发育6：细胞分化与基因选择性表达

第六章：胚胎细胞分化命运的决定与基因的选择性表达调控由同一个受精卵分裂、增殖而来的胚胎细胞经过囊胚、原肠胚、神经胚等多个相继的发育阶段，逐渐出现差异，产生许多形态结构、生理功能和生化特征都不同的细胞类型。

这种现象就是细胞分化。

在细胞分化的基础上，胚胎逐渐产生出许多不同的组织、器官和系统，协调地组成一个复杂、精巧、能自主生活的生命个体。

因此、细胞分化是胚胎不同组织、器官和系统等结构形态发生的基础。

细胞的形态结构、生理功能和生化特征都是由细胞的基因控制。

一般来说，在胚胎发生的过程中，所有的细胞都接受了完整的、而且是同样的基因组。

每个细胞都具有基因组的等值性。

细胞核移植的实验表明：两栖类、鱼类、哺乳等的不同分化类型的体细胞核移植到相应物种的去核卵中，都得到了发育正常，有自主生活能力的个体。

证明了已经分化了的体细胞仍然具有个体发育所需要的全部基因。

因此，细胞的分化并不是在分化的过程中细胞核中的遗传物质发生了不可逆转的改变，而是不同分化类型的细胞中选择了不同类型的基因表达的结果。

发育过程中基因的选择性表达是细胞分化的基础。

不同的基因选择不同的基因表达。

如此，便合成了不同的专一性蛋白质，导致细胞产生不同的结构和功能。

所以，细胞分化总是先有生化成分的改变，然后才有生理功能和形态结构的改变。

每个细胞里都有整个个体发育所需要的全部基因。

这些基因数以万记。

一个受精卵要发育成一个复杂、精巧和有自主生活力的个体，就需要（1）每一个细胞在正确的时间、正确的地点、选择正确的基因表达；（2）在发育的不同时期，不同部位、不同细胞中表达的许多基因彼此之间在空间上和时间上能正确地协调。

正常个体发育中的细胞分化和基因选择性表达过程是极其复杂、同时又是极其严密有序、并按照规定的时空模式进行的。

严格的时空秩序性是发育的基本特征。

动物胚胎发育过程中细胞的分化取决于形态生成素（morphogen）决定的全局位置信息和局部的细胞间相互作用。

形态生成素是由母源基因编码的一些信息分子（蛋白质和mRNA）。

这些信息分子分布在卵子或早期胚胎的一定部位，在卵裂时被分隔到不同的卵裂球中。

这些信息分子以及它们的分布位置决定了胚胎的前后、背腹以及左右轴。

确定了胚胎的基本格局。

在大多数动物中，细胞间的相互作用在形态生成素确定的框架下，再精确决定每个细胞的命运。

第一节：细胞命运的特化和定型的基本方式细胞分化是一个非常复杂的过程，但在总体上可分为两个基本阶段：即细胞命运的决定（determination）或定型（commitment）和细胞的分化（differentiation）。

首先是细胞命运的决定，然后是细胞按决定的方向进行分化。

一、分化之前先有细胞命运的决定或定型胚胎细胞在显示特有的形态结构，生理功能和生化特征之前，需要经历一个称做细胞定型（commitment）的阶段。

定型是指细胞被赋予特殊的“使命”或“命运”，并进入程序性分化的过程。

在这一阶段，细胞虽然还没有显示出特定形态的、生理的和生化的特征，但是已经确定了向特定方向分化的程序。

胚胎细胞的定型可分为感应能力的获得（competence）、细胞的特化（specification）和细胞的决定（determination）三个相继的阶段。

这一隐避的变化过程有时用细胞的决定（determination）这一术语来描述。

获得感应能力是指胚胎细胞获得了对某种信号进行反应的能力。

在此阶段，如细胞被置于合适的协同信号环境里，便可以向一定的细胞类型开始转化。

特化是指细胞已经接受到向特定类型细胞转变的合适信号，如再无其他外界信号的作用，便可以自主向特定的细胞类型分化。

但在此阶段，已特化细胞的命运仍然是可被逆转的，其沿着神经细胞分化发展的状态仍然可能被其他信号抑制和改变分化的方向。

如果将已特化的细胞移植到胚胎的不同部位，就会分化成不同的组织。

决定是指细胞已经确定了分化方向，并进入了特定类型细胞的分化程序。

即使其他抑制信号分子或诱导信号分子存在，或将其移植到胚胎的其他部位也不再改变分化方向。

其发育的命运在正常发育过程中已不可逆转。

胚胎细胞进入到分化阶段时已经离开了有丝分裂周期，不再能进行分裂。

细胞开始表达类型特征性或组织特异性基因而构建特征性的的形态结构和生理功能。

果蝇的器官芽或成虫盘是幼虫中一些还没有分化但已决定了分化方向的细胞团。

在变态时，不同器官牙分化形成相应的腿、翅膀、触角等器官。

每一种器官芽的发育方向都是确定的，而且这种决定状态是稳定的，可以在细胞分裂增殖过程中保持不变。

将某种器官芽移植到成虫的腹腔内，可以继续其保持分裂和未分化状态。

但如果移植到正要变态的幼虫的适当部位，就能诱发其分化，产生出特定类型的器官。

有人将器官芽在成虫腹腔内一代又一代连续移植达9年之久（约分裂1800次）再移植到正要变态的幼虫身体上，它们仍然能按照各自原来的决定的方向分化。

产生出预定的结构（图3. 25）。

这一研究说明：（1）决定状态是非常稳定的；（2）在正常状态下，胚胎细胞的命运被决定以后，就丧失了发育成其他类型细胞的潜能。

这已成为一条被广泛接受的规律。

二、定型或决定并不是遗传物质的不可逆改变造成胚胎细胞命运被决定后丧失了发育成其他类型细胞的潜能的可能原因有两个。

第一种可能的原因是细胞的命运被决定以后，细胞的遗传物质便有了不可逆的改变；基因组中与该细胞类型无关的基因在遗传上不再有功能。

第二种可能的原因是细胞中的遗传物质并没有发生不可逆转的改变，基因组中的所有基因仍然存在和具有遗传上的功能；但基因组中的与该细胞类型无关的基因的表达被抑制。

哪种可能性是真实的呢？1952年，Briggs和king进行了一项著名的实验。

他们将非洲爪蟾囊胚细胞的核移植到去核的卵中，移入了核的卵可以发育成正常的爪蟾（图）。

这种核移植技术为直接研究细胞核与细胞质的关系提供了极大的方便。

同时，也对研究发育过程中细胞命运决定的时间以及细胞核中的遗传物质是否发生了不可逆的改变提供了技术手段。

将原肠胚早期的细胞核移植到去核卵中，能发育成正常的蝌蚪。

说明囊胚期和原肠早期胚胎细胞的命运尚未决定。

其细胞核仍然具有发育的全能性。

但用原肠晚期及以后发育阶段的胚胎细胞核进行移植，则正常发育率逐渐下降。

说明胚胎细胞的命运在原肠后已经基本决定或定型。

去决定是非常困难的。

1962年，英国科学家J. B. Gardon先用紫外线破坏细胞核，再将蝌蚪肠上皮细胞核注射到去核卵中。

有 1.5%的移核卵可发育至蝌蚪期，另有极少数可以发育为成体。

这一实验第一次说明高等动物中已决定和分化的细胞中的遗传物质并没有发生不可逆的改变。

1997年，英国罗斯林研究所的Wilmut从一条6岁芬兰母羊的体细胞中取出的细胞在体外培养，经饥饿处理（将培养液中血清的浓度从10%降到0.5%）后，使乳腺细胞脱分化（进入G0期）再将G0期乳腺细胞与去核的卵细胞用电脉冲融合实现核移植。

将移植卵培养到桑葚胚胚后，接种到代孕母羊子宫中，培养出了世界为之震动的克隆羊“多莉”（图）。

这一实验第一次说明分化了的高等哺乳动物的细胞中遗传物质也没有发生不可逆转的破坏，而仍然具有遗传上的全能性。

三、定型的两种基本方式动物胚胎细胞的定型有两种主要的方式（表6. 2）。

1、镶嵌型发育的胚胎细胞定型：由细胞内的形态发生决定因子决定第一种方式是通过细胞质隔离（cytoplasmic segregation）来实现的。

卵裂时受精卵内特定的细胞质分离到特定的卵裂球中。

卵裂球中这些特定的细胞质决定它发育成哪种类型的细胞。

因此，细胞命运的决定与邻近的细胞无关，而完全由细胞本身的细胞质组分决定。

细胞命运的这种定型方式称为自主特化（autonomous specification）。

由于这种细胞定型方式与邻近细胞的相互作用无关，因此，如果在发育的早期将一个卵裂球从胚胎整体上分离下来进行单独培养，它仍然会发育成与整体胚胎上将会发育成的组织结构相同的组织结构。

，而胚胎的其余部分发育形成的胚胎中将缺乏被分离的卵裂球所能形成的组织结构。

二者恰好互补。

这种已细胞自主特化为特点的胚胎发育模式称为镶嵌型发育（mosaic development）；整体胚胎象是自我分化的各部分组装在一起的集合体。

2、调整型发育的胚胎细胞定型：由细胞相互关系来决定第二种胚胎细胞的定型方式是通过胚胎细胞的相互作用来实现的。

胚胎发育过程中，相邻细胞之间通过相互作用，决定其中的一方或双方的分化方向。

采用这种方式发育的动物的胚胎细胞在发育的初始阶段细胞可能具有不止一种分化潜能，但在和邻近细胞的相互作用过程中逐渐限制了它们的发育命运，使其只能朝一定方向分化。

因此，细胞的发育命运取决于其所处的环境条件，即在胚胎上上所处的相对位置。

胚胎细胞命运的这种特化方式称为有条件特化（conditional specification）或渐进式特化（progressive specification）或依赖型特化（dependent specification）。

在胚胎发育的早期，从采用这种方式发育的胚胎上分离出一个卵裂球，则胚胎上的其他相邻的卵裂球可以调整和改变发育命运，填补分离掉的卵裂球所留下的空缺，使其仍然可以发育成一个完整的胚胎。

这种发育模式称为调整型发育。

但在发育的较晚时期，当胚胎细胞的命运已经定型后，其决定状态在正常发育过程中也不再能改变。

在任何动物胚胎发育过程中，细胞定型的两种发育模式都在发生作用。

但在不同的动物中哪种方式起主要的作用在程度是不同的。

一般来说，多数无脊椎动物胚胎发育过程中，主要是细胞自主特化在发生作用，细胞间的相互作用次之，是镶嵌型发育的类型。

而在脊椎动物中则相反，主要是细胞的相互关系在起主要作用，细胞的自主特化起次要作用，是调整型发育的类型。

第二节：形态发生决定子与细胞质定域在细胞定型和分化中的作用形态发生决定子（morphgenetic determinant）也称为成型素（morphogen）或细胞质决定子（cytoplasmic determinant），是卵子或受精卵中存在的能够决定细胞的分化方向，发育形成一定的组织和形态结构的特殊细胞质因子。

形态发生决定子在卵细胞质中按照一定的式样成递度或区域性分布，受精时按照固定的方式运动，卵裂时被分隔到特定的卵裂球中，决定卵裂球的发育命运。

这些与形态发生有关的特殊的细胞质物质在受精卵中的特殊定位，以及卵裂时对各个子细胞分配的不均一性称为细胞质定域（cytoplasm locolization）。

一、镶嵌型胚胎发育的形态发生决定子及细胞质定域海鞘动物卵细胞质在不同区域具有不同的颜色。

如柄海鞘受精卵的细胞质根据所含色素不同可分为四个不同的区域（figure 8. 37，图6. 1）：动物极部分含透明的细胞质；植物极部分靠近赤道处有两个彼此相对排列的新月区，一个是呈浅灰色的灰色新月区，和一个呈黄色的黄色新月区；植物极的其他部分含灰色卵黄，为灰色卵黄区。