一种手性甾体酰胺化合物的蛋白结合特征研究

合集下载

甾体化合物的立体化学

甾体化合物的立体化学甾体化合物分子中碳环的顺、反稠和方式及手性碳原子所连基团的空间取向，决定了它的构型。

在甾体母核中有七个手性碳原子（5、8、9、10、13、14、17、20），这些手性碳原子都是处于两环共用的位置（C-17除外）。

虽然这七个手性碳理论上应有128个旋光异构体，但由于稠环的限制以及所引起的空间位阻影响，使得甾体化合物实际存在的旋光异构体数目大大减少。

手性碳原子所连的基团在空间有不同的取向，位于纸平面前者习惯上称β-构型，以实线或粗线表示；位于纸平面后者称α-构型，以虚线相连表示。

波纹线则表示所连基团构型待定，或概括α、β两种构型，命名时则用希腊字母ξ表示。

天然甾类化合物C、C、C取代基均为β型，其他位置的氢与取代基的空间取向与它们在同一方向的为β型，相反者为α型。

所以A/B以顺式相稠合者为5β-H，称正系，A/B环以反式相稠合者为5α-H，称别系。

天然甾体化合物的B/C环、C/D环之间多是以反式稠合（除强心苷基、蟾酥毒素及C甾类的C/D环之间是以顺式稠合外），因此实际现在已知的大多数天然甾体化合物只有两种构型，即5β系5α系，故书写和命名时5-H的构型要表示出来。

而代表B环和C环、C环和D环之间稠合方式的8β-H、9α-H、14α-H在书写和命名时则常常省去。

它们的结构如下：甾体母核是由三个环己烷与一个环戊烷稠合而成，分子中的环己烷都以稳定的椅式构象存在，两环之间的稠合方向与顺式十氢萘及反式十氢萘相似。

5α系与5β系甾体母核的构象式如下：由于在5α系与5β系甾体母核中都有反式稠合环，故与反十氢萘一样无转环作用，分子中α键与e键不能互换，故甾体化合物分子中处于α键的基团与处于e键的基团在化学方面的行为差异显著，常被作为研究构象基本规律的对象。

手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。

一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。

手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。

互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。

虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。

因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。

鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。

因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。

目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。

笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。

1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。

在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。

该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。

酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。

由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。

酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。

脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。

脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。

手性药物(chiral)的临床药物动力学的立体选择性

(2)剂量依赖性药动学(dose-dependent kinetics)
由于非线性动力学特征的存在，剂量不同，动
力学性质发生改变在不同标记药物稳态水平下，给予同等剂量的标记药物，比较标记药物的动力学参数可判断剂量依赖性动力学特征
（3）饱和首过代谢效应 (saturable first-pass effect)
SIL示踪技术发展的限制性因素
昂贵的测试仪器（GC-MS,LC-MS）高纯度稳定性同位素标记药物的获得缺乏熟练的样本处理，测试分析技术
先后给予同一药物两种制剂（相同剂量）于机
体，两制剂可能以不同的速度经过肝脏进入血流。如果该药存在饱和首过代谢作用，则后到达肝脏的药物会有较高的利用度，可由下例识别：
（4）药物首过代谢部位与代谢程度
药物代谢部位是肝脏和胃肠道，可通过
该技术来区别。
（5）药代动力学立体选择性研究
标记消旋体药物中的其中一个对映体，
以“伪消旋体”（Pesudoracemat）给药，同时测试两对映体的血药浓度，探讨对映体的体内药代动力学立体选择性特征。
4.药物相互作用研究
5.总结
稳定性同位素标记药物在临床药代动力学研究中有以下优点：
克服了实验中个体内差异，提高了测试精密度和

数据的可信度。检测灵敏度高，减少了样本量。较高的数据统计学可信度，减少了试者数目，节约开支。缩短了受试者的受试时间及样本测试时间。可用于常规方法不能完成的一些特殊药物体内处置特征的认识及临床患者在治疗期间的特定情况下的药代动力学研究。与放射性标记测试技术比没有辐射性，可用于妊娠期妇女，新生儿体内研究。
3.年龄性别年龄性别不同，体内代谢酶活性各异，对映体代谢不同。如环己巴比妥体内代谢：青年人左旋体大于右旋体老年人两者相同 4.疾病与遗传心、肝、肾、胃肠道疾病影响对映体的体内过程手性药物的立体选择性代谢也显示出遗传差异

手性化合物制备的方法

化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质, 而且它们具有不同的生物活性, 比如在药理上, 药物作用包括酶的抑制、膜的传递、受体结合等均和药物的立体化学有关 ; 手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不同。手性化合物的制备已成为当前国内外较热门的研究课题之一。本文从非生物法和生物法两个方面较全面地综述了手性化合物的制备方法, 希望为相关研究者提供参考。关键词手性化合物制备立体化学手性是自然界最重要的属性之一, 分子手性识别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质 , 而且它们具有不同的生物活性, 比如在药理上, 药物作用包括酶的抑制、膜的传递、受体结合等, 均和药物的立体化学有关 ; 手性药物的对映体的生物学活性、毒性、代谢和药物素质完全不同。获得手性化合物的方法, 不外乎非生物法和生物法两种。 1 非生物法非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物, 它主要包括以下几方面 : 1. 1 不对称合成法制备手性化合物手性合成已经历过相当长的历史, 但早期的科学研究仅限于对天然产物的化学改性, 没有商业价值。不对称合成需在反应体系中引入不对称因素 , 如手性试剂、催化剂等。在底物分子上引入手性辅助基团控制反应立体选择性, 需要大量手性物质, 操作繁琐。因此化学计量型不对称合成除应用廉价天然手性源外, 均难以工业应用。 60 年代后期出现的手性配体过渡金属络合物催化的不对称合成, 明显优于化学计量不对称合成。它仅用少量手性催化剂即可将大量前手性底物对映体选择性地转化为手性产物。经过 20 多年研究已发展成最经济有效地合成手性物质的一种方法。现
[6]

第八章手性技术

第八章手性技术8.1 手性技术概述一、手性化合物的发现及发展1808年，法国物理学家Malus通过方解石晶体的研究发现了偏振光现象，1815年，法国物理学家Biot发现一些天然有机物的溶液可以使偏振光旋转。

人们也发现，人工合成的化合物全部都是非光学活性的，天然存在的化合物有相当一部分是具有光学活性的。

二、手性化合物的特征及重要性手性药物的重要特征是立体构型专一性，构型改变则物质活性改变或丧失，甚至产生相反性质（毒性）。

另外，因为生命本身是手征性的，所以手性化合物的立体构型对生命物质有着非凡的识别能力和选择性。

实例：健康糖S,S型—甜味（蔗糖2400倍）S,R型—苦味反应停（Thalidomide，沙利度胺）—50年代德国一种消除妊娠反应药。

S型——镇静剂，不致畸R型——无镇静作用，致畸该药早期以消旋体上市，药效良好。

但1961年发现了服药后产下的婴儿多四肢残缺——称为“海豹儿”。

从1959~1963年，诞生1万2千多名畸形儿。

直到1965年，人们才发现R-构型产物无镇静作用而且致畸，S-构型不致畸。

后来的研究发现，S-构型在生理pH条件下，可发生消旋化。

其他实例：SS构型——抗结核菌抗结核药丁胺乙醇RR构型——抗结核菌极差，且导致失明S构型——治疗心脏病心得安（普萘洛尔）R构型——抑制性欲RR构型——抗菌氯霉素SS构型——抗菌极低90年代发现的紫杉醇，为多手性中心药物三、手性化合物的发展20世纪80年代以后，手性化合物的合成及分析技术方面有了突破性发展，使手性化合物的深入研究成为可能。

进入21世纪，手性药物的发展较为迅速。

20世纪90年代初，欧、美、日等国家在药物开发方面，对于手性问题有了一些具体立法。

1992年3月，美国食品和药品管理局（FDA）发布了手性药物指导原则，明确要求对一个含有手性因素的化学药物，必须说明它的不同对映体在人体内的不同生理活性、药物作用、代谢过程和药物动力学情况，以考虑是否以单一对映体形式供药。

典型药物的分析甾体激素类药物典型药物结构与性质

地塞米松杂质检查：外标法，按峰面积计算，限度0.5% 其他杂质：不加校正因子的主成分自身稀释对照法，限度为0.5% 总杂质：除地塞米松为加校正因子的主成分自身稀释对照法外，其余杂质均为不加校正因子的主成分自身稀释对照法，总杂质限度为1.0%
醋酸地塞米松及其制剂分析原料药——【检查】
硒
杂质来源？检查原因？
问题3：杂质限量是多少？如何计算？
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与对照溶液中地塞米松峰保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中醋酸地塞米松峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积（与地塞米松峰保留时间一致的杂质峰面积乘以 1.13）的和不得大于对照溶液中醋酸地塞米松峰面积（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液中醋酸地塞米松峰面积0.01倍（0.01%）的峰忽略不计。
醋酸地塞米松供试品溶液（临用新制）：0.5mg/ml 目的：检查杂质地塞米松对照品溶液：0.5mg/ml 目的：地塞米松杂质对照
对照溶液：醋酸地塞米松0.005 mg/ml、地塞米松：0.005mg/ml 目的：检测系统适用性、其他杂质对照
醋酸地塞米松及其制剂分析
原料药——【检查】
有关物质问题2：本项检查应用了HPLC检查杂质中的哪种方法？
C17位醋酸酯：易水解，可利用水解产物进行鉴别
C10、C13、C16位有角甲基 C11位为羟基
C9位氟（F）：
△1,4–3–酮基
有机破坏后可与茜素氟蓝、硝酸亚铈反应
（1）紫外吸收
（2）与羰基试剂（异烟肼、2,4-二硝基苯肼、硫酸苯肼）反应呈色

手性药物的立体选择性药物动力学

收稿日期:2009-09-10作者简介:孙璐(1974-),女(汉族),辽宁沈阳人,副教授,博士,主要从事药物代谢和药物动力学研究,T e:l (024)23986369,E -ma i:l lisun l u @ 。

文章编号:1005-0108(2009)06-0498-04手性药物的立体选择性药物动力学孙璐,杨亚楠,严静(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)摘要:人体的手性环境造成了手性药物对映体的立体选择性药物动力学。

由于体内生物大分子常常具有不同的立体构型,药物分子空间排列上的微小改变,可导致与生物大分子亲和力的明显差异,对映体之间表现出不同的药物动力学特征。

药物动力学的立体选择性表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄4个过程的差异,该文对影响这些差异的因素进行逐一的分析。

关键词:手性药物;对映体;药物动力学;立体选择性中图分类号:R 914 文献标志码:AStereoselectivity phar macoki netics of chiral drugsS UN Lu ,YANG Y a -nan ,YAN Ji n g(Schoo l o f Pha r m a cy,Shenyang Pha r m ace u tica l University,She nyang 110016,Ch i n a )Abst ract :Ch iral env ironm ent o f the hum an body result stereo se lecti v ity phar m acokine tics o f ch ira l drug enantio -m ers .A s bio log icalm acrom o l e cu l e s i n v i v o o ften have different three -di m ensiona l confo r m ati o n ,any change o f s patial structure in drug m o l e cu l e s w ill lead to dr ug -receptor obv ious differ ent affi n ity .The enantio -m ers o f chiral drug m ay hav e different pr operti e s i n abso rption ,distribution ,m etabo lis m and excreti o n .Th is article discusse s the facto rs tha t cause these differences .K ey w ords :chira l drug ;enantio m er ;phar m acoki n etics ;stereo se lecti v ity 手性(chirality )是生物系统的基本特征,例如,构成机体的氨基酸、糖类等物质是手性的,机体代谢和调控过程所涉及的酶、受体和某些细胞表面物质也是手性的,这就形成了体内的手性环境。

手性药物的发展

来源：Technology Catalysts International 2.3 不对称合成从实验室进入工业生产不对称合成是使用一种对映体试剂或催化剂，对某种底物进行反应，使之只形成一个对映体的手性产品。对于大规模工业生产而言，催化氢化可能是最实用的不对称技术。70 年代中期，美国 Monsanto 公司首先采用不对称催化氢化工业生产 L-多巴。80 年代，Ve-blsis-Chemie采用 Glup-Rh 催化体系以工业规模生产同一产品。之后，E.Merck、高砂和 Anic Enichem 3 家公司分别用不对称环氧化反应和氢化反应生产抗高血压药物cromakalim、carbapenem 及新型甜味剂aspartame的原料 L- 苯丙氨酸。日本的野依良治利用 Binap-Ru络合物不对称催化氢化反应合成了光学纯度高达 97%ee的 S-萘普生(S-naprxen)。见表 4。
加速手性技术的开发
迎接世界制药工业的手性挑战(二)
王普善
(国家药品监督管理局信息中心，北京 100810)
2 手性技术发展的日趋完善，为手性工业的建立与壮大奠定了基础［8～10］
2.1 外消旋转化受到普遍重视，为手性新药开发提供捷径外消旋转化 (racemic swithchs)是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成以单一异构体形式批准上市。手性药物市场的增长依赖于外消旋转化的成功，外消旋转化的成功为延长原有药物的专利和市场独占期限提供了条件。在外消旋转化中，有一些是由原开发厂家转化的，有一些则是由第二者转化的。例如，日本第一制药将其开发的抗菌药氧氟沙星(ofloxacin)转化成左旋异构体左氟沙星 (levofloxacin)，1993 年在日本上市；山之内制药将其开发的钙通道阻滞剂巴尼地平(barnidipine)进行了外消旋转化，1992 年在日本上市，用于治疗高血压；意大利的 Dompe 制药对由 Brusscl-based UCB 开发的消旋体羟丙哌嗪 (dropropizine)进行了第 2 次开发，以单一异构体左羟丙哌嗪 (levodropropizine)于 1988 年在意大利上市，用于治疗咳嗽；奥地利的 G Broschek Gebro 公司将 Boots 制药的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转化，1994 年以单一对映体(S)-(＋)-布洛芬在奥地利上市。目前市场上只有 6 个外消旋转化产品，但作为单一异构体处在 2 次开发的化合物大约有 20 个左右。见表 3。 2.2 制备手性色谱和色谱手性分析的迅速发展，为手性技术工业提供了经济实用的方法一般采用的方法,非对映异构体拆分或酶法拆分。非对映体拆分是与光学纯的拆分试剂形成一种盐或共价衍生物后，分离不同衍生物，再将其分解成相应的 2 个对映体。另一个广泛使用的方法是不对称合成。但不对称合成反应步数比较多，需要使用价值昂贵的对映体试剂。据报道，目前大约 65% 非天然对映体药物是通过外消旋药物或中间体拆分制造的。

手性药物与药物动力学

• 氯苯吡胺的N-去甲基化是CYP2B1 和 CYP2C11介导的，但CYP2C11优先使S-（+） -氯苯吡胺的N-去甲基化，即该酶存在立体选择性。
• 丙吡胺
• 在人和小鼠肝微粒体中N-去烷基化作用呈双相性。提示两种酶参与反应。在人体内的治疗浓度内（5-14mol/l）为高亲和系统调节的。S(对体+)2的-4对内.6映1在体清m的除oKl/率lm）的大,但值于V小Rm-于a(x-无)R-对-差(-映)异-对体。映。即体相S（-反(+4，).-8对在6 映低亲和系统中，S-(+)-对映体的内在清除率低于R-(-)-对映体。当S-(+)-和R-(-)-对映体共温孵时，表现为相互抑制作用。而在大鼠肝脏仅在高亲和系统中S-(+)-对映体代谢优先R-(-)对映体，说明药物的立体代谢选择性也存在动物的种属性差异。
物活性往往缺乏立体选择性。
洛伐司定对映体及类似物抑制 HMG-CoA 还原酶作用比较
HO
O
取代基 R
IC50 nmol/ml
1 O
H CH3
2.2
O
CH3CH2C
R
2
H CH3
2.2
CH3
CH3CH2C
CH3
3
CH3 CH3
0.9
CH3CH2C
相对强度 254
254
622
消旋体
C6H5 HO C6H5
• 4. 两种对映体具有不同的药理活性
• 这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈
现不同的作用模式，在临床上可用于不同的治疗目的。
• 右旋丙氧酚: 镇痛药; • S-噻吗洛尔治疗心血管疾病; • 左旋安非他明: 精神兴奋药; • 奎宁: 抗疟药;

手性化合物苊醌的合成及性能研究

一、绪论（一）生物催化手性合成的产生与发展手征性是一切生命的基础。

因此人体及动植物对药物等有精确的手性识别作用。

旋光性化合物通常只有一种对映体具有特定的生理活性，其它异构体则无此活性，甚至有毒副作用。

60年代欧洲和日本一些孕妇因服用镇静剂外消旋沙利度胺而造成数千计的胎儿畸形，成为医药史上一个悲剧[1]。

随着社会的发展，人们对单一旋光物质的需求将会越来越高。

在这种需求下，生物催化技术得到了进一步的应用。

生物催化的手性合成是指利用纯酶或生物有机体催化无手性、潜手性化合物转变成为手性产物的过程。

生物催化中常用的有机体主要是微生物，其本质是利用微生物细胞内的酶催化非天然有机化合物的生物转化。

固定化酶和固定化细胞技术可使生物催化反应在固定床内连续进行生物转化，这将使生物催化法具有工业化应用价值。

因为生物催化的手性合成具有反应条件（温度、压力和pH值）温和、环境友好、效率高和高选择性的特点，使它成为当今手性合成方法研究的热点和发展方向。

人类利用细胞内酶作为生物催化剂实现生物转化已有几千年的历史了。

我国劳动人民在距今约8000年至4500年间，已发明了制曲酿酒工艺，在2500年前的春秋战国时期，已能制酱和醋。

在酿酒工艺中，利用霉菌淀粉酶对谷物淀粉进行糖化，然后利用酵母菌进行酒精发酵。

真正对酶的认识和应用还要归功于近代科学技术的发展。

酶这一术语在1867年由库内创造用以表述催化活性。

1894年，菲舍尔提出了“锁钥学说”用来解释酶作用的立体专一性。

1897年布赫奈纳等发现酵母的无细胞提取物也具有发酵作用，可以使葡萄糖转化为乙醇和二氧化碳[2]。

这些工作为近代酶学奠定了基础。

1858年，巴斯得研究发现外消旋酒石酸铵在微生物酵母或灰绿青霉生物转化下，天然右旋光性（+）-酒石酸铵盐会逐渐被分解代谢，而非天然的（-）-酒石酸铵盐被积累而纯化，该过程被称为不对称分解作用，而巴斯得也成为手性化合物研究的先驱。

1906年，瓦尔堡采用肝脏提取物水解消旋体亮氨酸丙酯制备L-亮氨酸。

手性与手性合成要点

• 毒副作用不同
反应停(R)-对映体有效，(S)-对映体引起胎儿畸形，有抗肿瘤作用。乙胺丁醇抗结核药物，(SS)-对映体的抗菌活性是(RR)-对映体的200倍 , ( RR)-对映体有致失明作用。河豚毒素，9(S)有巨毒，9( R)毒性很小。
FDA声明
• 发展单一对映体手性药物； • 鼓励外消旋药物转化为手性药物； • 新的外消旋药物申请，必需提供两个
(±)-*R3OH + R1COOR2 ━━━━→ R1COO*R3 + *R3OH + R1OH
(2b)
外消旋酸的拆分
潜手性化合物的手性化
D-氨基酸的酶法合成
L-苯丙氨基酸的酶法合成
磷酸酯键的合成与水解
激酶以ATP为磷酸给体合成手性磷酸酯
环氧化物的水解与氨解
环氧化物水解酶，环氧化物氨解酶，脂肪酶和酰胺酶具有水解和氨解作用。
对映体的详细生理活性和毒理数据。发达国家在酝酿，外消旋药物不得作为
单一组分对待
手性化合物的国际市场情况( 亿美元)
产品中间体分析用其他
1997 1998 1999 2004 平均增长(%)
12.0 14.3 15.6 24.4
9.3
1.35 1.59 1.72 2.61
8.6
1.15 1.36 1.47 2.22
手手性性与与手手性性化化技技术术
手性是三孙维万物儒体的基本属性中中。国国科一科学学院个院微微物生生物体物研研究不究所所能与其镜像重合的特性称为微微生生物物资资源源国国家家重重点点实实验验室室手性。
手性化合物的特点
• 化学组成相同 • 化学结构相同 • 基本的物理化学性质相同 • 立体结构不同 • 旋光（导电、导磁）性质不同 • 生物学性质不同

有机合成反应中的不对称催化研究

有机合成反应中的不对称催化研究近年来，有机合成反应中的不对称催化研究备受关注。

不对称催化是合成有机分子的重要方法之一，其能够有效地提高化学反应的产率和立体选择性。

本文将探讨不对称催化的原理、种类以及其在有机合成反应中的应用。

一、不对称催化的原理不对称催化是指在化学反应中引入手性催化剂，通过左右手的对映体选择性催化反应，从而得到手性有机化合物。

这种反应具有效率高、立体选择性好等优点，已成为许多有机合成反应的重要手段。

二、不对称催化的种类1. 手性配体催化：手性配体是催化剂中的一个重要组成部分，其通过与底物形成配位键，将手性信息传递给反应中心，从而实现手性诱导。

常见的手性配体催化包括醛缩反应、羰基化合物还原等。

2. 酶催化：酶是一类天然的催化剂，能够高效催化生物体内的化学反应。

酶催化反应中的手性诱导主要依赖于酶的立体构象。

酶催化可以实现高度立体选择性的合成，是不对称催化研究的一个重要方向。

3. 金属催化：金属催化是一类具有广泛应用前景的不对称催化方法。

通过引入金属催化剂，可以在化学反应中实现手性诱导，从而合成手性有机分子。

三、不对称催化在有机合成中的应用1. 手性药物合成：不对称催化在手性药物合成中起到了重要作用。

通过合成手性药物，可以提高药效，减少副作用，为新药的研发提供了可行的途径。

不对称催化可用于合成多种手性药物分子，如β-肾上腺素受体拮抗剂、非甾体类抗炎药等。

2. 天然产物合成：不对称催化在天然产物合成中亦有广泛应用。

许多天然产物具有复杂的结构和手性特征，传统的合成方法难以合成这些化合物。

而通过不对称催化，可以实现高效、高立体选择性的天然产物全合成。

3. 功能材料合成：不对称催化还可以应用于功能材料的合成。

例如，一些手性聚合物可以通过催化剂引发的不对称聚合反应得到，从而具有特殊的光学、电学性能，可应用于显示技术、光电器件等领域。

总结：不对称催化在有机合成反应中的研究与应用不断取得了重要进展，为合成手性有机化合物提供了高效、高立体选择性的方法。

[教学设计]手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。

一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。

手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。

互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。

因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。

鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。

因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。

笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。

1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。

在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。

该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。

酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。

由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。

酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。

脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。

手性有机化合物的合成与应用研究

手性有机化合物的合成与应用研究手性有机化合物是有机化学中一类十分重要且引人关注的研究领域。

它们具有分子结构的镜像异构体，即左旋和右旋两种形式。

这种手性性质在生命分子、药物、催化剂等领域中有着广泛的应用价值。

在本文中，我们将探讨手性有机化合物的合成方法以及它们在不同领域中的应用研究。

合成手性有机化合物通常有两种方法：一是通过化学合成，即有机合成领域中使用手性诱导试剂或催化剂来制备手性分子；二是利用生物合成反应或酶催化合成方法。

化学合成方法中，手性诱导试剂的应用广泛，如手性酰胺、手性醇、手性酸等，它们可以引导产生手性反应中间体，从而得到手性有机化合物。

此外，催化剂也是合成手性有机化合物的重要手段，如金属有机催化剂、酶催化剂等，它们可以提供立体选择性和催化反应的速度选择性。

生物合成反应和酶催化合成方法则利用生物体内的酶系统来合成手性有机化合物，具有环境友好、高效可持续等优点。

手性有机化合物在药物领域中具有重要的应用价值。

由于手性分子与生物体内的手性受体或酶相互作用，其活性和代谢行为往往可能产生巨大差异。

因此，在药物研发中合成纯度高的手性有机化合物是非常重要的。

例如，此前市场上销售的几乎所有非甾体类抗炎药是通过化学手段得到的光学混合物，而在1930年代末发现的非甾体抗炎药“拜瑞妥”，由于其真正的有效成分是其左旋体，因而具有更好的抗炎作用。

除了药物领域，手性有机化合物在农药、化妆品、食品添加剂等领域也有广泛应用。

例如，将手性化合物应用于农药中可以提高其活性和选择性。

在农药中，手性有机化合物可以提高杀虫剂的作用效果，减少对环境的污染，它们被广泛用于农作物保护。

此外，手性有机化合物还广泛应用于食品添加剂的合成，例如防腐剂和甜味剂等。

通过合成手性有机化合物，可以获得更加纯度高、活性好、环境友好的化合物，从而提高产品的效果和品质。

手性有机化合物的研究对于理解生命的起源和生命分子的结构活性关系也具有重要意义。

通过研究手性有机化合物的合成和性质，可以揭示手性决定性的起源及其在生物领域和其他领域的作用机制。

氨基酸酰胺色谱分离和亚磺酰胺不对称催化

摘要氨基酸酰胺色谱分离和亚磺酰胺不对称催化摘要大多数天然产物具有手性。

随着对手性物质研究的深入，越来越多的手性化合物在药物、精细化学品以及材料等方面得到了广泛的使用。

手性化合物中的对映异构体具有很多相近的理化性质，但是，不同手性的对映体在生命体内的表现有很大的差别。

因此，获得对生命体有益作用的异构体对人们来说变得尤其重要。

获得这些单一光学纯异构体的一般方法是手性拆分、手性试剂合成、不对称催化和生物合成。

本文将分为两大部分，分别对手性化合物的高效液相色谱的手性拆分和新型手性配体的合成及其不对称催化进行论述。

第一部分：手性氨基酸酰胺衍生物的液相色谱分离。

在众多的手性分离方法中，高效液相色谱手性固定相法使用越来越普遍，手性化合物大多能通过这种手段进行拆分。

手性氨基酸酰胺类衍生物是一种应用广泛的手性药物中间体，但是使用手性固定相对氨基酸酰胺衍生物进行拆分的报道还很少，所以对它进行拆分研究很有意义。

首先，采用课题组以前报道合成方法对10种氨基酸酰胺衍生物进行合成，然后对这10种氨基酸酰胺衍生物通过高效液相色谱手性固定相法进行手性拆分研究。

在正相色谱条件下，改变不同的色谱条件，选出最优分离条件。

其次，在优化后的色谱条件下，根据不同条件下的参数进行比较分析，根据化合物结构的差别解释不同基团对分离效果的影响，对手性拆分机理进行简要的阐述。

第二部分：N-芳基亚磺酰胺-烯手性配体的不对称催化。

手性配体在不对称催化研究中扮演着十分重要的角色。

目前，使用比较普遍的是具有“优势结构”的膦、亚砜以及亚磺酰胺类等手性配体。

本次实验通过合成结构简单的亚磺酰胺配体进行催化反应研究。

首先，在以前实验的基础上合成了几种手性亚磺酰胺-烯配体。

这些手性配体用于铑催化的芳基硼酸对环状α,β-不饱和酮的共轭加成反应。

以环己烯酮和芳基硼酸作为底物分别对手性配体、碱和溶剂的种类进行条件优化。

其次，在最优的实验条件下，分别对α,β-不饱和酮、硝基苯乙烯、苯偶酰、三氟苯乙酮等与一系列的芳基硼酸化合物进行反应普适性的考察。

手性药物拆分技术研究进展—

药物分析实验论文手性药物拆分技术研究进展专业制药工程班级制药工程101班姓名苏阳学号 3100822018二零一三年七月目录手性药物拆分技术研究进展 (1)摘要 (1)1. 结晶法 (2)2. 组合拆分 (5)3. 复合拆分技术 (5)4. 色谱拆分技术 (6)5. 手性液－液萃取拆分法 (9)6. 膜分离法 (9)7. 酶法拆分技术 (10)8. 总结与期望 (10)手性药物拆分技术研究进展苏阳（西安理工大学应用化学系，西安 710048）【摘要】手性药物在当今世界的药物市场上发展十分迅猛，其根本原因即为当下很多手性药物都具有非常高的药理活性，在对抗一些恶性疾病上发挥着重要的作用。

而由于手性物质的不同对映体对生物体的生理活性有差异，这种差异不但遏制了手性药物的发展，更让人们付出了极大的代价。

基于此，手性药物的合成、分离又变得火热起来。

本文目的即在于综述前人对手性药物的分离方法，如色谱法、结晶法等，总结各种方法的优缺点，并关注当今世界前沿的拆分新技术，以求让手性药物能更好地为人类服务。

关键词：手性药物；拆分分离；外消旋体；Advances in the chiral drug resolutionsSU Yang(Faculty of Applied Chemistry, Xi’an University of Technology, Xi’an 710048China)Abstract There is a fast development of chiral drugs in the modern medicine market throughout the world, for the essencial reason that so many chiral drugs have a high performance in treating diseases, which other ingredients can’t replace. Whereas the chiral substances, which is called raceme, contain two different enantiomorphs that have distinctive effect on our body. Based on the condition, the essay is to trace the approaches that have discovered for separation as well as the lastest technology of chiral drugs’split. All in all, my aim is to make a clear summary of every way for its disadvantages or drawback and make the full use of the chiral medicine.Key Words: chiral drug; separation ; raceme;所谓手性，是指其分子的立体结构与它的镜像彼此不能互相重合的性质；而对映体则是指互为镜像关系且不能重合的一对分子。

手性与药物——精选推荐

⼿性与药物药物分⼦的⼿性与其功能综述华南师范⼤学莫晓东 20110006018摘要：⼿性是⾃然界的普遍特征。

构成⽣物⼤分⼦及⼩分⼦虽然从原⼦组成来看是⼀模⼀样，但其空间结构却成镜⾯关系，所以叫做⼿性分⼦。

⼿性药物的也就是化学组成⼀样，但它们各⾃药效、⽣理活性和药理存在差异的分⼦。

关键字：⼿性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作⽤⼿性药物是指其分⼦⽴体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系⽽⼜不能重合的⼀对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光⽅向：左旋、右旋、外消旋，分别⽤(- )、(+)、(±)符号表⽰。

1．⼿性分⼦存在药效的差异⾃然状况下⼤多数分⼦的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为⽆旋光性，所以⼜称为外消旋体。

但不同空间异构的分⼦却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的⼀种具有活性，另外⼀种甚⾄具有毒性。

如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种⼿性异构分⼦，有图可见仅⼀个碳上⾯连接的基团不同，具有完全不同的药效。

该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和⽌痛剂，主要⽤于治疗妊娠恶⼼、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，⽽迅速在全球⼴泛使⽤。

但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作⽤。

其中的S- 异构体，不但没有镇静作⽤还有其他严重的副作⽤。

上世纪50年代中期，欧洲和⽇本的孕妇服⽤外消旋的“反应停”⽽引起成千上万个婴⼉畸形。

服⽤过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形⼉，成为震惊国际医药界的悲惨事件。

这时间之后许多国家药政部门已对单⼀对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。

对具有⼿性分⼦的药物提出了指导原则。

说明药物中所含的对映体各⾃的药理作⽤、毒性和临床效果。

2、不同的⼿性分⼦的作⽤关系通过上⾯的沙利度胺的例⼦得出⼿性药物可能具有不同的药效，事实上⼿性药物还具有其他的相互作⽤。

2.1两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作⽤2.3两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.4对映体具有相反的活性。

甾体化合物的性质

氧化
甾体化合物在某些条件下可以被氧化，导致其化学结构发生变化。例如，甾醇可以被氧化成酮或醛。
还原
与氧化相反，甾体化合物也可以被还原。例如，可以将酮还原成醇。
取代反应与合成反应
取代反应
在甾体化合物中，某些位置上的氢原子可以被其他基团取代。例如，在胆固醇中，某些氢原子可以被乙酸基取代。
VS
合成反应
用途
甾体化合物可以作为药物原料、添加剂、化妆品成分等，为人类健康和生活品质的提高做出了贡献。
02 甾体化合物的结构特性
甾环结构
01
甾环是甾体化合物的基本骨架，由四个六元碳环组成，呈环己烷的构象。
02
甾环中的碳原子均为饱和碳，分别与四个不同的基团相连，形成四个角。
03
甾环中的碳-碳键长和键角均相等，具有高度的对称性。
甾体化合物可以通过一系列的合成反应来制备。这些反应通常涉及多个步骤，并需要特定的条件和试剂。例如，通过一系列的反应可以将简单的化合物转化为胆固醇。
05 甾体化合物的生物活性
激素类甾体化合物
雄激素
雄激素是男性主要的性激素，它能够促进男性性器官的发育和精子的生成，同时还能促进蛋白质合成和肌肉生长。
心血管类甾体化合物
心血管类甾体化合物是一类具有心血管保护作用的化合物，它们主要通过调节血脂、抑制血小板聚集、舒张血管等途径来发甾体化合物的应用
药物研发
01
甾体激素类药物
包括性激素和肾上腺皮质激素，具有显著的生理和药理活性，在临床上有广泛应用。
抗肿瘤药物
02
03
其他工业应用
化妆品
甾体化合物在化妆品中用作保湿剂、柔润剂等，提高产品的护肤效果。
高分子材料

手性药物分析

第10页/共50页
手性液相色谱法（HPLC）
间接法: 手性衍生化试剂法（CDR）
首先将对映体经手性试剂衍生，生成非对映异构体后，利用常规 HPLC方法分离测定。
适于下列情况的拆分：
不宜直接拆分的化合物。添加某些基团，增加色谱系统选择性。如：手性脂肪胺类
❖ 提高紫外或荧光检测的效果。如：采用NBD-(L)-APY荧光试剂柱前衍
2.手性流动相法（CMP）
向流动相中加入一手性试剂，它与溶质常以氢键、离子键或金属离子的配位键生成非对映体缔合物，从而以常规HPLC固定相分离。
3.手性检测器法（CD）
第15页/共50页
手性固定相法
优点 ★能广泛适用于各类化合物，适于常规及生物样品的分析测定； ★除非必须衍生化，否则无需高光学纯度试剂； ★样品处理步骤简单。 ★制备分离方便，定量分析的可靠性较高；
第13页/共50页
常用手性衍生化试剂
手性羧酸类包括：酰氯、磺酰氯、酸酐和氯甲酸酯类。主要用于衍生手性醇、胺和
氨基酸。可与化合物直接缩合，或与样品反应后，合成更有利于拆分与检测的衍生物。手性胺类
主要用于羧酸、N-保护氨基酸、醇类等药物的手性拆分。常用试剂有：苯（萘、蒽）乙胺、二甲氨基萘乙胺、对硝基苯乙胺等。异（硫）氰酸酯类
第8页/共50页
手性药物的拆分方法
利用物理性质——溶解度、吸附力等的差异，如：结晶法、色谱法等；利用反应速度差异的动力学拆分法；利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法
色谱技术是目前手性药物分离的主要方法
第9页/共50页
手性药物分离常用的色谱技术
高效液相色谱（HPLC）气相色谱（GC）高效毛细管电泳（HPCE）超临界流体色谱（SFC）