贝伐单抗作用机制篇
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗
配置与储存
1. 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖酐或葡萄糖溶液同时或混合给药。 不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。
血栓栓塞
贝伐珠单抗相关血栓栓塞事件的处理原则包括： ①有ATE病史的患者慎用贝伐珠单抗，年龄>65岁的老年患者应用时注意血栓栓塞事件的 监测； ②一旦发生任何级别的ATE，终止应用贝伐珠单抗； ③如发生3级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗2周，若2周后抗凝疗效稳定、未发生3级 以上出血事件且肿瘤未侵犯主要血管，可重新开始贝伐珠单抗治疗； ④若发生肺栓塞，采用相应对症治疗并停用贝伐珠单抗。
胃肠道穿孔/胃肠外瘘管形成
接受贝伐珠单抗治疗患者的胃肠道穿孔风险增高，穿孔的总发生率为0.9%
大部分病例在贝伐珠单抗治疗的50天内发生，严重程度表现不一，轻者无任何症状，仅通过影像学检 查发现；严重者可伴有腹部脓肿、瘘管形成。穿孔的发生率与肿瘤类型和剂量相关，结直肠癌和肾癌 患者的风险最高，胰腺癌最低。
蛋白尿
发生率约为0.7%-38%，但大部分为无症状性蛋白尿， 3级蛋白尿的发生率<3%， 4级蛋白 尿（肾病综合征）的发生率<1%
机制：肾小球足细胞所分泌的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必需的，具体可能
是通过上调抗凋亡基因如Bcl-2的表达、增加NO的生成、诱导衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF）的表达等途径，对内皮细胞起到保护作用。当贝伐珠单抗抑制了VEGF对内皮细胞的 保护作用，可致肾小球的滤过通透性增高、重吸收能力降低，最终形成蛋白尿
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为，最多不超过6周期
ECOG 4599: PFS & OS
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
80
P < .001; HR: 0.66
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
40
20 0 0
6 12 18 24 30 36 Mos
100
Carboplatin/paclitaxel
+
bevacizumab
SAiL研究:TTP
贝伐单抗联合标准治疗方案作为一线治疗非鳞癌NSCLC的安全性可，临 床可耐受
为晚期和复发非鳞癌NSCLC患者带来一定的临床获益
Lucio Crinò t,al. Lancet Oncol. 2010 Jul 20.
点评
ECOG 4599研究和AVAIL研究的疗效结果存在差异。AVAIL研究提示,低剂量 贝伐单抗也是安全和有效的,甚至疗效要略优于高剂量。而在ECOG 4599研 究中,PFS的获益程度(HR=0.66)要高于AVAIL研究,且紫杉醇+卡铂联合贝伐 单抗产生了明显的生存益处。造成这种分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治 疗人群的不同和所使用的化疗方案不同,与PC方案相比,GP方案与贝伐单抗联 合应用时可能降低了贝伐单抗的附加效应。 紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。
贝伐单抗
贝伐单抗储存
避光，2℃--8℃在原包装中保存和运输；不 要冷冻保存。不要摇动。
贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂，因此， 必须小心地保证制备溶液的无菌性。从微生物 学角度，产品配置后应该立即使用，如果不能 立即使用，使用者有责任保护使用过程中的储 存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件 下进行稀疏，正常情况下，在2℃--8℃条件下的 保存时间不宜超过24小时。
２ 贝伐珠单抗的配制和输 注
• 贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后 才可输注。抽取所需药量的贝伐珠单抗，用０．９％的氯 化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓 度应保持在１．４～１６．５ｍｇ／ｍＬ。
［４］ 杨红霞，陆宇晗．１５例晚期大肠癌患者应用贝伐单抗的护理．中华现代护理杂 志，２００９，１５（３３）：３５２９－３５３０．
明病情，贝伐珠单抗的使用方法和过程，应用贝伐珠单抗
治疗的必要性和可能达到的效果，给予患者和家属充分的
考虑时间，争取患者更好的依从性。开始贝伐珠单抗治疗
后，需向患者说明可能出现的不良反应，告知患者和家属
采取的预防措施和治疗过程中需观察的内容，希望能解除
患者紧张、焦虑、消极的心理状态，增强战胜疾病的信心。
贝伐单抗 读书报告
主要内容 • 贝伐单抗的药理作用 • 贝伐单抗的不良反应
贝伐单抗概述
剂量 100mg/4ml或400mg/16ml 剂型 水剂 性质 重组的人源化单克隆抗体
贝伐单抗 是一种肿瘤靶向治疗药物
贝伐单抗( Bevacizumab, Avastin) 是一种重组的血 管内皮生长因子单克隆抗体, 是血管内皮生长因子( VEGF) 抑制剂。通过抑制能够刺激新血管形成的VEGF, 使肿瘤组 织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终″饿死″, 达 到抑制肿瘤生长和转移的功效
贝伐珠单抗治疗结直肠癌的作用及耐药机制
THE RESISTANCE MECHANISM ANDROLES OF BEVACIZUMAB INTREATMENT OF COLORECTALCANCERABSTRACTBackground: Bevacizumab has been demonstrated to be effective in the treatment of colorectal cancer and becomes one of the most common drugs for the treatment of advanced colorectal cancer. However, the resistance of colorectal cancer to Bevacizumab affects the long-term use of Bevacizumab. The recent research results have shown that the Bevacizumab resistance may be related with tumor microenvironment, the activation of other angiogenesis pathway, immune suppression and so on. But the mechanisms involved Bevacizumab resistance are still fully understood.Objective: In this study, we have investigated the roles and mechanism of bevacizumab resistance.Methods: The colon cancer DLD-1 cells were injected s.c. into nude mice and generated a colon cancer xenograft model. When tumor size reached to 100 mm2, Bevacizumab was injected i.p. into nude mice twice each week. Tumor size was measured weekly.Four weeks after theinjection, the xenograft tumor tissues were harvested for isolation of tumor cells. The tumor cells isolated from tumor treated with Bevacizumab treatment were injected s.c. into nude mice to establish second xenograft model. Then Bevacizumab was injected i.p. into nude mice with second xenograft twice each week. Tumor size was measured weekly. Four weeks after the treatment, the xenograft tumor tissues were harvested for histological analysis and immunohistochemistry staining.Results:Bevacizumab treatment significantly inhibited colon cancer xenograft growth at first time treatment. For second generation of xenograft models using tumor cells isolated from Bevacizumab-treated tumor, Bevacizumab treatment still inhibited xenograft tumor growth. The results suggest that Bevacizumab for colon cancer treatment is still effective. Bevacizumab one cycle treatment is not enough to induce the resistance of Bevacizumab. Immunohistostaining showed that the expression of Survivin was gradually increased in the tumor tissues treated with bevacizumab from 3-week treatment to 9-week treatment. The number of CD31 positive cells was significantly lower in the xenograft tumor tissues from bevacizumab-treated mice that those from control-treated mice.Conclusion: Bevacizumab treatment could inhibit xenograft tumor growth even in the tumors that have once treated with bevacizumab. Survivin may play a certain role in mediating the resistance ofbevacizumab. The exact role of Survivin in mediated the resistance of bevacizumab will be further studied.KEY WORDS:colorectal cancer，Bevacizumab，drug resistance，Survivin目录第一章研究背景 (1)第二章贝伐珠单抗动物耐药模型构建 (6)1.材料 (6)1.1 实验动物 (6)1.2 试剂 (6)1.3 实验器材 (6)2.方法 (7)2.1 裸鼠移植瘤模型构建 (7)2.2 观察指标 (7)2.3 移植瘤处理 (7)3.结果 (7)4.讨论 (8)本章小结 (10)第三章探寻预测耐药的生物标志物 (12)1.材料 (12)1.1 组织标本 (12)1.2 主要试剂 (13)1.3 器材及设备 (13)2.方法 (13)2.1 组织脱水及石蜡包埋 (13)2.2 免疫组化染色步骤 (14)3.结果 (15)4.讨论 (19)本章小结 (20)第四章 Survivin稳定转染细胞株构建 (21)1.材料 (21)1.1 细胞株 (21)1.2 pcDNA3.1(+)-Survivin质粒及pcDNA3.1(+)质粒 (21)1.3 主要试剂 (21)1.4 实验器材 (22)2.实验方法 (22)2.1 细胞培养 (22)2.2 脂质体2000转染 (22)2.3 G418筛选克隆 (22)2.4 Western Blot实验验证稳转细胞株。
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展贝伐珠单抗是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，近年来关于其在肺癌治疗中的研究进展引起了人们的广泛关注。
本文将对贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的研究进展进行详细介绍，以期为临床实践提供一定的参考价值。
一、贝伐珠单抗的药理作用与临床应用贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以靶向表皮生长因子受体（EGFR）的外胞质结构域，抑制EGFR的自身磷酸化，阻断了该受体的信号转导通路，抑制了肿瘤细胞的增殖和转移。
目前，贝伐珠单抗已经在非小细胞肺癌的治疗中得到了广泛的应用。
二、贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究现状1.适应症扩大最初，贝伐珠单抗主要适用于EGFR敏感突变的NSCLC患者，但是随着临床研究的不断深入，人们发现贝伐珠单抗还可以适用于EGFR阳性、ALK阴性的NSCLC患者。
一系列的临床试验表明，在这个群体中，贝伐珠单抗与化疗或其他靶向药物的联合治疗效果显著，有效提高了治疗的有效率和生存期。
2.治疗方案优化在贝伐珠单抗的临床应用中，研究者们还不断尝试优化治疗方案，使其更具个性化和精准化。
一些研究表明，贝伐珠单抗与其他靶向药物或化疗药物的联合应用可以取得更好的治疗效果，减缓肿瘤的进展，延长患者的生存期。
3.治疗效果预测由于贝伐珠单抗不同患者的治疗效果存在差异，因此研究者们试图寻找有效的生物标志物来预测患者对贝伐珠单抗的治疗反应。
一些研究表明，EGFR突变、p-Akt、PTEN等因子的表达状态可能与患者对贝伐珠单抗的治疗反应相关。
4.治疗耐药机制研究尽管贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中取得了显著的疗效，但是随着治疗时间的延长，一部分患者会出现药物耐药的现象。
研究者们也着力探讨贝伐珠单抗耐药机制，以期找到更有效的治疗策略。
目前，有关贝伐珠单抗耐药机制的研究主要涵盖了EGFR突变、MET扩增、KRAS突变、HER2突变等因素。
三、展望贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展为肺癌患者带来了许多新的治疗选择，并且为治疗方案的优化和个性化提供了更多的可能。
乏氧环境下贝伐单抗通过激活TGFβ及JNK信号通路上调CD105而活化
乏氧环境下贝伐单抗通过激活TGFβ及JNK信号通路上调CD105而活化目的:通过观察缺氧环境下抗血管生成药物贝伐单抗（bevacizumab,Bev）对人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell,HUVEC）增殖能力、成管能力、迁移能力的作用,揭示其对内皮细胞标志物蛋白水平的影响,初步探讨缺氧及此环境下高剂量贝伐单抗引起HUVEC生物学行为改变的可能原因。
方法:选取细胞生长状况良好,细胞形态正常HUVEC细胞（即HUVEC生长至70%-80%密度）,根据前期实验结果选择后续实验中贝伐单抗浓度为80μg/ml、160μg/ml,为简化westernblots实验,高浓度贝伐单抗组采用100μ/ml浓度,并根据细胞形态及MTT结果,选择后续探索性实验的最佳观察时间点为药物作用后24h。
Billups-rothenber研究装置建立体外缺氧模型,给乏氧箱充混合气（95%N<sub>2</sub>,5%CO<sub>2</sub>）,通过氧浓度检测设备检测氧含量,乏氧环境:1%O<sub>2</sub>+5%CO<sub>2</sub>+94%N<sub>2</sub>;利用MTT法检测缺氧环境下贝伐单抗对HUVEC细胞增殖能力的影响;利用Transwell迁移实验检测缺氧环境下贝伐单抗对HUVEC迁移能力的影响;利用成管实验检测缺氧环境下贝伐单抗对HUVEC成管能力的影响;利用400μl Matrigel包埋HUVECs细胞、VEGFA及不同剂量药物浓度（0,10,100μg/ml）的贝伐单抗,皮下注射于5-8周龄的BALB/c-nu小鼠,并同时每2周给小鼠腹腔注射贝伐单抗（0,5,50mg/kg）以保证贝伐单抗药物浓度,作用30天,处死小鼠,取小鼠基质胶给予固定,并行HE染色和免疫组化染色,模拟体内高浓度贝伐单抗对HUVECs细胞体内成管的作用。
贝伐珠单抗联合化疗在结直肠癌中的研究概况
贝伐珠单抗联合化疗在结直肠癌中的研究概况贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种单克隆抗体，其作用机制主要通过干扰肿瘤细胞的供血血管发挥作用，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
它是首个被美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌的抗血管生成药物，也是晚期结直肠癌治疗的首选药物。
目前，我国结直肠癌发病率较高，在传统的结直肠癌治疗过程中，如外科手术、常规化疗或放疗虽能改变部分患者的生存率，然而总体生存率普遍较低，5年生存率不足10%，因此靶向药物联合化疗手段已经成为转移性结肠癌患者的首选疗法。
由于贝伐珠单抗靶向性强、疗效好、副作用少等优势，给癌症患者的临床治疗带来新希望，该药物可直接作用于肿瘤部位从而减少对正常组织的损伤，降低毒副作用。
本文主要综述了贝伐珠单抗在结直肠癌中的临床疗效并阐述了可能引发的不良反应。
标签：贝伐珠单抗;化疗;结直肠癌;毒副作用1 贝伐珠单抗概述贝伐珠单抗又被称为安维汀，是由罗氏公司研发的一种单克隆抗体，在2004 年通过了美国FDA 的批准，并在美国获得上市，是目前世界上第一个被用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。
其作用机制主要是特异性的与VEGF结合来抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤营养供给，通过抑制肿瘤细胞的生长以达到“饿死”肿瘤的目的。
目前，贝伐珠单抗已经被批准用于晚期结直肠癌、乳腺癌、胃癌、肾癌、非小细胞肺癌等多种晚期肿瘤的治疗，为了进一步提高临床用药安全性，通常会与常规化疗药物联用以达到消灭肿瘤的目的。
据报道，贝伐珠单抗结合化疗药物，在一线治疗转移性结直肠癌患者中，他们的总生存率可延长近5个月;在二线治疗阶段，患者的总生存期大约可延长2个月，这与常规化疗相比不仅延长了其生存期，而且还提高了癌症患者的生存质量。
贝伐珠单抗于2010年在我国批准上市并开始用于转移性结直肠癌的治疗，它主要通过改变肿瘤内血管和降低间质压力以增加化疗药物的传送发挥协同抗肿瘤作用[1]。
经过多次临床试验，贝伐珠单抗联合化疗手段已经成为转移性结直肠癌一线、二线治疗的首选，并且已经取得了显著的疗效。
一文掌握贝伐珠单抗临床应用的70个细节
一文掌握贝伐珠单抗临床应用的70个细节贝伐珠单抗贝伐珠单抗是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤生长和增殖过程中起重要的作用。
VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。
截至2022年6月，国内可及的贝伐单抗有9个，包括：安维汀(罗氏)、安可达（齐鲁）、达攸同（信达）、贝安汀（贝达）、艾瑞妥（恒瑞）、汉贝泰、扑欣汀、普贝希、博优诺。
并且已进入四大医保适应症，六大说明书适应症。
贝伐单抗知识点汇总1.贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。
肺癌（医保）2.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 患者的一线治疗。
3.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。
4.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。
5.贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药维持治疗或与可用于维持治疗的化疗药物如培美曲塞联合维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
6.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每 3 周给药一次。
也可以使用7.5mg/kg，每 3 周给药一次。
7. 出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：①严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成；②需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症；③重度出血（例如需要干预治疗）；④重度动脉血栓事件；⑤危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞；⑥高血压危象或高血压脑病；⑦可逆性后部脑病综合征；⑧肾病综合征。
贝伐单抗 (Bevacizumab) 抗癌药物
贝伐单抗 (Bevacizumab) 抗癌药物贝伐单抗 (Bevacizumab) 抗癌药物贝伐单抗(Bevacizumab) 是一种用于治疗多种恶性肿瘤的抗癌药物。
它属于一类被称为血管生成抑制剂的药物，通过抑制肿瘤血供的形成，阻碍肿瘤的生长和转移。
贝伐单抗已经被广泛应用于多种肿瘤的治疗中，包括结直肠癌、乳腺癌和肺癌等。
本文将对贝伐单抗的药理作用、临床应用和副作用等方面进行介绍。
一、贝伐单抗的药理作用贝伐单抗作为一种血管生成抑制剂，通过靶向肿瘤相关的血管生成因子，主要是血管内皮生长因子（VEGF），来发挥其抗肿瘤作用。
VEGF是一种促进血管新生的重要因子，它在肿瘤细胞中过度表达，导致肿瘤血管生成增加。
贝伐单抗通过结合VEGF，阻止其与受体结合，从而抑制血管生成，减少肿瘤的血供，限制肿瘤的生长和转移。
二、贝伐单抗的临床应用贝伐单抗在临床上被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中。
其中最常见的应用领域是结直肠癌的治疗。
贝伐单抗可以与化疗药物联合应用，提高疗效，延长患者的生存期。
此外，贝伐单抗还可以用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗。
在乳腺癌患者中，贝伐单抗可与化疗或内分泌治疗联合应用，有效控制肿瘤的生长和转移。
对于肺癌患者，贝伐单抗可以与化疗药物或放疗联合应用，提高生存期和生活质量。
此外，贝伐单抗还可以与免疫治疗药物联合应用，增强肿瘤的治疗效果。
三、贝伐单抗的副作用贝伐单抗虽然在肿瘤治疗中表现出很好的疗效，但也伴随着一些副作用。
最常见的副作用是高血压，部分患者在使用贝伐单抗后会出现血压升高的情况。
此外，贝伐单抗还可能导致出血、血栓形成、蛋白尿等不良反应。
因此，在使用贝伐单抗时，医生需要密切监测患者的血压和肾功能等指标，以及早发现并处理副作用。
四、贝伐单抗的发展前景贝伐单抗作为一种新型的抗癌药物，具有重要的临床应用前景。
随着对其药理作用的深入研究，可以进一步优化贝伐单抗的治疗方案，提高其疗效，并减少副作用的发生。
贝伐单抗不良反应的发生机制及处理方法
贝伐单抗不良反应的发生机制及处理方法中华肿瘤杂志 2010年第7期肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成，而血管内皮生长因子(VEGF)在其中起重要的作用。
VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。
贝伐单抗(Bevacizumab)是与VEGF结合的重组人源化单克隆抗体，能与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。
临床试验已证明，贝伐单抗与化疗联合可以显著提高转移性结直肠癌的有效率，并延长患者的无进展生存期和总生存期。
因此，美国食品和药品管理局(FDA)于2004年批准用于临床，成为首个用于临床的靶向VEGF药物。
随后的研究表明，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及转移性肾癌等多种实体瘤有效。
我国于2010年获批转移性结直肠癌的适应证。
尽管国外的研究已经证明，贝伐单抗临床使用安全性良好，严重不良反应发生率低，相关不良反应与细胞毒药物无重叠，但是贝伐单抗作为靶向VEGF药物，其特有的相关不良反应(如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓等)发生率虽然低，但对极少数患者可能是致命的。
为了使中国的肿瘤内科医生能及早认识贝伐单抗的不良反应，更好地在临床安全使用，我们对贝伐单抗在国内外临床应用后出现的相关不良反应的发生情况、可能机制、风险因素和临床处理措施等进行了综合分析，并报告如下。
一、高血压高血压是贝伐单抗治疗中最常见的相关不良反应，发生率为8％一67％。
但是，在所有的临床研究中，并无因高血压致死的病例报道。
在贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，按美国癌症研究所的常规毒性判定标准(NCI CTC)，4级高血压的发生率仅为l％。
在一项包含了7个临床研究的Meta分析中，高血压的总体发生率<16％。
贝伐珠单抗治疗结直肠癌的作用及耐药机制
贝伐珠单抗治疗结直肠癌的作用及耐药机制研究背景:贝伐珠单抗已经证明能够抑制结肠癌的生长,已经成为晚期结直肠癌患者的常用靶向治疗药物之一,但贝伐珠单抗最终会产生耐药,影响了其长期应用。
目前的研究显示贝伐珠单抗耐药主要涉及肿瘤微环境的改变、其他血管生成通路激活及免疫抑制等机制,但确切的耐药机制仍未完全阐明。
研究目的:本课题进一步研究贝伐珠单抗对结肠癌的抑制作用,探讨结肠癌耐受贝伐珠单抗的机制。
研究方法:通过建立结肠癌裸鼠移植瘤模型,应用贝伐珠单抗治疗移植瘤,观察移植瘤体积及生长速度的变化,并收集移植瘤组织。
提取第一次经贝伐珠单抗治疗过的移植瘤,建立原代细胞,体外培养后再接种裸鼠,建立第二次移植瘤模型;再用贝伐珠单抗进行治疗,观察移植瘤的生长。
收集治疗后的移植瘤,进行免疫组化染色,检测相关的耐药基因的表达。
并选取相关高表达的基因,进行深入的机制研究。
研究结果:贝伐珠单抗第一次治疗可以显著抑制结肠癌移植瘤的生长。
发现对应用贝伐珠单抗第一次治疗后的移植瘤细胞再接种建立的第二代移植瘤,贝伐珠单抗仍能抑制其生长,显著抑制了肿瘤的血管生成。
这些结果,提示贝伐珠单抗对其治疗过的肿瘤依然有效,单次治疗并不能诱导贝伐珠单抗耐药,贝伐珠能够重复应用治疗结肠癌。
免疫组化染色结果显示,经过贝伐珠单抗治疗的移植瘤Survivin的表达随着治疗时间延长而逐渐增高,提示Survivin可能与结直肠癌对贝伐珠单抗的耐药有关。
同时我们建立了Survivin高表达稳定转染细胞株,为了进一步研究Survivin在贝伐珠单抗耐药中的作用奠定了基础。
结论:贝伐珠单抗对其治疗后的移植瘤仍然有效。
单次贝伐珠单抗治疗不足以诱导稳定耐药的动物模型,可能需要对贝伐珠单抗治疗后移植瘤多次接种反复治疗才能得到稳定的耐药动物模型。
Survivin在贝伐珠单抗耐药中的作用需要进一步证实。
贝伐单抗原理
贝伐单抗原理
贝伐单抗是一种单克隆抗体，主要用于治疗多种疾病，包括肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病。
其原理是针对特定的细胞表面分子或分泌物进行定向治疗，从而达到治疗效果。
贝伐单抗的制备主要通过体外耗时的细胞培养和筛选得到。
制备过程中，先从免疫动物中获取免疫细胞，再通过杂交瘤技术将其与肿瘤细胞融合，得到一类能够长期稳定分泌单克隆抗体的杂交瘤细胞。
通过大量培养和纯化，最终得到制备的贝伐单抗，以用于治疗疾病。
贝伐单抗不仅能针对特定细胞表面分子进行治疗，还能与免疫细胞相互作用，促进免疫效应。
因此，贝伐单抗在治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等方面具有广泛的应用前景。
- 1 -。
贝伐单抗作用机制篇课件.ppt
促进现有内皮细胞的存活1,3,4,8,9 有助于血管异常化1,3,4,8,10 刺激新血管生长1,2,3,4,8,9 增加血管通透性11,12
高VEGF水平与不佳的临床预后相关1–14
降低总生存6,12
增加疾病进展1,4,9
预后不良5–8,14
VEGF高水平
增加复发风险6,8
增加血管通透性4
1. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005; 23:1011-1027. 2. Ferrara N. Endocr Rev 2004; 25(4):581-611. 3. Ferrara N, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 3:391-400. 4. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432.
VEGF通过与其受体相互作用而调节肿瘤血管生成
VEGF VEGF受体
1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 3. Ferrara N. Endocr Rev 2004; 25(4):581-611. 9. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005; 23:1011-1027. 10. Baka S, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 10(6):867-876. 11. Morabito A, et al. The Oncologist 2006; 11:753-764. 12. de Vries C, et al. Science 1992; 255:5047-5049. 13. Jain RK. Science 2005; 58:307-312. 14. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. \15. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 16. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 17. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924.
贝伐单抗
贝伐单抗的不良反应
1.出血 2.高血压 3.蛋白尿 4.血栓栓塞 5 胃肠穿孔 伤口愈合综合征 6 过敏反应 7.心脏毒性 8.其他
1 出血
（1） 皮肤黏膜出血，发生率50%，最常见为1 级鼻 出血，其包括牙龈出血或阴道出血
（2） 肿瘤相关出血，非小细胞肺癌患者为肺出血、 咯血，结直肠癌患者为包括直肠出血和黑便的胃肠道出 血。
肿瘤相关出血往往与肿瘤原发病灶的类型及浸润深度 相关。如发生3，4 级出血应永久停用贝伐珠单抗治 疗。
2 高高血血压压是贝伐珠单抗治疗中较常见的不良反应，发生率
为8% ～ 62%，其中3 级以上高血压的发生率为5% ～ 18% VEGF 可通过促进内皮细胞产生一氧化氮和前列环素舒
张血管而发挥维持血压稳定的作用，因此抑制VEGF 可导致 高血压的发生。另外，可能与贝伐珠单抗导致微循环改变相 关。
［8］ 张文，王倩，唐琳，等． 我院2011 年贝伐珠单抗临床应用评价 ． 中国新药杂志，2013，22(3):336 － 338．
贝伐单抗护理
１ 心理护理
•
患者和家属对于贝伐珠单抗治疗不了解，容易产生焦
虑、紧张情绪，对于治疗效果存在疑惑，同时贝伐珠单抗
价格昂贵，治疗前医生和责任护士需向患者和家属充分说
贝伐珠单抗治疗期间和治疗后密切监测患者，若发 生过敏反应，应立即停止输注;对于轻至中度的输注反应 ，采取适当的对症和支持治疗;对于重度反应，应立即采 用肾上腺素、静脉皮质激素和抗组胺药等治疗。
7.心脏毒性
贝伐单抗有损害心脏等副作用 充血性心力衰竭是主要的疗的有效率为15%- 20%, 与化疗联 合应用的有效率为30%- 50%。 。 另有多项临床研究表明，该药对其他多种恶性肿瘤 如非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等有一定疗效
贝伐珠单抗对小鼠肾脏损害作用及机制研究
贝伐珠单抗对小鼠肾脏损害作用及机制研究何艺;徐群红;陈雪琴;王鸣;费晓;赵宁;王本勇;谢祥成;邱冬豪【摘要】目的了解贝伐珠单抗及不同剂量鼠源贝伐珠单抗对小鼠肾脏的损害作用并探讨其机制.方法将42只C57BL/6小鼠随机分为对照组(12只)及贝伐珠单抗组、低剂量鼠源贝伐珠单抗组、高剂量鼠源贝伐珠单抗组(各10只).4周后处死小鼠,收集尿液、血清,检测尿微量白蛋白(MA)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C)、血尿素氮(BUN)及血肌酐(Cr);取肾脏组织,HE染色后光镜观察肾脏组织结构,免疫荧光染色观察免疫复合物IgM、IgG、IgA沉积,免疫组化染色观察IgM、IgG、IgA、血管肉皮生长因子(VEGF)及Nephrin表达,电镜观察肾脏组织超微结构.结果贝伐珠单抗组、低剂量鼠源贝伐珠单抗组及高剂量鼠源贝伐珠单抗组尿MA、血清Cys-c水平均明显高于对照组,差异均有统计学意义(均P＜0.05).贝伐珠单抗组和高剂量鼠源贝伐珠单抗组血清BUN、Cr水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P＜0.05).高剂量鼠源贝伐珠单抗组血清BUN及Cr水平与贝伐珠单抗组、低剂量鼠源贝伐珠单抗组比较,差异均有统计学意义(均P＜0.05).贝伐珠单抗组免疫荧光IgG+～++;高剂量鼠源贝伐珠单抗组免疫荧光IgM++,免疫组化VEGF表达下调,电镜见肾小球足细胞足突融合.结论贝伐珠单抗引起肾脏损害的机制可能是下调VEGF的表达,引起免疫复合物沉积,导致肾小球内皮细胞足突融合,损害肾小球滤过膜,最终导致蛋白尿的形成及肾功能的损害.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2015(037)021【总页数】7页(P1738-1742,后插2-后插3)【关键词】贝伐珠单抗;肾脏损害;蛋白尿;肾脏病理【作者】何艺;徐群红;陈雪琴;王鸣;费晓;赵宁;王本勇;谢祥成;邱冬豪【作者单位】310022 杭州市老年病医院内科;杭州市第一人民医院肾内科;杭州市第一人民医院肿瘤内科;杭州市第一人民医院肾内科;杭州市第一人民医院肾内科;杭州市第一人民医院肾内科;杭州市第一人民医院肾内科;杭州市第一人民医院肾内科;杭州市第一人民医院肾内科【正文语种】中文新型靶向药物贝伐珠单抗是Genentech公司开发的一种重组人源化单克隆抗体，自从美国FDA于2004年2月26日批准用于临床以来，国内外众多临床研究已显示，贝伐珠单抗临床使用安全性良好，主要不良反应为肾脏损害、高血压和出血，其中肾脏损害主要表现为蛋白尿，轻度蛋白尿发生率21%～63%，尽管发病率很高，大多数患者症状不严重，蛋白尿＞3.5g/d约占6.5%，且蛋白尿可能与贝伐珠单抗呈剂量依赖性[1]。
贝伐单抗结构
贝伐单抗结构1. 背景介绍贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗肿瘤药物，属于人源化的单克隆抗体。
它通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）的作用，抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的血液供应，抑制肿瘤生长和转移。
2. 结构特点贝伐单抗的结构由四个重链和四个轻链组成，总共有四个抗原结合位点。
它的分子量约为149 kDa。
贝伐单抗的结构可以分为四个区域：可变区域（variable region）、框架区域（framework region）、互补决定区（complementarity-determining region，CDR）和常量区域（constant region）。
•可变区域：贝伐单抗的可变区域包括重链的可变区域（VH）和轻链的可变区域（VL），它们负责与抗原结合。
可变区域的序列在不同的单克隆抗体中具有较大的差异，决定了抗体的特异性。
•框架区域：框架区域连接了可变区域和常量区域，提供了抗体分子的稳定性和结构支撑。
•互补决定区：互补决定区是可变区域中与抗原结合最为关键的区域，也是抗体分子的最活跃部分。
•常量区域：常量区域位于抗体分子的C端，决定了抗体的类别和效应。
3. 作用机制贝伐单抗通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。
其作用机制主要包括以下几个方面：•抑制血管生成：贝伐单抗结合VEGF，阻断VEGF与其受体的结合，从而抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，阻碍新血管的形成。
•降低血管通透性：VEGF是一种促进血管通透性增加的因子，贝伐单抗通过抑制VEGF的作用，减少血管通透性，降低肿瘤的水肿和渗出。
•抑制肿瘤生长和转移：贝伐单抗抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，从而阻止肿瘤的生长和转移。
4. 应用领域贝伐单抗主要用于治疗多种肿瘤，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾细胞癌等。
它可以作为单药治疗或与化疗药物联合应用，提高治疗效果。
5. 副作用和安全性贝伐单抗治疗可能会引发一些副作用，包括高血压、蛋白尿、出血、血栓形成等。
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谢
谢
安维汀精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤
VEGF
安维汀
1. Baluk P, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 15:102-111. 2. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147. 3. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 4. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 5. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 6. Yanagisawa M, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 21:687-694. 7. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950.
安维-3
新血管生长
抑制1-4
降低存活肿瘤血管的 通透性5-7
一致提高缓解率7-11 持续控制肿瘤生长4,12,13 减少腹水和积液2, 3, 5, 14-20
1. Baluk P, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 15:102-111. 2. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147. 3. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 4. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 5. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 6. Yanagisawa M, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 21:687-694. 7. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950.
15. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 16. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 17. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610. 18. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 19. Huynh H, et al. J?Hepatol 2008; 49:52-60. 20. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202.
VEGF通过与其受体相互作用而调节肿瘤血管生成
VEGF
VEGF受体 促进现有内皮细胞的存活1,3,4,8,9 有助于血管异常化1,3,4,8,10 刺激新血管生长1,2,3,4,8,9 增加血管通透性11,12
1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 3. Ferrara N. Endocr Rev 2004; 25(4):581-611. 9. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005; 23:1011-1027. 10. Baka S, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 10(6):867-876. 11. Morabito A, et al. The Oncologist 2006; 11:753-764. 12. de Vries C, et al. Science 1992; 255:5047-5049. 13. Jain RK. Science 2005; 58:307-312. 14. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. \15. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 16. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 17. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924.
作用机制篇
主要内容
安维汀精准靶向VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续控制肿瘤 安维汀是目前国内唯一拥有二线生存获益的靶向药物 安维汀耐受性良好，相关不良反应明确，可预期并可管理
主要内容
安维汀精准靶向VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续控制肿瘤 安维汀是目前国内唯一拥有二线生存获益的靶向药物 安维汀耐受性良好，相关不良反应明确，可预期并可管理
8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Imoto H, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:1007-1011. 10. Galizia G, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:3490-3499. 11. Ishigami SI, et al. Br J Cancer 1998; 78(10):1379-1384. 12. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111. 13. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 14. Ferrara N, Davis-Smyth T. Endocr Rev 1997; 18(1):4-25.
血管生成是肿瘤生长的关键驱动因素
VEGF
VEGF
bFGF TGFβ-1
VEGF
bFGF TGFβ-1 PLGF
VEGF
bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF
VEGF
bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin
1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. 4. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 5. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 6. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 7. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.
早期并持续抑制VEGF是mCRC患者重要的治疗策略
安维汀一线治疗 早期肿瘤控制
安维汀持续应用 维持肿瘤控制
1. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 2. Klement G, et al. J Clin Invest 2000; 105(8):R15-24. 3. Klement G, et al. Clin Cancer Res 2002; 8(1):221-232. 4. Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8. 5. Massi G, et al. 2012 ESMO Abstract LBA17. 6. Grothey A, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5326-5334. 7. Cohn, et al. WCGC 2010
8. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 9. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 10. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111. 11. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 12. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. 14. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256.
高VEGF水平与不佳的临床预后相关1–14
降低总生存6,12 预后不良5–8,14
增加疾病进展1,4,9
VEGF高水平
增加复发风险6,8
增加血管通透性4
1. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005; 23:1011-1027. 2. Ferrara N. Endocr Rev 2004; 25(4):581-611. 3. Ferrara N, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 3:391-400. 4. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432.