二氢卟吩e6衍生物的类羟醛缩合反应及阳离子型光敏剂的合成

第 ３１卷第 ３期 ２０１８年 ７月
烟台大学学报（自然科学与工程版）
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＹａｎｔａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＥｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ．３１Ｎｏ．３ Ｊｕｌ．２０１８
文章编号：１００４８８２０（２０１８）０３０２０６０７
ｄｏｉ：１０．１３９５１／ｊ．ｃｎｋｉ．３７１２１３／ｎ．２０１８．０３．００４
光动力疗法（ＰＤＴ）是从 ２０世纪 ８０年代发展起 来的新一代肿瘤治疗方法，其作用机制包含如下几 个过程：光敏剂的给药以及在肿瘤组织中的选择性 积聚、在组织内分子氧存在和特定波长照射两种条 件下单线态氧以及其他活性氧物质（ＲＯＳ）的产生、 由活性氧物质导致的肿瘤细胞死亡［１］．光敏剂在光 动力疗 法 中 是 光 吸 收 和 能 量 或 电 子 转 移 的 核 心， １９９５年第一代光敏剂 Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ被美国 ＦＤＡ批准上 市，为了克服其缺陷，越来越多的新一代光敏剂被合 成并用于临床研究．大多数光敏剂为卟啉衍生物，其 中易由自然界丰富存在的天然卟啉衍生物比如叶绿 素、菌绿素和血卟啉等制备的光敏剂，在近年来吸引 了越来越多的关注．一系列基于叶绿素 ａ的光敏剂 已被开发用于临床前或临床研究，比如 ＨＰＰＨ、红紫
合成．
第 ３期
何乃亮，等：二氢卟吩 ｅ６衍生物的类羟醛缩合反应及阳离子型光敏剂的合成
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效的光敏剂．
１ 实验部分
１１ 仪器与试剂 紫外 －可见光光谱用 ＡＯＥＡ５６０型紫外分光光
度计测定；核磁共振氢谱用 Ｖａｒｉａｎ５００ＭＨｚ核磁共 振仪测定，内标为 ＴＭＳ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）用 ＪｅｏｌＪＭＳ７００ 型高 分 辨 质 谱 仪 测 定；元 素 分 析 用 ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ２４００型元素分析仪测定；柱层析硅胶和薄层层析硅 胶板来自烟台化工研究所，所用试剂均为市购分析 纯．脱镁叶绿酸 －ａ甲酯 ３按照文献方法［９－１０］制备． １２ 目标化合物的合成 １．２．１ 碘化 －１，４－二甲基吡啶盐 １和碘化 －１， ２－二甲基喹啉盐 ２ 参考文献方法［１１］，将 ４－甲 基吡啶或 ２－甲基喹啉（１ｅｑｕｉｖ．）溶于 １０ｍＬ甲醇， 加入碘甲烷（＞１００ｅｑｕｉｖ．）后回流反应 １ｈ，减压蒸 出溶剂和过量的碘甲烷后真空干燥 ６ｈ，即得产物 １ 和 ２，产率 １００％．不经分离，直接用于下一步反应． １．２．２ 二氢卟吩 ｅ６ 三甲酯 ４ 脱镁叶绿酸 ａ甲酯 （１０２ｍｇ，０１６８ｍｍｏｌ）溶于干燥的甲醇后通过减压 －氮气置换的方法严格氮气保护并用冰浴预先冷却 至 ０ｏＣ，通过注射器加入 ０３５ｍＬ甲醇钠甲醇溶液 （０５ｍｏｌ／Ｌ），保持相同温度氮气保护搅拌反应 ２ｈ， 反应液加水稀释后用二氯甲烷萃取，有机相用无水 硫酸钠干燥，滤出干燥剂后减压浓缩，硅胶柱层析分 离，洗脱剂 用 石 油 醚 ∶乙 酸 乙 酯 （２∶１），减 压 除 去 洗 脱剂即得墨绿色固体产物 １０５ｍｇ，产率 ９８％．ＵＶ－ ｖｉｓ（ＣＨ２Ｃｌ２） λｍａｘ（ε×１０４）：４０２（１５４２），５０１ （１７６），５３０（０９９），６０８（０９９），６６４（４９６） ｎｍ．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９６９（ｓ，１Ｈ，１０ －Ｈ），９５６（ｓ，１Ｈ，５－Ｈ），８７４（ｓ，１Ｈ，２０－ Ｈ），８０７（ｄｄ，Ｊ＝１７８，１１５Ｈｚ，１Ｈ，３１ －Ｈ）， ６３５（ｄｄ，Ｊ＝１７８，１４Ｈｚ，１Ｈ，３２ －Ｈ），６１４ （ｄｄ，Ｊ＝１１５，１４Ｈｚ，１Ｈ，３２ －Ｈ），５３４（ｄ，Ｊ＝ １８５Ｈｚ，１Ｈ，１５１ －ＣＨ２），５２３（ｄ，Ｊ＝１８６Ｈｚ， １Ｈ，１５１ －ＣＨ２），４４４（ｑ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，１８－ Ｈ），４３９（ｄｄ，Ｊ＝１０１，２１Ｈｚ，１Ｈ，１７－Ｈ）， ３７９（ｑ，Ｊ＝７５Ｈｚ，２Ｈ，８１ －ＣＨ２），４２５，３７６， ３６３，３５７，３４７，３３０（ｅａｃｈｓ，ｅａｃｈ３Ｈ，ＯＣＨ３ ＋ ＣＨ３），２６０～２５２，２２４～２１４（ｅａｃｈｍ，ｔｏｔａｌ４Ｈ， １７１ ＋１７２ －ＣＨ２），１７４（ｄ，Ｊ＝７３Ｈｚ，３Ｈ，１８－ ＣＨ３），１７１（ｔ，Ｊ＝７７Ｈｚ，３Ｈ，８２ －ＣＨ３）， －１３１ （ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）， －１４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄｆｏｒＣ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ６：Ｃ６９５７；Ｈ ６６３；Ｎ８７７．
收稿日期：２０１７１０１９ 基金项目：山东省自然科学基金资助项目（ＺＲ２０１５ＢＱ０１２）；教育部留学回国人员科研启动基金资助项目（教外司留
［２０１５］３１１）；烟台大学大学生科技创新基金资助项目（１５０５１３）． 作者简介：何乃亮（１９９２ ），山东日照人，硕士研究生． 通信作者：李家柱（ｊｉａｚｈｕ８２＠ｙｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ），副教授，博士；陈锦春（ｊｉｎｃｈｕｎｃｃｈｅｎ＠１６３．ｃｏｍ），副教授，博士，研究方向：有机
二氢卟吩 ｅ６ 衍生物的类羟醛缩合反应及 阳离子型光敏剂的合成
何乃亮，庄 倩，郝亚男，赵可昕，惠文昌，唐泽彬，王进军，李家柱，陈锦春
（烟台大学化学化工学院，山东烟台 ２６４００５）
摘要：以脱镁叶绿酸 ａ甲酯为原料，首先通过 Ｅ环亲核开环和 ３－位乙烯基氧化制备了 ３ －醛基取代二氢卟吩 ｅ６衍生物 ５，然后通过其与 ４－甲基吡啶或 ２－甲基喹啉的类羟醛缩 合反应及碘甲烷甲基化两步法合成了 ２种阳离子型二氢卟吩 ｅ６ 衍生物 ７和 ９，并对其紫 外可见吸收光谱和单线态氧量子产率进行了比较和讨论．结果发现，与二氢卟吩芳香大环 共轭连接的吡啶盐和喹啉盐均可使二氢卟吩 ｅ６衍生物的最大吸收波长强烈红移，其 中化合物 ９的最大吸收波长可达 ７３７ｎｍ，所合成的新化合物 ６～９均具有良好的单线态 氧量子产率．这些性质表明，本文合成的一系列化合物有潜力作为光敏剂用于光动力疗法 研究． 关键词：叶绿素 ａ；二氢卟吩；阳离子光敏剂；光动力疗法 中图分类号：Ｏ６４４１ 文献标志码：Ａ
素酰亚胺（ｐｕｒｐｕｒｉｎｉｍｉｄｅ）以及 ＮＰｅ６等［２－４］． 阳离子型卟啉或二氢卟吩衍生物与 ＤＮＡ之间
有强亲和力，广泛用于 ＤＮＡ结合与光切割剂、化学 核酸酶、人端粒酶抑制剂以及 ＤＮＡ－靶向光敏剂等 领域研究．近年来，研究者开发了很多阳离子型光敏 剂，如四吡啶盐卟啉［５］，水溶性二氢卟吩 ｅ６ 吡啶 盐酯［６］以及阳离子型红紫素酰亚胺（ＣＩＣＤ）［７］等． ２０１２年本课题组合成了一系列在 Ａ环端向共轭连 有 ３－位吡啶盐的焦脱镁叶绿酸 ａ甲酯（ＭＰＰａ） 和红紫素酰亚胺衍生物，发现其对 ＨｅＬａ细胞具有 较强的光动力活性，为高效光敏剂的合成提供了新 的思路［８］．本文合成了 ３－位吡啶盐或喹啉盐 的二氢卟吩 ｅ６衍生物，并对其紫外可见吸收光谱和 单线态氧量子产率进行了比较研究，以期发现更高