功率和药物的应用前景。
4.完善药物的疗效和安全性信息：临床研究可以继续完善药物的疗效和安全性信息，对药物的临床应用具有重要意义。
5.监测不良反应和效果：临床研究可以监测药物的不良反应和疗效，及时发现和纠正药品的安全性和有效性问题。
1.监测和评估药品的不良反应：临床研究要通过监测和评估药品的不良反应，了解药品使用中可能出现的安全问题。
可以通过随访、观察、实验室检测等手段进行监测。
2.评估药品的有效性：临床研究要评估药品的临床疗效，包括主要疗效、次要疗效和相对疗效等。
可以通过比较试验、随机对照试验等方法进行评估。
3.发现新的适应症和禁忌证：临床研究要研究和评估药品的适应症和禁忌证，确定药品的适用范围和用药禁忌。
可以通过前瞻性研究、回顾性研究等方法进行确定。
4.评估用药方案和剂量：临床研究要评估药物的使用方案和剂量，确定药物的最佳使用方案和个体化剂量。
可以通过临床试验、实验室检测、观察等手段进行评估。
5.比较不同药物的疗效和安全性：临床研究要拟定研究方案，比较不同药物的疗效和安全性，确定药物的优劣势和应用前景。
1.制定合理的研究方案和研究目标，确保研究的科学性和可行性。
药品上市后再评价,呼“风”唤“雨”——政府角色、企业责任、科学方法的抉择：做好现阶段再评价工作,
及 补 充 完 善 上 市 前 的疗 效 和 安 全 性 信 息 。 再 评 价 与 上 市 前 的 评 价 的 核 心 内 容 不 变 ， 是 对 药 物 风 险 效 益 的评 价 。 通 过 再 评 价 了解 药
品 在 广 泛 使 用 情 况 下 的 安 全 性 和
符合安全 、有 效 、经济 的合理用药原则做 出科学评价 的活动 。 目前 ，欧美许多发达国家已将 药品上市后 的再评价作为 药品上市后监管的重要内容 。随着再评价工作的逐步推进 ，生物医药的研 发 、生产 、流通 都进入 了更加高效的发展 阶段 。
中国现阶段药 品上市 后的再评价工作现状 如何 ，本刊从政府 职能部 门到 企业再 到专家 ，分别进 行
反 应 监 测 机 构 尚 未 健 全 。 通 过 药
品 不 良反 应 监 测 发 现 风 险 信 号 ， 在 评 价 的 基 础 上 采 取 风 险 控 制 措
和项 目负责人 、仿制药 室主任 、任 审评一 部部长 、审评 二部部 长 ；２ ０ 年１ ０ ６ 月任 中 心副主任 ，主 要承担 中药新药 、仿制药 、 进 口药的技术审评工作 。
下 发 问卷 ， 从 人 员 配 置 、 办 公 情 况 、 信 息 化 管 理 情 况 等 ， 对 全 国 药 品 评 价 工 作 做 了 全 面 细 致 的 清
查 与 了解 ， 省 级 药 品 不 良 反 应 监 测 机 构 已 经 全 部 建 立 ，但 是 建 设 水 平 存 在 差 异 。 地 市 级 药 品 不 良
开 始 向 各 个 省 市 药 品 监 督 管 理 局
杜 晓 曦 ：谈 到 药 品 再 评 价 工 作 开 展 的 意 义 ， 要 从 药 品 上 市 后
药品不良反应监测与上市后再评价
供依据。
促进药品研发改进
上市后再评价的结果可以为药品 研发机构提供反馈，促进新药设 计和改进，降低潜在的不良反应
风险。
药品不良反应监测与上市后再评价的协同发展
建立信息共享机制
加强药品不良反应监测与上市后再评价的信息共享，促进数据互通 和资源整合，提高整体工作效能。
药品上市后再评价的实践与案例
实践
药品上市后再评价在我国已经得到了广 泛的重视和应用。国家药品监管部门制 定了一系列相关法规和指导原则，建立 了药品不良反应监测和报告制度，并开 展了一系列药品上市后再评价工作。
VS
案例
例如，针对某新药上市后的安全性问题， 通过开展流行病学调查和临床研究，对其 安全性进行了再评价，为该药品的风险管 理提供了科学依据。此外，针对某些已上 市多年的老药，通过数据挖掘等方法对其 疗效和安全性进行了再评价，为临床用药 提供了更有针对性的选择。
我国药品不良反应监测与上市后再评价的法律法规与政策
法律法规
我国已建立药品不良反应监测和上市后再评价的法律体系， 包括《药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法 》等。
政策指导
国家药品监督管理部门发布了一系列政策文件，指导药品不 良反应监测和上市后再评价工作的开展。
我国药品不良反应监测与上市后再评价的实践现状
及时发现风险
药品不良反应监测能够及时发现上市 后药品的风险，警示相关医疗机构和 患者，避免或减少药品安全事件的发 生。
上市后再评价对药品不良反应监测的指导作用
优化监测方法
上市后再评价过程中，可以根据 监测结果评估药品不良反应的严 重程度、发生频率和分布特征， 指导监测方法优化，提高监测效
关于新药Ⅳ期临床试验与药品上市后评价的异同点
关于新药Ⅳ期临床试验与药品上市后评价的异同点本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！药品上市后进行的药品研究的目的与范围常引起临床医师与药师们的困惑，他们不但对新药Ⅳ期临床试验与药品上市后再评价各自研究的特点与侧重点不甚明白，而且对于企业借Ⅳ期临床试验之名，实施具“药品促销倾向”的临床验证试验，更让临床机构管理者与医师、药师困惑，严重影响了新药Ⅳ期临床试验等其他正常临床试验研究。
为此，本文将两者的政策法规进行追溯，不但进行了异同点的比较，并对具“药品促销倾向”的临床验证试验的特点进行阐述，同时对临床药品监管部门和临床试验研究中存在的问题进行了探讨，以期临床医师与药师除了对两者的政策规定有一个清晰的认识外，同时期望国家早日出台相关管理规范与技术要求的政策法规，388 中国临床药理学杂志这将有利于对两者的研究，也能更好的为患者安全有效的用药提供保障。
1 新药Ⅳ临床试验的相关政策法规背景新药Ⅳ期临床是新药一、二类的延续性研究，目的是为了向国家申请再注册，符合规定的，予以再注册生产，否则，应取消生产文号。
1985 年，《新药审批办法》是中国建国以来首次对新药进行规范性立法，结束了我国新药在各省市、自治区药政部门审评新药的时代，开始了由国家卫生部审评批准药品上市，新药审评管理的方式逐步与国际接轨。
此次政策法规没有对新药Ⅳ期临床试验的明确规定，仅要求药品上市后要继续观察新药的疗效和毒副作用、样本量及细则。
自2003 年，《药品注册管理办法》颁布以来，取消药品的试生产，改再注册; 并规定将新药Ⅳ期临床试验的结果上报省、自治区、直辖市药品监督管理部门，对申报资料进行审查，合格的再上报国家食品药品监督管理总局( CFDA) 批准; 但是对新药Ⅳ期临床试验没有一致性的评价标准，要求太过于笼统，缺乏实际操作的可能性。
第八章-药品不良反应监测与上市后再评价
第四节 药品召回与淘汰
一、药品召回
药品召回 指药品消费企业，包括出口药品的境外制药 厂商，依照规则顺序收回已上市销售的存在平安隐患的药 品。
假劣药不适用召回顺序。18第四节 药品召回与淘汰
一、药品召回
〔一〕药品召回的分类 1、责令召回 是指药品监视管理部门经过调查评价，以为 存在平安隐患，药品消费企业应当召回药品而未自动召回 的，应当责令药品消费企业召回药品。 2、自动召回 指在没有法律强迫性规则的状况下，由召回 企业出于自愿发起并实施的召回。
13
第三节 药品上市后再评价
三、药品上市后再评价内容、实施与处置方式
2.药品上市后再评价的处置方式
〔1〕我国药品上市后再评价的处置方式 依据相关法律，依据 药品再评价结果
普通状况下，责令修正药品说明书，暂停消费、销售和运用 对疗效不确切、不良反响大的应撤销药品同意证明文件 经再评价属于疗效不确切、不良反响大或许其他缘由危害人体安 康的药品不予再注册。
不确切或疗效差的种类的淘汰，是药品再评价的一种结果。 〔二〕药品种类淘汰包括两种状况： 一是某一制剂种类的淘汰； 二是某终身产企业的某一制剂种类的淘汰。
23
第四节 药品召回与淘汰
三、药品种类淘汰处置方法
〔一〕药品种类淘汰方式 一是强迫淘汰，即经过修订药品规范对药品种类停止整理、复查，重新停 止审核，契合规则的给予注册注销，不契合要求的予以淘汰；
15
第四节 药品召回与淘汰
药品召回制度在20世纪70年代初期就被引入药品监 视管理中，2007.12.10，SFDA公布并实施«药品 召回管理方法»，确立了我国的药品召回制度，标志 着我国缺陷药品的管理末尾规范化。
16
第四节 药品召回与淘汰
上市后药品再评价PPT课件
最近，有将处方事件监测与医院集中 监测优点结合起来的综合性医院药物监 测 ，也即住院病人的药物不良反应事件 监测 ，具有独到之处，研究结果表明， 所开发的事件监测系统可定量分析住院 病人的药物不良反应的发生情况，随着 病人资料的积累，可用于研究住院病人 的药物安全性及其疗效。
35
记录联接
人的一生中，发生于个人的事件都有档案并 储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院 情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联 接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录 联接。记录联接是药物不良反应一种比较好的方 法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。
22
蓝卡系统
澳大利亚药物评价委员会于1963年成 立，对药物的安全性和有效性进行评价， 1964年要求医生报告可疑的药物不良反 应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。
23
自发呈报系统
自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是 最常用的形式，至今仍是药品上市后监测 （PMS）最重要的方法之一。
24
自发呈报的基本作用
17
说明书的基本信息和信息来源
功能主治 用法用量 药理毒理 不良反应 禁忌 注意事项 药物相互作用 儿童用药 孕妇及哺乳期妇女 老年患者
➢ II、III期临床试验 ➢ I、II、III期临床试验 ➢ 非临床研究
➢ 上市后药品监测研究、 临床试验、文献研究 和再评价
18
临床不合理用药的严重性
从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳 给药方案、用药指南的制度等方面来看，对 药品进行上市后的再评价也是必不可少的。
3例
300
480
650
3,000
4,800
6,500
6,000
9,600
2004国外药品上市后再评价制度简介
国务院办公厅“关于农村卫生改革与发展指导意见的通知”指出:“村卫生室和乡村个体诊所经营由省级卫生/药品监督部门审定的常用和急救用药外,不得从事药品购销活动。
”然而,几乎所有的村卫生室(所)/个体诊所配备的药品都是应有尽有,兼有药店的功能。
1.7 药品监督管理不足由于山区交通、通讯不便,且医药网点分散,而基层药监部门人员少,导致对山区农村基层医疗机构的药品监督管理跟不上。
2 解决的措施对于山区农村基层医疗机构药品使用与监管中存在的种种问题,笔者认为可以采取以下几种解决措施。
2.1 加强部门间的合作,取得卫生部门的支持卫生部门是医疗机构的直接主管部门,药监部门应加强同卫生部门的合作来规范山区农村基层医疗机构的用药,争取卫生部门的支持,改善山区农村基层医疗机构的硬件设施,力求硬件能达到保证药品质量的要求。
2.2 加大宣传,在农民中普及用药常识加大宣传力度,通过电视、广播、宣传单等媒体,宣传有关药品的法律、法规,提高山区农民的用药常识和识别假劣药的能力,增强农民的自我保护意识,帮助患者了解维权的途径。
2.3 提高从业人员素质引进药学专业人才:通过政府制定专款专用制度,对山区农村基层医疗机构给予一定的优惠政策,提高从业人员的待遇,并引进药学专业人才,充实山区农村基层医疗机构的药学技术力量。
制订培训计划,引进考核机制:制订培训计划,建立培训档案,定期考核,引进激励机制,从整体上不断提高从业人员的专业知识水平和职业道德水准,杜绝非药剂人员直接从事药剂工作。
2.4 推广“两网”建设建立农村药品监督网:建立覆盖农村地区的药品监管网络,从中心卫生院、较规范的乡镇卫生院、村卫生所、个体诊所及零售药店中聘请专业人员作为药品监督员,通过定期交流、培训,使他们参与药品的监管工作,监督检查各医疗网点的用药情况,及时向县级以上药监部门反馈药品质量情况,使每个基层医疗机构都处在药监部门的监管之中,确保无超范围经营药品,确保药品使用的安全性、有效性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
病例对照研究
队列研究
实验性研究
文献研究 （二次研究）
RCT 大型单纯性试验
定性 定量
用于产生假设
用于验证假设
h
13
文献研究（文献评价 二次研究）
•
文献评价是系统查阅一段时期内某一专题的相当数量
的文献资料，经过全面分析，评价；提炼有关的数据、资
料和主要观点等信息；进行归纳、整理形成的综合性的报 告。
h
17
描述性研究
• 固定位点监测是指在相对固定的单位或区域内， 通过对一定样本病例的信息的收集和分析，可获 得的不良事件的发生率和更有目标性的指标，用 以捕获安全性信号。
优点：容易操作，可计算不良反应发生率； 缺点：位点的选择、样本量的大小容易造成研究结
果的偏倚；研究成本较高。
h
18
描述性研究
• 医院集中监测指在一定的时间内，对某一医院或 某一地区医院所发生的药品不良事件及药物利用 情况进行详细记录，从而获得医院中某种药品不 良事件的发生情况，获得住院病人发生某些严重 的不良事件的频率及其与药品的关系的研究模式。
功能主治 用法用量 药理毒理 不良反应 禁忌 注意事项 药物相互作用 儿童用药 孕妇及哺乳期妇女 老年患者
➢ I、II、III期临床试验 ➢ I、II、III期临床试验 ➢ 非临床研究 ➢ 上市前后临床试验、上市
后监测研究、文献研究
➢ 上市后临床试验、监测研 究、文献研究
h
8
已上市药品临床研究的情况
优点：数据资料真实可靠，能反映一定范围内某些 药品的不良反应发生率和药品利用的模式。
缺点：数据代表性较差、缺乏连续性；多用于临床 常用药品。
h
19
描述性研究
• 处方事件监测是对上市药品的一种非干预的针对重点品种 监测制度。收集某个品种的处方信息，然后要求处方医生 以填写问卷回答有关病人的一系列问题，基本情况和不良 事件情况，从而获得药品安全性信号。
9
h
1
内容
关于药品上市后的临床研究 上市后临床研究的必要性 上市后临床研究的思路和方法 上市后临床研究几个问题 关于药品上市后的再评价 上市后再评价的定义 上市后再评价的起因和作用 上市后再评价的现状
h
2
上市后临床研究的必要性
h
14
描述性研究
描述性研究通常是药品上市后研究的起 点。它通过描述与药品有关事件的时间、 地点和人群方面的基本分布特征，建立药 品不良反应因果关系假设，为进一步确认 研究打下基础。
• 被动监测
• 主动监测
• 生态学研究
• 横断面研究
h
15
描述性研究
• 被动监测：指下级单位常规向上级机构 报告监测数据和资料，而上级单位被动接 受。称为被动监测。各国常规法定要求的 报告即属于被动监测范畴。
药品管理法 新药审批办法
✓ 老品种 药理毒理×
• 新品种 药效+
临床试验（没有或 毒理+
不充分、不规范） 临床试验（I II III IV期）
h
9
已上市药品临床研究的情况
非临床安全性研究---基础数据 提示性信息 I、II、III期---有效性、十分常见、常见ADR和
ADR发生率 IV期---较大样本量人群安全性 偶见？ 上市后： 广泛人群安全性 提示性信息验证 偶见、罕见、十分罕见、迟发ADR 药物相互作用、配伍禁忌等
- 定性
- 定量（ Meta分析或荟萃分析）
优点：⑴专题性强，具有一定的深度和时间性，能反映出这
一专题的历史背景、研究现状和发展趋势；
⑵可控性强，内容和形式灵活多样。
⑶成本低，时间短。
缺点：⑴文献存在发表性偏倚；
⑵ Meta分析中样本量的多少与文献质量的高低偏倚
⑶不同时间、地区、人群的研究存在非同质性。
h
5
WHAT??
• 上市前药品研究和开发 的水平
• 上市前药品技术评价的 水平和注册管理的水平
• 上市后药品不良反应监 测的水平
• 上市后药品研究与评价 的水平和管理水平
• 科学发展的局限性
• 各方的责任感、公众的 认知
WHAT??
h
6
从药品说明书 看上市前研究的局限性与缺失
h
7
说明书的基本信息和信息来源
-不良反应监测（自发spontaneous reporting system；
义务mandatory or compulsory monitoring） -病例报告、系列病例；
优点：监测范围广，参与人员多；不受时间、空间的限制；尽早发现
信号并可以快速进行追踪 ；
缺点：不能证明因果关系；得不到ADR发生率；是漏报以及报告偏倚。
h
10
.中药说明书的常见问题.
功能主治
病种多 .定位不准确
用法用量
多个适应症一个剂量
剂量范围宽泛
药理毒理
缺乏
不良反应
缺乏或不全面、不准确
禁忌
不详细
注意事项
不详细
药物相互作用
尚不明确
儿童用药
酌减、遵医嘱
孕妇哺乳期妇女
尚不明确
老年患者
尚不明确
h
11
上市后临床研究的思路与方法
• 明确研究的范围（说明书）
上市前临床研究的局限 1、病例数太少（Too few） 2、研究时间太短（Too short） 3、试验对象年龄范围太窄（Too medium-aged） 4、用药对象条件控制太严（Too homogeneous） 5、试验设计太单纯（Too restricted）
对所有药品而言上市前研究都存在局限性
h
16
描述性研究
• 主动监测：根据特殊需要，按照规定的 条件，定点、定时、定人群地开展调查收 集资料，和分析、评价工作。
-固定位点监测（Fixed-site monitoring ） -医院集中监测 (Intensive hospital monitoring) -处方事件监测（Prescription-event monitoring) -登记(Record-linkage)
上市前临床研究的局限性 上市前临床研究的缺失
不需要讨论，必须要讨论
h
3
上市前研究的局限性
非临床研究仅是推测 1、种属差异导致腰带动力学和药物反应差别； 2、药物对主观反应的影响是人类特有的； 3、皮肤反应和高敏影响难以在动物身上观察； 4、人体其它疾病因素； 5、动物数量有限。
h
4
上市前研究的局限性
• 汇总分析已有的研究结果
• 文献研究
• 明确研究目的（一个或多个）（形成恰当的研究
假设）
• 围绕研究目的分别设计研究方案（一个或
多个）（选择检验假设最适宜的研究方法）
• 组织实施
• 总结
h
12
药品上市后研究常用的 药物流行病学方法
研究方法
描述性研究
分析性研究
ADR监测 （主动，被动）
生态学研究 横断面研究