缓控释制剂的研究进展

三、缓控释制剂技术研究进展 1.半固体骨架制剂技术在缓控释制剂中的应用 半固体骨架制剂技术目前在药剂学领域主要应用 于制备缓控释制剂及提高药物生物利用度，是将具有 流动性的半固体状态药物及其载体装入硬胶囊的一种 新技术,国内称之为半固体骨架( semi2solid matrix ,SSM) 制剂技术。这种剂型与传统的固体制剂相比有许多优 点:处方制剂具灵活性,药物及辅料可以是液态,也可以 是半固体状态;处方简单,不需要润滑剂、助流剂、黏合 剂、崩解剂等辅料;工艺简单,只需要将药物和辅料混合 后直接灌装即可,是生产缓控释制剂最简单的方法。另 外,此种剂型能够保证小批量生产与最后的大规模生产 所得的产品在性质上的一致性。目前使用最多的制备 缓控释制剂的方法是调整剂型中的剂量,但是这种方法 只能用于以溶解或溶蚀为控释机制的颗粒、微丸或者 片剂的骨架体系。另外一个较常用的控释药物方法就 是采用聚合物包衣技术,即采用流化床或者其他的常规 包衣器械将具有 pH 依赖性或非 pH 依赖性的聚合物 对不同的剂型进行包衣。现在市场上的缓控释剂型大 多是采用上述技术所制备,可是对于那些低熔点或者在 室温下处于亚稳态的药物,则唯一能够应用的固体剂型 就是软胶囊,但软胶囊的制备工艺相当复杂。如果应用 SSM 技术,药物可以液态、半固态或者糊状形式装入硬 胶囊中,则较适合这些低熔点的物质或低剂量的高效药 物以及对氧气和湿度敏感的物质, 并且还可以提高药 物的生物利用度。欲使 SSM 技术更加完善,我们应找到 更合适的高熔点脂肪酸酯。现在发现了一种新型的以 植物油为基质的具有触变性质的载体, 其组成是 84%～ 95%的植物油、1%～9%的黏度调节剂及 1 %～15 %的表 面活性剂。这种载体在搅拌情况下呈流动态,当搅拌停 止后,则由流动态变成半固体状态,这样即使大剂量的 药物也能与基质形成均一稳定的分散体,所得剂型均匀 性好,且稳定,药物不易从明胶胶囊中泄漏出来。 2.固体分散技术在缓控释制剂中的应用 固体分散体 ( so lid dispersion, SD) 系指药物以微 粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质 中的体系, 由 Sek iguch i 等于 1961 年首次提出。由于 SD 能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度、提 高口服生物利用度, 已受到各国学者普遍关注。近年来 SD 技术应用于缓控释制剂的研究日益增多用 SD 技术 制备缓控释制剂, 按制备工艺分为两种类型, 一类是直 接制成缓控释型 SD 后制成缓控释制剂; 另一类则是制 成速释型 SD 后用缓控释材料制成缓控释制剂。近年来 用 SD 技术制备的缓控释剂型有混悬剂、缓控释颗粒压 制片剂、制成多层骨架片剂、胃内漂浮剂、胶囊剂、长效
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滴丸剂等。Chen 等用 Eudragit RL 作载体, 乙醇溶剂蒸 发法制备了米索前列醇缓释颗粒型 SDP。Dangp rasirt 等以 EC 和壳多糖(chitosan) 为混合载体, 用冷冻干燥法 制得双氯芬酸钠 SDP。用该 SDP、乳糖和淀粉甘醇酸钠 制备了缓释胶囊剂。体外释放度试验表明, 该胶囊剂释 药过程符合一级动力学方程。
国内外期刊中与药物缓释、控释制剂有关的文献并进行综述。近年来缓控释制剂的发展有常用
辅料在缓控释制剂中的应用进展、新型药用辅料在缓控释制剂中的应用进展、缓控释制剂技术
研究进展等。缓释控释制剂发展迅速,其研究发展具有广阔的前景。
［关键词］缓控释制剂; 新型药用辅料;制剂技术;研究进展
［中图分类号］R9
［文献标识码］A
钠为辅料,制成水溶性凝胶骨架片,体外溶出试验,结果 表明, 非诺贝特级释片释 放 机 制 符 合 一 级 动 力 学 模 型 , 有良好缓释 效果。 朱 金 屏等报道以 PVP 与 PVA 为辅料制成的核黄素胃漂浮缓释片能在体外缓慢释放 药物, 人尿排药量试验表明该片的生物利用度是普通片剂 的 1.58 倍。
4.卡波普在口服缓释制剂中的应用 卡波普作为骨架材料在缓释制剂中的应用研究,在 国外起步于 20 世纪 70 年代末。20 世纪 90 年代以来, 卡波普应用日益广泛。卡波普(carbopol ) 是由丙烯酸交 联聚合物与聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物。 目前,卡波普作为缓释材料已应用于多种药物的缓控释 制剂,已有产品上市。已有报道的药物:抗坏血酸(ascorbicacid) 、异烟肼(isoniazid) 、阿司匹林(Aspirin) 、碳酸锂 等卡波普作为一种新型的高分子亲水性材料,其良好的 缓释性能及其特殊的 pH 依赖型释药性质,具有广阔的 应用前景,国内也有多家研究单位着手这方面的研究与 应用。 5.乙基纤维素在缓控释制剂中的应用 乙基纤维素( EC) 是纤维素链中的部分羟基被乙氧 基取代的纤维素衍生物,是应用最广泛的水不溶性纤维 素衍生物之一。近年来,乙基纤维素在药物制剂中的应 用越来越广泛,在骨架型缓释片、微丸、微囊、固体分散 体及包衣制剂方面都可用乙基纤维素来制备缓释剂型。 Najib 等用此法制备了磺胺嘧啶的 EC 固体分散物,体 外溶出试验表明,这种固体分散物中药物按零级动力学 释放。Zhang 等用喷雾干燥的方法制备了物反胺苯环醇 树脂缓释微囊。 二、新型药用辅料在缓控释制剂中的应用 药物的缓、控释剂型能否成功, 与多种因素有关, 其中辅料的选择很关键。辅料的成分、组成与结构对药 物的释放性能有很大的影响。近年来, 国内外药学界不 断设计与合成新的药用辅料来满足现代药剂学发展的 需要。 1.聚酯类 聚酯类是一类无毒、具有良好生物相容性和血液 相容性的生物降解材料, 其中应用最广的有聚乳酸 (PLA )、丙交酯乙交酯共聚物(PL GA )、聚羟基乙酸(PL G)、聚羟基丁酸酯(PHB) 等。赵瑞玲等采用乳化 2 溶剂 挥发法制备了阿霉素聚乳酸微球, 具有很好的控释能 力。近年来, 由微生物合成的可降解聚酯类材料如 PHB 及其共聚物聚羟基丁酸酯 2 羟基戊酸酯（PHBV） 引起药学界广泛兴趣。陈建海等以 PHBV 和 D, L 2 PLA 为药物载体制备了缓释地西泮 2PHBVPLA 微球, 释药曲线的突释效应减少, 释放曲线接近于零级，具有 良好的缓释效果。 2.聚酸酐 聚酸酐是由二元酸与乙酸酐反应生成的混合酸酐 聚合物在高真空熔融条件下发生缩聚反应、脱去乙酸 酐而得到的产物。聚酸酐的降解表现为独特的表面溶 蚀特性, 这是生物可降解材料使药物以相对持续恒定 速度释放的重要条件。周志彬等以聚(二聚酸—癸二酸) 共聚物[ P(DA - SA ) ]为材料制备庆大霉素 2 聚酸酐缓 释药棒,体外释药结果表明，该药无突释效应, 具有明显 的缓释作用, 基本满足长效局部植入制剂应用于骨髓
一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展 1.多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用 水凝胶(hydrogel) 是一些高聚物或共聚物吸收大量 水分子后形成的溶胀交联状态的半固体,其具有三维网 状结构。水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于 其显著的溶胀性能,这主要是由于水凝胶中存在大量的 亲水基团,如 - OH、- CONH2 、- COOH、- SO3H 等,因此 能够吸收并保持大量水分, 不仅重量增加而且体积增 大。水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性,自身具有 优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。使用化 学修饰的方法改变水凝胶的结构,可以调控水凝胶的溶 胀度。另外,当外界条件(pH、离子强度、温度等) 改变时, 经过化学修饰的水凝胶可随之发生相应的变化。这些 性质使得水凝胶在药剂学领域得到了广泛的应用。 Wichterle 首次将水凝胶应用于口服药物释放系统, 开创了水凝胶药用研究的新局面。近年来,水凝胶的研 究受到越来越多的关注,人们以其作为载体,采用一些
［文章编号］1673-0046（2010）6-0180-03
缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓 度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三 代剂型。缓(控) 释制剂能够降低血药浓度波动,减少给 药次数,提高疗效,降低不良反应,而且使用方便, 同时相 对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经 济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看 重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因 此越来越受到人们的广泛关注。传统的药理学研究表 明：心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都 有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作， 传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的 发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。 随着科学技术的高速发展,新辅料、新材料、新设备和新 工艺的不断涌现及药物载体的修饰等,更为药剂工作者 在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。目 前其理论与技术发展日趋成熟,所研究的药物品种和制 剂类型都不断增加和扩大, 涉及的领域也越来越广泛, 现将该制剂的研究进展综述如下。
第 2010
年
·期6
太原城市职业技术学院学报 Journal of TaiYuan Urban Vocational college
Fra Baidu bibliotek
期 总第 107 期
Jun2010
缓控释制剂的研究进展
李丽
（河南医药高级技工学校，河南 开封 475003）
［摘要］文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。查阅了近 10 年来
2.果胶及果胶钙在缓控释制剂中的应用 果胶是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多 糖,分子量约在 1030 万之间,以分子中半乳糖醛酸的比 例所表征果胶的酯化度或甲氧基含量的高低可将其分 为高甲氧基果胶或低甲氧基果胶。随着甲氧基含量的 增大,果胶的溶解度随之减小。果胶的钙化衍生物果胶 钙是由果胶中游离羧基与钙离子反应而生成,果胶中的 甲氧基含量越低,游离羧基越多,越容易与钙离子反应 生成果胶钙,随着钙化度的提高,果胶钙的溶解度随之 降低。当果胶中的甲氧基含量或果胶钙的钙化度足够 高时,均不溶于水、酸碱及其他溶剂,只能被结肠内的果 胶酶所降解,产生一系列可溶性寡聚糖。利用果胶和果 胶钙的这些特性,近年来一些研究通过适当控制果胶中 甲氧基的含量和果胶钙的钙化度从而控制果胶和果胶 钙的溶解度, 将其用于缓、控释制剂, 收到良好效果。 Radai 等将胰岛素与果胶钙、蛋白酶抑制剂及其他辅料 相混合,干燥,压成直径为 12 mm 的果胶钙单层片, 能延 缓胰岛素的释放,起到缓释作用。 3.聚维酮在缓释控释制剂中的应用 PVP 在药剂上应用广泛，常作黏合剂、崩解剂、增 稠剂、助悬剂、分散剂、助溶剂、络合剂、前体药物制剂 载体剂、成膜剂、包衣材料、控释缓释制剂的基质等等。 PVP 为白色或乳白色,无臭或几乎无臭、易流动的无定 形粉末,有吸湿性,性质稳定,易溶于水、甲醇、乙醇、丙二 醇、氯仿等,不溶于乙醚和丙酮。5 %溶液的 pH 值为 3. 0～7. 0 , 熔点高,为 265°C。米莉莉等报道以 PVP 为载 体,用溶剂法将非诺贝特制成固体分散物,又以海藻酸
炎治疗的基本要求。 3.黄原胶 黄原胶 (xanthan gum ) 又名汉生胶, 是由黄单孢菌
属微生物对糖发酵作用后提炼而成的一种生物高分子 多聚糖, 有良好的黏度与优良的流变学特性, 无毒、无 药理作用, 对难溶性药物和易溶性药物皆具有良好的 缓释作用, 少量的黄原胶即可显著延缓药物释放, 此适 于制备剂量较大的缓释制剂。池志强等分别采用湿法 制粒和全粉末直接压片制备了茶碱黄原胶亲水骨架片, 结果表明,黄原胶能有效地控制骨架片中药物的释放。
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特殊手段调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率,研 制出了控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统,从 而实现了对一些化学药物及蛋白质多肽类药物的定位 释放。李欣等对瓜尔豆胶、以葡聚糖、果胶、壳聚糖、藻 酸盐等多糖为载体的药物缓控释系统进行了介绍，以 多糖类水凝胶为辅料的药物制剂,经口服给药后具有缓 控释作用,尤其在结肠定位给药方面,多糖类水凝胶更 显示出较好的缓控释特性。