巯基嘌呤甲基转移酶活性和硫鸟嘌呤核苷酸浓度检测在6-MP个体化化疗中的意义

（1! J 2 T . J +） （ 1! J 0 T . J ,） R956 SMOL(、 R956 SMOL(、 （1! J + T 2 J ,） （10 J 1 T . J -） R956 SMOL( 和 R956 SMOL(， 各组间差异无显著性（ " Q - J .,） 。 （例） 女性和 1?+ 名 （例） 男性的 %$#% 活性 $ 1?? 名 经 H7AS:8F"C:6B 检验均呈正态分布 （男性 " Q - J 33， 女性 " Q - J 3?） ， 两性之间 %$#% 活性差异无显著性 ［男性 （ 1! J ? T 2 J -） 女性 （ 1! J 2 T . J . ） R956 SMOL(， ］ 。 R956 SMOL(， " Q - J 1+） % 健康志愿者与 )** 患儿服用 !"#$ 前的 %$#% 活 性差 异 无 显 著 性［健 康 志 愿 者 （ 1! J ! T . J 0 ） R956 （ 1! J 2 T . J 2 ） SMOL(， )** 患 儿 R956 SMOL(，" Q ， 两组均呈正态分布 （ " W -X,-） 。 -X!,］ 后 （, 周） 的 & 测定了 1? 例 )** 患儿服用 !"#$ 前、 分别是 （,, J 3 T ! J ,） （,0 J . %$#$ 活性， R956 SMOL( 和 （ " Q - J --1） 。 T ! J ,） R956 SMOL( （例） （包括 ,+ 名健康志愿者和 0 例 )** ’ 对 +- 名 患儿服用 !"#$ 前） %$#% 活性 "1- R956 SMOL( 者的 其中 %$#%! , 型 2 例， =’) 作基因型分析， %$#%! +) 型 . 例， %$#%! +O 型 ! 例， %$#% ! +L 型 1- 例， 另有 2 例未出现上述基因型。而对 %$#% 活性处于 临界 （1- J - / 1+ J - R956 SMOL(） 的 +0 例 =’) 作上述 分析， 未发现前述的三种变异基因型。 分别测定其服用 !"#$ ( 对处于维持治疗的患儿， 后第 .， 0， 1.， ,1， ,? 天红细胞内 %&’( 浓度。1- 例患 儿在 0 / 1. 4 后达到稳态浓度， 其范围为 ,1- / 2,未出现明显偏高的红细胞内 %&’( S5F69? Y 1-? MOL(， 浓度。 ) 对 )** 患儿治疗前红细胞内 %$#% 活性与服用 !"#$ 第 0 天时红细胞内的 %&’( 浓度作相关分析， 当去除 1 例低 %$#% 活性患儿后， 两者在统计学上
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中华血液学杂志 ?;;. 年 0 月第 ?3 卷第 0 期
)IKM \ +D7FHC8， \FMGFPL ?;;.， ]C8 ?3， ’C1 0
・ 论著 ・
巯基嘌呤甲基转移酶活性和硫鸟嘌呤核苷酸 浓度检测在 !"#$ 个体化化疗中的意义
顾龙君 叶启东 梁爱斌 赵金彩 薛惠良 唐跃年 陈静 叶裕春
（ !"#$） 作为治疗白血病、 实体肿瘤 !"巯基嘌呤 和移植后抗嘌呤代谢的药物， 本身无内在生物活性， 只有 经 过 一 系 列 生 物 代 谢 生 成 硫 鸟 嘌 呤 核 苷 酸
基金项目： 国家自然科学基金资助项目 （.B//;/<0） ； 上海科学技 术发展基金资助项目 （B<300B;0;） 作者单位： ?;;;B? 医学中心 上海第二医科大学附属新华医院 6 上海儿童
［0］ （%&’(） 后才具有抗肿瘤活性 。在小儿急性淋巴 细胞白血病 （ -,,） 长期维持治疗中常发现， 由于对
骨髓严重抑 !"#$ 不耐受而发生过大的细胞毒性， 制， 并发严重感染， 常导致维持化疗中断， 并最终引 起复发， 明显影响长期生存。因此， 有必要研究 !" #$ 化疗个体化的规律和客观量化指标。巯基嘌呤 甲基转移酶 （ %$#%） 催化 !"#$， 形成无细胞毒的甲
【摘要】 目的
探讨巯基嘌呤甲基转移酶 （ %$#%） 活性、 基因型和硫鸟嘌呤核苷酸 （ %&’(） 浓度检 用放射性核素标记方法测定红细胞 %$#% 活性， 用 ./0 名受检
测对 !"巯基嘌呤 （!"#$） 化疗个体化的意义。方法
特异引物序列"$)* 和限制性片段长度多态性"$)* 方法检测低活性者的基因型， 通过高效液相色谱法 （ +$,)） 检测急性淋巴细胞白血病 （-,,） 患儿在服用 !"#$ 后红细胞内的 %&’( 浓度。结果 者的平均 %$#% 活性为 （0! 1 ! 2 3 1 4） 其中!0; 5678 9*:)( 的低活性比例为 < 1 0= ， 男性和女 5678 9*:)(， 性的平均 %$#% 活性分别为 （0! 1 < 2 4 1 ;）5678 9*:)( 和 （0! 1 4 2 3 1 3）5678 9*:)(， 汉族人 %$#% 活性不 存在性别、 年龄差异， 健康志愿者与白血病患儿之间差异亦无显著性； .; 名 %$#% 活性低下者的 >’中包括 %$#%"? 型 4 例， 另有 4 例未出现上 %$#%".- 型 3 例， %$#%" .: 型 ! 例， %$#%" .) 型 0; 例， 述基因型； -,, 患儿治疗前红细胞 %$#% 活性与服用 !"#$ / @ 03 A 的红细胞内 %&’( 稳态浓度呈负相 关。%&’( 浓度与测定后第 03 天的白细胞计数呈负相关。结论 服用 !"#$ 前测定 %$#% 活性和服药 时监测 %&’( 浓度能够有助于预防抗嘌呤代谢药物的不良反应， 指导其化疗个体化， 改善疗效。 【关键词】 白血病， 淋巴细胞， 急性； !"巯嘌呤； 甲基转移酶类； 嘌呤核苷酸类 !"#$"%"&’$&( )% *+,* ’&-"."-/ ’$0 *123 4(.(4 0(-(&-")$ %)5 "$0"."06’4"7"$# !"8(5&’9-)965"$( &:(8)-:(5’9/ !" #$%&" ’(% ，)* +," -$%& ， #./0! /," 1,% ， 23/4 5,%" 67, ， 8"* 3(," 9,7%& ，:/0! )7$" %,7% ， ;3*0 5,%& ， )* )(" 6<(% 1 8,%<(7 3$=>,?79 6 @<7%&<7, ;<,9-AB%’ = CB-,679 ;B%?BA ，@<7%&<7, @B6$%- CB-,679 "%,DBA=,?E ，@<7%&F <7, ?;;;B?， ;<,%7 【;<3-5’&-】 =<>(&-".( %C DEF8GFHD HID FJHKEKHL FMA NDMCHL9D CO HIKC9GPKMD 7DHIL8HPFM(ODPF(D（ %$#%）FMA （%&’(）F( 9FPF7DHDP( OCP KMAKEKAGF8KQKMN 7DPJF9HC9GPKMD （!"#$）HIDPF" HID JCMJDMHPFHKCM CO HIKCNGFMKMD MGJ8DCHKAD( 9L1 ,(-:)03 RPLHIPCJLHD %$#% FJHKEKHL SF( 7DF(GPDA TL 7DFM( CO PFAKCJID7KJF8 F((FL1 UDVGDMJD (9DJKOKJ 9PK7DP （UU$）$)* FMA PD(HPKJHKCM OPFN7DMH 8DMNHI 9C8L7CP9IK(7 （ *W,$） " SDPD G(DA HC ADHDP7KMD HID 7GHFHKCM( KM %$#% NDMC7KJ >’-(1 RPLHIPCJLHD %&’( JCMJDMHPFHKCM KM FJGHD 8L79ICT8F(HKJ 8DGXD7KF（ -,,）9FHKDMH( FOHDP !"#$ HPDFH" （+$,)） 7DMH SF( ADHDJHDA TL IKNI"9DPOCP7FMJD 8KVGKA JIPC7FHCNPF9IL 1 ?(364-3 %ID DPLHIPCJLHD %$#% FJHKEKHL KM ， +FM 9C9G8FHKCM SF( 0! 1 ! 2 3 1 45678 9*:)(（ 7FM 0! 1 < 2 4 1 ; 5678 9*:)(，SC7FM 0! 1 4 2 3 1 3 5678 9*:)(） HID FJHKEKHL KM < 1 0= CO HID (F798D( SF( 8CSDP HIFM 0; 5678 9*:)(1 %IDPD SF( MC AKOODPDMJD OCP %$#% FJHKEKHL TL NDMADP，FND，FMA TDHSDDM IDF8HIL ACMCP( FMA -,, 9FHKDMH(1 WCP %$#% NDMCHL9D(，HIDPD SDPD 4 JF(D( CO %$#%"?， 3 %$#%".-， ! %$#%".:， 0; %$#%".) FMA 4 GMXMCSM KM .; (GTYDJH( SIC IFA 8CS %$#% FJHKEKHL1 ZM JIK8APDM SKHI -,,，HID %&’( 8DED8 AKA (ICS F MDNFHKED JCPPD8FHKCM SKHI %$#% FJHKEKHL FH AKFNMC(K( FMA / @ 03 AFL( FOHDP !" #$ HIDPF9L FMA SKHI [:) JCGMH 03 AFL( FOHDP HID ADHDP7KMFHKCM CO %&’(1 @)$&463")$ >DHDJHKCM CO %$#% FJHKEKHL TDOCPD !"#$ HIDPF9L FMA %&’( 8DED8 AGPKMN !"#$ HIDPF9L 7FL TD ID89OG8 OCP 9PDEDMHKMN (KAD DOODJH( OPC7 FMHK9GPKMD 7DHFTC8KJ APGN CEDPAC(D，FMA KMAKEKAGF8KQKMN !"#$ JID7CHIDPF9L KM JIK8APDM SKHI -,,1 【A(/ B)503】 ,DGXD7KF，8L79ICJLHD，FJGHD； !"#DPJF9HC9GPKMD； #DHIL8HPFM(ODPF(D； $GPKMD MGJ8DCHK" AD(
$ 统计学处理 应用 HIAI:(I:PA 2 J - 软件包进行数 据处理， 两样本均数比较采用 ! 检验， 多个样本比较 采用方差分析。 结 果
! 上海地区汉族人红细胞 %$#% 活性呈正态分布 ， 其范围为 . J ! / +1 J + R956 SMOL(， 平均 （ " Q - J 3?） 活性 （1! J ! T . J 2） 低活性与正常活性的 R956 SMOL(， 最可能的分界点是 1- J - R956 SMOL(， 以此为分 界 点， 正常活性者为 +.1 名 （ 31 J 3U ） ， 低活性者为 +名 （? J 1U ） ， 未发现酶缺陷者。 # （例） 测定对象按照年龄分组， +01 名 V 1+ 岁、 1+ 13 / .2 岁和 W .2 岁的 %$#% 活性分别为 / 1? 岁、
!"! %$#% 测定对象： +,- 名 . / !0 岁健康志愿者 均为中国上海地区的汉族人， 要求 . 个月内无输血 史、 疾病史、 服药史、 外伤史， 其中男性 123 名， 女性 平均年龄 ,- 岁。 )** 患儿 21 例， 其中男性 1!1 名， 女性 ,0 例。 ,. 例， 红细胞采自 + / 1, 岁 )** 患 !"# %&’( 测的静脉血， 采血 前 1 个月未输注红细胞。 # 实验方法 标本处理： #" !
万方数据
中华血液学杂志 ,--+ 年 1 月第 ,. 卷第 1 期
L7:; K @D5AIF6， KA;GA8Z ,--+， [F6 ,.， ’FJ 1
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基化 !"#$， 由于 %$#% 催化作用与生成 %&’( 的代 谢途径不同， 故其活性将影响 %&’( 的生成， 并进一 步影响 !"#$ 化疗的效果。我们测定了上海地区汉 族人群中 %$#% 的活性分布及 )** 患儿服用 !"#$ 过程中红细胞内 %&’( 的浓度， 以探讨它们对 !"#$ 化疗个体化的意义。 对象和方法 ! 对象